专利名称：一种含有苯丙烯叉基噻唑烷乙酸的制备方法 一种含有苯丙烯叉基噻唑烷乙酸即5-[(1Z，2E)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸(英文名称Epalrestat，中文名称依帕司他)是一种治疗糖尿病的新型药物，它通过抑制醛糖还原酶(AR)的活性从而阻断葡萄糖代谢“山梨醇途径”。疗效确切，副作用小，起效迅速。临床试验结果表明人口服依帕司他50-200mg血药浓度与剂量正相关。药物分布主要肾、肝，而几乎不分布于脑及生殖器官。本品不通过胎盘，乳汁中分布也很少。即便反复给药也无蓄积作用。药物代谢后80％以上由粪便排泄，这对于中老年的糖尿病患者极为有利。专利J.P.62-51955，U.S.4.464.382，E.P.0 047109公开了5-[(1Z，2E)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸的合成方法，罗丹宁乙酸的合成采用甘氨酸先成钠盐后以二氧六环为溶媒与过量氨水缩合反应，中间体不分离，直接与氯乙酸钠反应成罗丹宁乙酸，二氧六环加氨水后回收套用的困难，后处理繁杂。在α-甲基肉桂醛(1)与罗丹宁乙酸(4)缩合生成5-[(1Z，2E)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸化合物(5)中，反应得率很低。
为了克服上述问题，本发明提供一种含有苯丙烯叉基噻唑烷乙酸的制备方法。本方法以苯甲醛和丙醛为原料经缩合得到化合物1，以甘氨酸、二硫化碳和氨水为原料缩合得到化合物2，化合物2与氯乙酸和碳酸钠反应生成化合物3，经浓盐酸环化得到化合物4，化合物4与化合物1经缩合得到一种含有苯丙烯叉基噻唑烷乙酸即5-[(1Z，2E)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸。 本发明的方法可用上述反应表示。用本发明的方法从苯甲醛合成5-[(1Z，2E)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，可分别通过下述步骤实现。在极性溶剂中，苯甲醛、氢氧化钠、丙醛(摩尔比为1∶1-10∶1-20)0-100℃反应0.2-10h制得α-甲基肉桂醛即化合物1；在极性溶剂中，甘氨酸、氨水、二硫化碳(摩尔比为1∶5-6∶1-2)，在0-30℃反应0.2-10h，即得化合物2；在极性溶剂中，加入化合物2、氯乙酸、碳酸钠(摩尔比为1∶1-30∶1-5)在0-100℃反应1-24h后加入浓盐酸，继续反应1-10h，即得罗丹宁乙酸化合物4；在极性溶剂中，加入α-甲基肉桂醛1、罗丹宁乙酸化合物4、氨水(摩尔比为1∶0.1-5∶1-5)，在在0-100℃反应1-24h，即得5-[(1Z，2E)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸化合物5。本发明所用的极性溶剂是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、水当中的一种或多种。
本发明方法中加入试剂氨水后，得率得到极大提高。5-[(1Z，2E)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸有四种几何异构体，临床有效异构体为1Z、2E型(简称ZE型)，实验发现本品(ZE型)在不同的溶媒中的稳定性不同，经综合对比本发明选择了以乙醇为反应溶媒，此时反应液中ZE体相对生成较多。考虑到本品的化学结构中有两个刚体结构，本发明中设想加入适当试剂使其生成“一过性”化合物而打破原结构中的“刚体”结构，生成单键，在外力(加热)作用下促使其原基团绕单键旋转，重新排列，而使其主要生成所需的ZE型体。经反复实验对比选择，最后找到了试剂氨水，加入定量氨水，控制反应条件，实现这一设想，从而使ZE含量由过去70％提高到98％以上。

α-甲基肉桂醛1的合成将26.1gNaOH溶于285ml水中，搅拌溶解后，加入135.3g苯甲醛，于50℃以下滴加37g丙醛，加毕，继续搅拌反应2小时，反应结束后，分取油层，减压蒸馏，回收苯甲醛，收集bp为120-124℃/9-13mmHg馏分，收率对丙醛计80％左右。
罗丹宁乙酸即化合物4的合成a.将40g甘氨酸溶于33ml水及100ml氨水组成的混合液中于10℃以下滴加二硫化碳35ml，室温反应2小时后加入150ml乙醇析晶，过滤，乙醇漂洗后干燥得二硫代物即化合物2。
b.将氯乙酸57.5g，碳酸钠32.5g及水144ml加入500ml三口烧瓶中，搅拌下加入上述全部化合物2，反应1小时得化合物3后，以冰浴冷却加入浓盐酸120ml，加毕，升温到60℃左右反应1.5h，降至室温析晶，抽滤，水洗涤，干燥得82g化合物4(mp.144-146℃)收率不低于80％(以甘氨酸计)。
5-[(1Z，2E)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸的合成。将57.5g罗丹宁乙酸4、49.5gα-甲基肉桂醛1及160ml乙醇加入到三口烧瓶中搅拌下加入28％的浓氨水54g，温至回流反应一小时左右，降温，析晶，过滤，以乙醇冲洗结晶至无特殊气味，60℃以下真空干燥后得129g粗品，收率对化合物4计为80-90％。精制过程为以粗品加20倍醋酸(W/V)加热回流溶解，代溶解后继续回流20分钟，结束后趁热过滤，滤液自然冷却析晶，抽滤，用水洗至无醋酸味后，再用无水乙醇漂洗，抽干后，于60℃以下，避光真空恒温干燥得橘红色结晶，HPLC测定化学含量≥99.0％，精制收率≥73％。


本发明涉及一种苯甲醛制备治疗糖尿病药5－[(1Z，2E)－2－甲基－3－苯丙烯叉]－4－氧代－2－硫代－3－噻唑烷乙酸的制备方法，在极性溶剂中，加入α－甲基肉桂醛(1)罗丹宁乙酸化合物(4)∶氨水的摩尔比为1∶0.1－5∶1－5，在0－100℃反应1－24h，即得5－[(1Z，2E)－2－甲基－3－苯丙烯叉]－4－氧代－2－硫代－3－噻唑烷乙酸即化合物(5)。本发明的方法可用上述反应式表示。本发明方法中加入试剂氨水后，得率得到极大提高。