一种速释型龙血竭栓剂及其制备方法【技术领域】[0001]本发明属于药物生产【技术领域】，具体为涉及一种速释型龙血竭栓剂及制备技术。[0002]龙血竭俗名血竭、麒麟竭。其原植物来源龙舌兰科的龙血树属、棕榈科的黄藤树属、大戟科的巴豆属、豆科的青龙木属等。具有定痛止血、敛疮生肌、促进创面表皮修复、抗菌消炎等功能，在临床上有广泛的应用，如治疗心脑血管疾病、肿瘤，糖尿病、消化道出血、褥疮、结肠炎、痔疮等。在龙血竭的多种剂型中，龙血竭栓剂主要用于痔疮的治疗。[0003]龙血竭主要含有黄酮、酚类成分，脂溶性强，水溶解性极差。在专利00113054.4中，对血竭栓剂的药物制备进行了详细的阐述，采用龙血竭与辅料脂溶性基质混悬制成栓剂，或加入高分子材料如乙基纤维素、β -环糊精改性后的血竭，再与脂溶性基质混悬均匀制成栓剂。在专利200510109197.3中，对血竭栓剂的制备工艺采用微粉化(过100目-200目筛)，然后再与水溶性栓剂基质如PEG类或脂溶性栓剂基质如半合成脂肪酸脂、可可脂等制成适宜的栓剂。在专利02142359.8中，仅公开了一种采用β -环糊精与血竭的乙醇溶液制备包合物的方法以改进龙血竭的溶解性；在专利申请03135147.6中，也仅公开一种采用水或醇与羟丙基-β -环糊精研磨成9.1%-91%糊状物，再与龙血竭浸膏研磨至糊状物，从而实现龙血竭改性的方法；在专利00114031.0中，则公开了一种血竭与α、β、或gamma-环糊精制备固体分散体的方法；在专利200710021457.0中，则公开了无有机溶剂水溶液法制备血竭的β -环糊精、羟丙基-β -环糊精、璜丁基-β -环糊精的方法。[0004]现代医学已证实直 肠的周围有丰富的动脉、静脉、淋巴丛，直肠粘膜具有很强的吸收功能。直肠给药，药物混合于直肠分泌液中，通过肠粘膜被吸收，其传输途径大致有三:其一，由直肠中静脉、下静脉和肛门静脉直接吸收进入大循环，因不经过肝脏从而避免了肝脏的首过解毒效应，提高血药浓度；其二，由直肠上静脉经门静脉进入肝脏，代谢后再参与大循环；其三，直肠淋巴系统也吸收部分药物。三条途径均不经过胃和小肠，避免了酸、碱消化酶对药物的影响和破坏作用，亦减轻药物对胃肠道的刺激，因而直肠给药不仅在直肠肛门起局部作用，同时亦大大地提高了药物的生物利用度，从而起到全身作用。[0005]栓剂作用于直肠，直肠中分泌液仅l_3ml，所以，如果药物水活性差，溶解量少，吸收也少。对于难溶性药物，若不对其溶解性能进行改善，将造成药效难以发挥，浪费血竭这一珍贵的药用资源，还将对患者造成延误。在药物制剂领域，速释制剂与缓释、控释制剂作用机理在药代动力学上是完全不同两种释药方式，缓释控释是指药物释放有控制的缓慢释放，从而实现较普通制剂长久、平稳的药物浓度。速释指药物与普通制剂比，具有明显的更快的释药速度，从而使药物得以快速发挥作用。要达到不同制剂方式释药行文，其制备技术各自的要求迥然不同。在专利00113054.4中，仅提供了使用缓释材料β-环糊精包裹血竭制备栓剂的方法，对一些要求速释释药快速抑制如镇痛、抗炎、止血等症状的要求上存在根本的不足。
[0006]本发明的目的在于克服已有技术的缺陷，提供一种速释型龙血竭栓剂，增加助剂，改善龙血竭过差的水溶解性质，从而制备更快发挥药物疗效的速释型龙血竭栓剂；本发明速释型龙血竭栓剂由药物活性成分龙血竭的羟丙基_β环糊精包合物和栓剂基质制备成，每枚栓剂中龙血竭的含量为2-800mg。[0007]所述龙血竭与栓剂基质的重量比为1: 1-100，龙血竭与羟丙基-β-环糊精的重量比为1: 1-100。[0008]栓剂基质为脂溶性或/和水溶性基质，均为常规制备栓剂使用的基质。脂溶性基质选自合成或半合成脂肪酸甘油酯、可可脂、S40、硬脂酸丙二醇脂、香果脂、半合成棕榈油酯、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸等；水溶性基质选自各型号聚乙二醇(200-10000)、泊洛沙姆。
[0009]本发明中所述有机溶剂为乙醇和/或丙酮、或者乙醇水溶液、或者丙酮水溶液。
[0010]本发明速释型龙血竭栓剂的释药速度>40% (5min)。
[0011]本发明另一目的是提供速释型龙血竭栓剂的制备方法，具体操作如下:
(I)采用水(30-100°C)溶解羟丙基-β环糊精制得质量百分比浓度为1%_90%羟丙基-β -环糊精的水溶液，龙血竭与有机溶剂按质量比为1:1-1:30的比例混合制得龙血竭有机溶液；然后将龙血竭有机溶液加入羟丙基环糊精水溶液中，在温度30-10(TC条件下进行包合，包合完成后，干燥即得龙血竭的羟丙基_β环糊精包合物，其中龙血竭与羟丙基-β_环糊精的重量比 1:1_100，干燥方法有:冷冻干燥、烘箱热风干燥、红外干燥、微波干燥、流化干燥以及喷雾干燥等；
(2 )将栓剂基质加热溶解后，加入龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物，搅拌或均质均匀后，倒入栓模，冷却后取出即得速释型龙血竭栓剂。
[0012]羟丙基-β-环糊精是β-环糊精C2、C3和CS位的羟基被羟丙基取代生成的衍生物。其与环糊精最大的差异即为其水溶解性，羟丙基环糊精水中溶解度为>50(25°C，g/100ml，超过50g溶液发粘稠)，是β -环糊精水中溶解度1.85 (25°C, g/100ml)的27倍，上述特性的差异直接造成其2种龙血竭包合物的溶解性能差异，羟丙基_β -环糊精龙血竭包合物在水中的溶解度远比β -环糊精龙血竭包合物大，使龙血竭栓剂由专利00113054.4中缓释控释型，转变为速释型龙血竭栓，从而获得完全不同的释药行为，以期获得对需快速发挥药物作用的症状治疗。
[0013]在专利申请03135147.6中公开的采用水或醇与羟丙基-β -环糊精研磨成
9.1%_91%糊状物，再与龙血竭浸膏研磨至糊状物，从而实现龙血竭改性的方法。该方法采用的研磨法，由于龙血竭及羟丙基_β -环糊精均未能以溶液状态形成自由的分子，药物客体分子与羟丙基-β-环糊精不能充分接触，包合物的形成与本申请采用的水溶液方法不同。在专利申请00114031.0和02142359.8中，则公开了一种血竭与α、β、或Y -环糊精制备固体分散体或包合物的方法，两申请中为了更好形成包合物，都有采用水溶液法，使药物及环糊精都预先予以溶解再进行包合，但采用的包合体环糊精溶解性均远远的差于本发明的羟丙基-β -环糊精。而在专利200710021457.0中，则公开了用有机溶剂水溶液法制备血竭的β_环糊精、羟丙基-β_环糊精、璜丁基-β_环糊精的方法，该专利中，基于可能形成的药物分子-有机溶剂分子-环糊精分子三相包合物，而去掉有机溶剂以形成良好的包合物，在本发明中，采用热水溶液溶解羟丙基-β -环糊精，使用有机溶剂溶解龙血竭在较高的温度下进行包合，适当的包合温度(30-100°C)使有机溶剂将得以大量的挥发，从而克服专利200710021457.0中提到的不利于包合物形成的有机溶剂因素，使得药物溶液呈分子状态与分子态的羟丙基-β -环糊精溶液完全充分作用，形成良好的龙血竭包合物。形成包合物后，进行干燥粉碎，即得龙血竭的羟丙基_β环糊精包合物。
[0014]本发明龙血竭的羟丙基_β环糊精包合物，采用药剂学中制备栓剂的辅料如半合成脂肪酸酯、可可脂等按通常的熔融法，将基质加热熔融后，加入速释型龙血竭包合物，搅拌或均质均匀后，倒入栓模，制成本发明的速释型龙血竭栓剂。
[0015]本发明方法的优点和技术效果:
1.本发明采用水溶解状态的羟丙基-β-环糊精与有机溶液溶解的龙血竭在适当的温度(30-100°C)下进行包合，制备得龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物；并将龙血竭的羟丙基_β环糊精包合物与常规栓剂基质制备成速释型龙血竭栓剂。
[0016]2.本发明制备的龙血竭栓剂极大改善龙血竭溶出性能，具有显著的速释效果，利于龙血竭更快的发挥效果。


[0017]图1为本发明速释型龙血竭栓剂释放行为测定测定结果示意图。

[0018]下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不局限于所述内容，实施例中使用试剂如无特殊说明均为常规市售试剂，使用方法如无特殊说明均为常规方法。
[0019]实施例1:本速释型龙血竭栓剂是由药物活性成分龙血竭的羟丙基环糊精包合物和栓剂基质半合成脂肪酸脂制备成，本例采用2.0g栓剂模具，每枚栓剂中龙血竭的含量为IOOmg ;龙血竭与半合成脂肪酸脂的重量比为1: 18 ;龙血竭与羟丙基-β_环糊精的重量比为1:1。
[0020]龙血竭5%
羟丙基-β-环糊精5%
半合成脂肪酸脂90%
本实施例速释型龙血竭栓剂的制备方法如下:
(1)将羟丙基-β-环糊精加水制成质量百分比浓度为30%的羟丙基-β -环糊精水溶液，加热至60°C ;另取龙血竭按质量比为1:1的比例加入乙醇搅拌，加热至60°C使溶解，得龙血竭乙醇溶液；将龙血竭乙醇溶液趁热加至上述羟丙基-β环糊精水溶液中，保持60°C包合4小时，包合过程中敞口或抽真空排掉挥发的乙醇，包合完成后，将包合液进行喷雾干燥，即得龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物；
(2)取半合成脂肪酸脂置于水浴上加热至50°C，使完全融化，加入龙血竭的羟丙基-β_环糊精包合物，搅拌均匀，均质3min，待降至41°C时，倒入栓剂模具，自然降温后，即得速释型龙血竭栓剂。
[0021]本实施例亦可调整栓剂模具大小，制备为不同剂量的龙血竭栓，如采用0.8g模具制备为含40mg龙血竭栓剂。[0022]实施例2:本速释型龙血竭栓剂是由药物活性成分龙血竭的羟丙基_β环糊精包合物和栓剂基质制备成，其中栓剂基质为半合成脂肪酸脂、S40、泊洛沙姆-188、可可脂、豆磷脂、和甘油；本实施例采用2.0g栓剂模具，每枚栓剂中龙血竭的含量为600mg ;龙血竭与栓剂基质的重量比为1:1 ;龙血竭与羟丙基环糊精的重量比为1:1.3。
[0023]龙血竭30%
轻丙基_ β _环糊精40%
半合成脂肪酸脂10%
S405%
泊洛沙姆-1885%
可可脂6%
豆磷脂2%
甘油2%
本实施例速释型龙血竭栓剂的制备方法如下:
(1)将羟丙基-β-环糊精加水制成质量百分比浓度为50%的水溶液，加热至50°C ?’另取龙血竭按质量比为1:2的比例加入有机溶剂(丙酮:乙醇=1:1)搅拌使溶解，得龙血竭有机溶剂溶液；将龙血竭 有机 溶液搅拌后加至上述羟丙基-β -环糊精的水溶液中，保持50°C包合8小时，包和过程中敞口或抽真空排掉挥发的乙醇及丙酮，包合完成后，将包合液进行冷冻干燥，即得龙血竭的羟丙基_β环糊精包合物；
(2)取半合成脂肪酸脂、S40、泊洛沙姆-188、可可脂、豆磷脂、甘油，置于水浴上加热至60°C，使完全融化，加入龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物，搅拌均匀，均质3min，待降至41 °C时，倒入栓剂模具，自然降温后，即得速释型龙血竭栓剂。
[0024]本实施例亦可调整栓剂模具大小，制备为不同剂量的龙血竭栓，如采用2.67g模具制备为含800mg龙血竭栓剂。
[0025]实施例3本速释型龙血竭栓剂是由药物活性成分龙血竭的羟丙基环糊精包合物和栓剂基质制备成，其中栓剂基质为聚乙二醇-1000、单硬脂酸甘油脂、半合成脂肪酸脂和硬脂酸；本实施例中采用2.0g栓剂模具，每枚栓剂中龙血竭的含量为40mg ;龙血竭与栓剂基质的重量比为1:39，龙血竭与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:10。
[0026]龙血竭2%
羟丙基-β-环糊精20%
聚乙二醇-100042%
单硬脂酸甘油脂5%
半合成脂肪酸脂28%
硬脂酸3%
本实施例速释型龙血竭栓剂的制备方法如下:
(I)将羟丙基-β -环糊精加水制成质量百分比溶度为10%的水溶液，加热至80°C ?’另取龙血竭按质量比为1:30的比例加入质量百分比浓度为75%的丙酮水溶液搅拌使溶解，得龙血竭有机溶剂溶液；将龙血竭有机溶液搅拌后加至上述羟丙基-β -环糊精的水溶液中，保持70°C包合3小时，包合过程中敞口或抽真空排掉挥发的丙酮及水分，包合完成后，将包合液进行减压浓缩，热风干燥，粉碎，即得龙血竭的羟丙基_β环糊精包合物；(2)取聚乙二醇-1000、单硬脂酸甘油脂、半合成脂肪酸脂、硬脂酸，置于水浴上加热至60°C，使完全融化，加入龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物，搅拌均匀，均质3min，待降至41 °C时，倒入栓剂模具，自然降温后，即得速释型龙血竭栓剂。
[0027]实施例4本速释型龙血竭栓剂是由药物活性成分龙血竭的羟丙基环糊精包合物和栓剂基质制备成，其中栓剂基质为香果脂、聚乙二醇200、聚乙二醇10000、半合成棕榈酸酯和水；本实施例采用0.41g栓剂模具，每枚栓剂中龙血竭的含量为2mg ;龙血竭与栓剂基质的重量比为1:100,龙血竭与轻丙基-β -环糊精的重量比为1:100。
[0028]龙血竭0.49%
轻丙基_β_环糊精49%
香果脂35%
聚乙二醇2005%
聚乙二醇100005%
半合成棕榈酸酯4%
水1.51%
本实施例速释型龙血竭栓剂的制备方法如下:
(1)将羟丙基-β-环糊精加水制成质量百分比溶度为10%的水溶液，加热至80°C ?’另取龙血竭按质量比为1:6的比例加入质量百分比浓度为75%的乙醇水溶液搅拌使溶解，得龙血竭有机溶剂溶液；将龙血竭有机溶液搅拌后加至上述羟丙基-β -环糊精的水溶液中，保持100°C包合0.5小时，包合过程中敞口或抽真空排掉挥发的乙醇及水分，包合完成后，将包合液进行喷雾干燥，即得龙血竭的羟丙基_β环糊精包合物；
(2)取香果脂、聚乙二醇200、聚乙二醇10000、半合成棕榈酸酯和水，置水浴上加热至60°C，使完全融化，加入龙血竭的羟丙基-β环糊精包合物，搅拌均匀，均质3min，待降至40°C时，倒入栓剂模具，自然降温后，即得速释型龙血竭栓剂。
[0029]按中国药典2010年版附录栓剂项下的方法，测定上述产品的融变时限:实施例1、
2、3、4的时限均合格，小于30min。
[0030]有机溶剂残留检测，按照中国药典2010年版附录VIII P残留溶剂测定第一法，精密称取本品包合物中间品及成品lg，置IOml量瓶中，加水溶解至刻度，精密量取Iml至顶空瓶中，精密加水1ml，摇匀，密封，乙醇残留量第一法气相色谱法进行检测，本品包合物中间品乙醇及丙酮的均小于0.01%，该量远低于规定的0.5%限度；同时证明本发明的包合物避免了形成药物-有机溶剂-羟丙基-β -环糊精的三相包合物。
[0031]释药速度测定，取上述实施例制得的栓剂，按中国药典附录溶出度测定方法一的转篮法，在37°C、900ml水中，以50转/分钟转速测定释放行为，对比按实施例1制备的β -环糊精及不加入环糊精微粉化(200目)龙血竭栓，溶出含量检测指标性成分为龙血素Α，检测方法为用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；冰醋酸溶液(I — 90)-乙腈(61:39)为流动相，检测波长为260nm，释放行为测定结果见表1 ;
表1:速释型龙血竭栓剂及其他类型龙血竭栓剂的溶出释放度