专利名称：含有镇痛-抗炎症剂的外用剂的制作方法苯乙酸类非类固醇性消炎镇痛剂的氨芬酸或其盐，以慢性类风湿关节炎、骨性关节炎、腰痛症、肩周炎、颈肩腕综合征、颞下颂关节病和手术后、外伤后、拔牙后等的消炎-镇痛作为功能-效果，使用在1个胶囊中包含50mg氨芬酸钠的胶囊剂。但是，氨芬酸或其盐，因为其血液半衰期短，所以在口服给药中必须1日投与4次。另外，氨芬酸或其盐， 因为抑制前列腺素的生物合成，所以作为副作用有产生消化道粘膜损伤的可能性(非专利文献1)。为了解决这样的问题，要求将氨芬酸或其盐制成为外用剂。作为含有氨芬酸钠的外用剂，例如，已知在支持体上设置了丙烯酸类粘合剂层的外用贴剂(参照专利文献1)，在柔软的支持体上叠层含有比游离状态的氨芬酸酸性强的有机酸的压敏性粘接材料层而形成的消炎镇痛用贴剂(参照专利文献幻等。但是，氨芬酸钠是呈现深黄色的化合物，有依存于浓度色调增强的倾向。色调强的外用剂，如果使用时附着在衣服上，就有染色等的担心， 所以要求制成为在外观是浅黄色的低浓度范围吸收性良好的制剂。但是，在专利文献1和 2中记载的外用剂都是以5重量％以上高浓度包含氨芬酸钠的外用剂，不能解决上述问题。而且，氨芬酸或其盐还对于酸性物质非常不稳定，在专利文献2记载的外用剂中， 担忧由配合强酸性有机酸引起的稳定性下降。但是，也提出各种提高非类固醇性镇痛-抗炎症剂的经皮吸收性的技术。例如，已知使用了由脂肪酸酯、蜡类、表面活性剂、烃类组成的油脂性基质的酮洛芬软膏剂(参照专利文献幻，使用了由高级醇、烃类、水、乳化剂组成的乳剂性基质的酮洛芬软膏剂(参照专利文献4)，在含有维生素E类和中链脂肪酸酯的低级醇-水类基质中，配合了特定的聚氧乙烯类非离子表面活性剂的含有吲哚美辛的液剂(参照专利文献幻，含有烷基吡咯烷酮、亲水性聚醚、亲水性非离子性表面活性剂、具有羧基的水溶性高分子物质、水溶性乙烯基聚合物、水不溶性多价金属盐、多元醇、有机羟基酸和水分的非类固醇性消炎镇痛剂的外用贴剂 (参照专利文献6)，配合了作为粘合剂的N-乙烯基-2-吡咯烷酮和(甲基)丙烯酸酯构成的共聚物、作为药物溶解助剂的聚乙烯吡咯烷酮、作为吸收促进剂的聚氧乙烯烷基醚类和/ 或脂肪酸烷醇酰胺类的含有吡罗昔康的经皮吸收制剂(参照专利文献7)，含有聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、羟基烷基纤维素、己二酸异丙酯和/或十四烷酸异丙酯、水和乙醇的混合物等的酮洛芬外用液剂(参照专利文献8)，在水性醇类溶剂中含有油酸或油醇和非类固醇性消炎镇痛剂的外用剂(参照专利文献9)等。但是，在任意一篇文献中都没有关于通过并用萜烯和/或包含萜烯的精油、高级醇与聚氧亚烷基烷基醚和/或聚氧亚烷基链烯基醚引起的氨芬酸或其盐的经皮吸收性提高的具体记载和暗示。关于氨芬酸或其盐以低浓度表现效果、美观性优异的制剂的具体记载和暗示在任意一篇文献中也都不存在。现有技术文献专利文献专利文献1专利文献2专利文献3专利文献4专利文献5专利文献6专利文献7专利文献8专利文献9非专利文献非专利文献1 “日本医药品集医疗药2006年版”，株式会社I； )，第221页
本发明的目的在于提供在含有非类固醇性镇痛-抗炎症剂(特别是氨芬酸或其盐)的外用剂中，改善了该镇痛-抗炎症剂向皮肤的渗透性，以低浓度表现效果且美观性优异的外用剂。本发明的发明者们关于含有非类固醇性镇痛-抗炎症剂的外用剂进行了研讨，发现通过配合萜烯和/或包含萜烯的精油、高级醇以及聚氧亚烷基烷基醚和/或聚氧亚烷基链烯基醚，可以得到经皮吸收性高和美观性优异的制剂。本发明提供含有以下成分㈧、⑶、(C)和⑶的外用剂。(A)非类固醇性镇痛-抗炎症剂、(B)萜烯和/或包含萜烯的精油、(C)高级醇、(D)聚氧亚烷基烷基醚和/或聚氧亚烷基链烯基醚本发明的外用剂皮肤渗透性被改善，由此在低浓度可以表现效果，另外美观性也优异。在本发明的外用剂中，成分(C)的高级醇能够单独或组合2种以上使用。其含量没有特别限定，优选0. 0001 30质量％，更优选0. 001 20质量％，特别优选0. 005 15质量％。[ (D)聚氧亚烷基烷基醚和/或聚氧亚烷基链烯基醚]在本发明中使用的所谓成分(D)的聚氧亚烷基烷基醚和聚氧亚烷基链烯基醚，意指在具有烷基或链烯基的醇或者具有烷基或链烯基的酚上，加成聚合烯基氧化物而得到的成分。其中，作为具有烷基或链烯基的醇，意指具有碳原子数1 22 (碳原子数1 22的直链状或碳原子数3 22的支链状或环状)的烷基、或碳原子数2 22 (碳原子数2 22 的直链状或碳原子数3 22的支链状或环状)的链烯基的醇，作为烷基或链烯基，例如，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、烯丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、 异癸基、十一烷基、十二烷基(月桂基)、十三烷基、十四烷基(肉豆蔻基)、十五烷基、十六烷基(十六基、鲸蜡基)、十七烷基、十八烷基(硬脂酰基)、异硬脂酰基、油烯基、十九烷基、 二十烷基、二十二烷基等。作为具有烷基或链烯基的酚，意指具有上述直链状、支链状或环状的烷基或链烯基的酚。作为烯基氧化物，可以列举氧化乙烯和氧化丙烯。在具有烷基或链烯基的醇或者具有烷基或链烯基的酚中加成聚合烯基氧化物时， 作为烯基氧化物，既可以只加成聚合氧化乙烯，可以只加成聚合氧化丙烯，也可以加成聚合氧化乙烯和氧化丙烯两者。加成聚合可以基于公知的方法进行，在使两者加成聚合时，既可以是嵌段聚合，也可以是无规聚合。烯基氧化物的平均加成摩尔数优选是2 50，更优选是 2 5，特别优选是2 4。在本发明中使用的成分(D)的聚氧亚烷基烷基醚和聚氧亚烷基链烯基醚，能够由下述通式(1)表示。R-X-O- (AO)n-H (1)[式中，R表示碳原子数1 22的烷基或碳原子数2 22的链烯基，X表示单键或亚苯基，A表示亚乙基或亚丙基，η表示2 50的平均加成摩尔数。η个A可以是亚乙基、 亚丙基的任意1种，也可以是这些的组合。]在本发明中，在上述式(1)中，优选(i) R是碳原子数8 22的烷基或链烯基，X是单键，2 < η < 5的物质，以及(ii) R是碳原子数1 9的烷基，X是亚苯基，2彡η彡5的物质。其中，在⑴和 ( )中，特别优选意指2彡η彡4的物质。在本发明中使用的成分(D)的聚氧亚烷基烷基醚和聚氧亚烷基链烯基醚，如上所述能够基于公知的方法制造，也能够使用市售品。作为聚氧亚烷基烷基醚和聚氧亚烷基链烯基醚的例子，例如，可以列举聚氧亚乙基0)2-乙基己基醚、聚氧亚乙基0)2-乙基己基醚、聚氧亚乙基(6)2-乙基己基醚、聚氧亚乙基(11)2-乙基己基醚、聚氧亚乙基(30)2-乙基己基醚、聚氧亚乙基C3)癸基醚、聚氧亚乙基( 癸基醚、聚氧亚乙基(6)癸基醚、聚氧亚乙基(7)癸基醚、聚氧亚乙基(10)癸基醚、聚氧亚乙基(3. 5)异癸基醚、聚氧亚乙基(5)异癸基醚、聚氧亚乙基(5. 5)异癸基醚、聚氧亚乙基(6)异癸基醚、聚氧亚乙基(6. 5)异癸基醚、聚氧亚乙基(7)异癸基醚、聚氧亚乙基(8. 5)异癸基醚、聚氧亚乙基( 十二烷基醚、聚氧亚乙基(2. 2)十二烷基醚、聚氧亚乙基C3)十二烷基醚、聚氧亚乙基(4. 2)十二烷基醚、 聚氧亚乙基( 十二烷基醚、聚氧亚乙基(6)十二烷基醚、聚氧亚乙基(7)十二烷基醚、聚氧亚乙基(7. 5)十二烷基醚、聚氧亚乙基(8)十二烷基醚、聚氧亚乙基(9)十二烷基醚、聚氧亚乙基(10)十二烷基醚、聚氧亚乙基(1 十二烷基醚、聚氧亚乙基(1 十二烷基醚、聚氧亚乙基(1 十二烷基醚、聚氧亚乙基(19)十二烷基醚、聚氧亚乙基十二烷基醚、聚氧亚乙基0 十二烷基醚、聚氧亚乙基(30)十二烷基醚、聚氧亚乙基GO)十二烷基醚、聚氧亚乙基(3)十三烷基醚、聚氧亚乙基(5)十三烷基醚、聚氧亚乙基(6. 5)十三烷基醚、聚氧亚乙基(7)十三烷基醚、聚氧亚乙基(7. 5)十三烷基醚、聚氧亚乙基⑶十三烷基醚、聚氧亚乙基(8. 5)十三烷基醚、聚氧亚乙基(9)十三烷基醚、聚氧亚乙基(10)十三烷基醚、聚氧亚乙基(1 十三烷基醚、聚氧亚乙基(1 十三烷基醚、聚氧亚乙基OO)十三烷基醚、聚氧亚乙基C3)十四烷基醚、聚氧亚乙基(7)十四烷基醚、聚氧亚乙基(1 十四烷基醚、聚氧亚乙基(2)十六烷基醚、聚氧亚乙基(5)十六烷基醚、聚氧亚乙基(5. 5)十六烷基醚、聚氧亚乙基(7)十六烷基醚、聚氧亚乙基⑶十六烷基醚、聚氧亚乙基(10)十六烷基醚、聚氧亚乙基(1 十六烷基醚、聚氧亚乙基(1 十六烷基醚、聚氧亚乙基OO)十六烷基醚、聚氧亚乙基十六烷基醚、聚氧亚乙基0 十六烷基醚、聚氧亚乙基(30)十六烷基醚、聚氧亚乙基GO)十六烷基醚、聚氧亚乙基(2)十八烷基醚、聚氧亚乙基(3. 3)十八烷基醚、聚氧亚乙基⑷十八烷基醚、聚氧亚乙基(5)十八烷基醚、聚氧亚乙基(7)十八烷基醚、聚氧亚乙基(10)十八烷基醚、聚氧亚乙基(11)十八烷基醚、聚氧亚乙基(1 十八烷基醚、聚氧亚乙基OO)十八烷基醚、聚氧亚乙基(30)十八烷基醚、聚氧亚乙基(50)十八烷基醚、聚氧亚乙基⑷异十八烷基醚、聚氧亚乙基⑶异十八烷基醚、聚氧亚乙基(12)异十八烷基醚、聚氧亚乙基(16)异十八烷基醚、聚氧亚乙基( 油烯基醚、聚氧亚乙基(4)油烯基醚、聚氧亚乙基(5)油烯基醚、聚氧亚乙基(6)油烯基醚、聚氧亚乙基(7)油烯基醚、聚氧亚乙基(8. 5) 油烯基醚、聚氧亚乙基(9)油烯基醚、聚氧亚乙基(10)油烯基醚、聚氧亚乙基(11)油烯基醚、聚氧亚乙基(1 油烯基醚、聚氧亚乙基(13. 5)油烯基醚、聚氧亚乙基(14)油烯基醚、 聚氧亚乙基(1 油烯基醚、聚氧亚乙基OO)油烯基醚、聚氧亚乙基(30)油烯基醚、聚氧亚乙基GO)油烯基醚、聚氧亚乙基(50)油烯基醚、聚氧亚乙基( 二十二烷基醚、聚氧亚乙基(10) 二十二烷基醚、聚氧亚乙基OO) 二十二烷基醚、聚氧亚乙基(30) 二十二烷基醚、聚氧亚乙基C3)辛基苯基醚、聚氧亚乙基(6)辛基苯基醚、聚氧亚乙基(8)辛基苯基醚、聚氧亚乙基(10)辛基苯基醚、聚氧亚乙基(1 辛基苯基醚、聚氧亚乙基O0)辛基苯基醚、聚氧亚乙基GO)辛基苯基醚、聚氧亚乙基( 壬基苯基醚、聚氧亚乙基(9)壬基苯基醚、聚氧亚乙基(9.5)壬基苯基醚、聚氧亚乙基(10)壬基苯基醚、聚氧亚乙基(11)壬基苯基醚、聚氧亚乙基(1 壬基苯基醚、聚氧亚乙基(18)壬基苯基醚、聚氧亚乙基OO)壬基苯基醚、聚氧亚乙基( 聚氧亚丙基( 癸基醚、聚氧亚乙基(7)聚氧亚丙基( 癸基醚、聚氧亚乙基(10)聚氧亚丙基( 癸基醚、聚氧亚乙基(8)聚氧亚丙基( 十二烷基醚、聚氧亚乙基 (10)聚氧亚丙基( 十二烷基醚、聚氧亚乙基(1 聚氧亚丙基( 十二烷基醚、聚氧亚乙基(9)聚氧亚丙基( 十三烷基醚、聚氧亚乙基(1 聚氧亚丙基( 十三烷基醚、聚氧亚乙基(16)聚氧亚丙基( 十三烷基醚、聚氧亚乙基(1)聚氧亚丙基(1)十六烷基醚、聚氧亚乙基(1)聚氧亚丙基(4)十六烷基醚、聚氧亚乙基(1)聚氧亚丙基(8)十六烷基醚、聚氧亚乙基(10)聚氧亚丙基(4)十六烷基醚、聚氧亚乙基(17)聚氧亚丙基十六烷基醚、 聚氧亚乙基O0)聚氧亚丙基(4)十六烷基醚、聚氧亚乙基O0)聚氧亚丙基(8)十六烷基醚、聚氧亚乙基(4)聚氧亚丙基(30)十八烷基醚等。在本发明中，在上述中，烯基氧化物的平均加成摩尔数优选是2 5，特别优选是 2 4。在上述例示中，优选列举聚氧亚乙基0)2-乙基己基醚、聚氧亚乙基0)2-乙基己基醚、聚氧亚乙基⑶癸基醚、聚氧亚乙基(5)癸基醚、聚氧亚乙基(3. 5)异癸基醚、聚氧亚乙基( 异癸基醚、聚氧亚乙基( 十二烷基醚、聚氧亚乙基(2. 2)十二烷基醚、聚氧亚乙基C3)十二烷基醚、聚氧亚乙基(4. 2)十二烷基醚、聚氧亚乙基( 十二烷基醚、聚氧亚乙基C3)十三烷基醚、聚氧亚乙基( 十三烷基醚、聚氧亚乙基C3)十四烷基醚、聚氧亚乙基( 十六烷基醚、聚氧亚乙基( 十六烷基醚、聚氧亚乙基( 十八烷基醚、聚氧亚乙基 (3. 3)十八烷基醚、聚氧亚乙基⑷十八烷基醚、聚氧亚乙基(5)十八烷基醚、聚氧亚乙基 (4)异十八烷基醚、聚氧亚乙基( 油烯基醚、聚氧亚乙基(4)油烯基醚、聚氧亚乙基(5)油烯基醚、聚氧亚乙基( 二十二烷基醚、聚氧亚乙基C3)辛基苯基醚、聚氧亚乙基(5)壬基苯基醚、聚氧亚乙基(1)聚氧亚丙基(1)十六烷基醚、聚氧亚乙基(1)聚氧亚丙基(4)十六烷基醚等，特别优选列举聚氧亚乙基(2)2-乙基己基醚、聚氧亚乙基⑷2-乙基己基醚、聚氧亚乙基C3)癸基醚、聚氧亚乙基(3. 5)异癸基醚、聚氧亚乙基( 十二烷基醚、聚氧亚乙基(2. 2)十二烷基醚、聚氧亚乙基C3)十二烷基醚、聚氧亚乙基C3)十三烷基醚、聚氧亚乙基⑶十四烷基醚、聚氧亚乙基⑵十六烷基醚、聚氧亚乙基⑵十八烷基醚、聚氧亚乙基 (3. 3)十八烷基醚、聚氧亚乙基⑷十八烷基醚、聚氧亚乙基⑷异十八烷基醚、聚氧亚乙基 ⑵油烯基醚、聚氧亚乙基⑷油烯基醚、聚氧亚乙基⑶辛基苯基醚、聚氧亚乙基⑴聚氧亚丙基(1)十六烷基醚等。在本发明的外用剂中，成分(D)的聚氧亚烷基烷基醚和/或聚氧亚烷基链烯基醚，能够单独或组合2种以上使用，其含量没有特别限定，优选0. 01 50质量％，更优选 0. 05 30质量％，特别优选0. 1 25质量％。[剂型、添加物]本发明的外用剂剂型，没有特别限定，例如，可以列举液剂、凝胶剂、软膏剂、霜剂、 凝霜剂、泥敷剂、贴剂、搽剂、洗剂、经皮吸收型制剂、气雾剂等在第十五次修正日本药局方的制剂总则中记载的剂型，这些能够由公知的方法制造。在制造时，除了本发明的必须成分以外，可以加入PH调整剂、抗氧化剂、表面活性剂、紫外线吸收剂、经皮吸收促进剂等添加物。作为经皮吸收促进剂，例如，可以列举正辛酸、正癸酸、己酸、十二烷酸、十四烷酸、 十六烷酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸等脂肪酸及其盐，十二烷酸己基酯、十四烷酸异丙基酯、十四烷酸十六烷基酯、十四烷酸异十六烷基酯、十四烷酸十四烷基酯、十四烷酸辛基十二基酯、十六烷酸异丙基酯、十六烷酸乙基己酯、十六烷酸十六烷基酯、硬脂酸乙酯、硬脂酸异十六烷基酯、硬脂酸十八烷基酯、异硬脂酸乙酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸己基癸基酯、异硬脂酸异硬脂酯、油酸乙酯、油酸癸基酯、油酸油酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯等脂肪酸酯等。作为抗氧化剂，例如，可以列举亚硫酸钠、干燥亚硫酸钠、二丁基羟基甲苯、百里酚、生育酚、生育酚乙酸酯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、2-巯基苯并咪唑等。在本发明的外用剂中，作为成分(A)含有在化学结构中具有羧基的非类固醇性镇痛-抗炎症剂(例如，阿西美辛、氨芬酸钠、布洛芬、吲哚美辛、吲哚美辛法呢酯、依托度酸、 酮洛芬、扎托洛芬、双氯芬酸、舒林酸、噻洛芬酸、吡罗昔康、联苯乙酸、普拉洛芬、氟比洛芬、甲灭酸、洛索洛芬钠等)且作为成分(B)含有萜烯和/或包含其的精油时，已知由非类固醇性镇痛-抗炎症剂中的羧基和萜烯的反应产生萜烯酯体，从而外用剂中的非类固醇性镇痛-抗炎症剂含量减少的问题。因此，可以添加十一碳烯酸锌、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钠、十六烷酸锌、十四烷酸锌、十四烷酸镁、十二烷酸锌、十二烷酸钠等脂肪酸金属盐，或添加氧化锌、氧化钙、氧化钛、氧化镁等金属氧化物，也可以添加氢氧化铝、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠等金属氢氧化物。 另外，在本发明的外用剂中，从成分(A)的皮肤渗透性方面出发，还可以配合三甘另外，成分(A)的非类固醇性镇痛-抗炎症剂是氨芬酸钠时，从提高氨芬酸钠的经时稳定性方面出发，优选配合选自氧化镁、碳酸镁、碳酸钙中的1种或2种以上。[泥敷剂]说明关于剂型是泥敷剂的情况。泥敷剂是具有以支持体、泥敷剂基质层、剥离衬垫的顺序叠层的结构的剂型，本发明的必须成分包含在泥敷剂基质层中。作为支持体，可以使用公知的支持体，没有特别限定，例如，可以列举聚乙烯、聚丙烯、聚酯、尼龙、人造丝等无纺布和针织布等。泥敷剂基质也可以使用公知的泥敷剂基质，没有特别限定，例如，可以列举选自聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸部分中和物、N-乙烯基乙酰胺-丙烯酸钠共聚物、聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、藻酸、藻酸钠、明胶、阿拉伯胶中的1种或2种以上，以及这些由铝、锌、镁、钙等金属盐交联的交联物。在泥敷剂基质层中，在泥敷剂基质和本发明的必须成分以外，根据所需可以加入高岭土、滑石粉、氧化钛等填充剂和经皮吸收促进剂等添加物。在成分(A)的非类固醇性镇痛-抗炎症剂是氨芬酸钠时，因为该物质在酸性条件下不稳定，所以优选将泥敷剂基质层的PH调整为6. 5 9。剥离衬垫也可以使用公知物，没有特别限定，例如，可以列举聚酯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯共聚物、赛璐玢等的膜。泥敷剂能够基于公知的方法，在支持体或剥离衬垫上延展加入了本发明的必须成分，根据需要加入了添加物而制成的泥敷剂基质层，通过贴合剥离衬垫或支持体而制造。在本发明泥敷剂中的泥敷剂基质层比例，相对泥敷剂全部量，优选为50 99质量％，更优选为60 99质量％，特别优选为70 95质量％。泥敷剂基质层中的成分(A) (D)的优选含量如上所述，泥敷剂基质层中的泥敷剂基质含量优选为1 60质量％，更优选为10 55质量％，特别优选为20 50质量％。[贴剂]接着说明剂型是贴剂的情况。贴剂是具有以支持体、压敏性粘合剂层、剥离衬垫的顺序层叠的结构的剂型，本发明的必须成分包含在压敏性粘合剂层中。作为支持体，可以使用公知的支持体，没有特别限定，例如，可以列举纸、布、无纺布和聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、尼龙、聚偏氯乙烯等单层膜和这些原料的叠层体等。压敏性粘合剂也可以使用公知物，没有特别限定，例如，可以列举丙烯酸类粘合剂、合成橡胶类粘合剂、天然橡胶类粘合剂等，这些能够单独或组合2种以上使用。另外，这些也可以乳化。作为丙烯酸类粘合剂，例如，可以列举以丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸和丙烯酸
10甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸异壬酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸羟基乙酯、甲基丙烯酸十二烷基酯等(甲基)丙烯酸烷基酯为单体的聚合物和由这些的2种以上产生的共聚物，(甲基)丙烯酸烷基酯和乙酸乙烯、丙酸乙烯、苯乙烯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮等乙烯基化合物的共聚物((甲基)丙烯酸烷基酯-乙烯基化合物共聚物)等。这些能够单独或组合2种以上使用。具体地，可以列举丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物溶液、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚物树脂乳液、丙烯酸树脂链醇胺溶液、甲基丙烯酸-丙烯酸正丁酯共聚物、丙烯酸丝蛋白共聚树脂、丙烯酸淀粉300、丙烯酸淀粉1000、丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-双丙酮丙烯酰胺共聚物、丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-羟乙酯-双丙酮丙烯酰胺共聚物、丙烯酸丁酯-丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸2-羟乙酯-双丙酮丙烯酰胺共聚物、丙烯酸丁酯-丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-羟乙酯-双丙酮丙烯酰胺共聚物、丙烯酸异壬酯-甲基丙烯酸2-羟乙酯-双丙酮丙烯酰胺共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-羟乙酯-双丙酮丙烯酰胺共聚物、丙烯酸丁酯-丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸3-羟丙酯-甲基丙烯酸2-羟乙酯-双丙酮丙烯酰胺共聚物、丙烯酸丁酯-丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸3-羟丙酯-双丙酮丙烯酰胺共聚物等。另外，非类固醇性镇痛-抗炎症剂是氨芬酸钠时，在氨芬酸钠的稳定性和药物释放性方面，作为丙烯酸类粘合剂，优选使用将双丙酮丙烯酰胺作为单体制成的共聚物。作为合成橡胶类粘合剂，例如，可以列举顺式异戊二烯橡胶、苯乙烯异戊二烯橡胶、顺式聚异戊二烯橡胶、高顺式聚异戊二烯橡胶、苯乙烯丁二烯橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、聚异丁烯、氯丁二烯橡胶、聚丁烯、SBR合成弹性体等。这些可以单独或组合2种以上使用。作为天然橡胶类粘合剂，例如，可以列举阿拉伯胶、天然橡胶弹性体等。这些能够单独或组合2种以上使用。在压敏性粘合剂层中，除了压敏性粘合剂和本发明的必须成分以外，根据需要， 也可以加入增塑剂、赋粘树脂、填充剂、紫外线吸收剂、经皮吸收促进剂、抗氧化剂、水溶性-水膨润性高分子等添加物。作为增塑剂，例如，可以列举液体石蜡、轻质液体石蜡、辛酸十六烷酯、十二烷酸己酯、十四烷酸异丙酯、十四烷酸辛基十二烷酯、十六烷酸异丙酯、十八烷酸丁酯、乳酸十四烷酯、己二酸二辛酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二辛酯、己二酸二异丙酯、琥珀酸二辛酯、辛基十二烷醇、己基癸醇、扁桃油、橄榄油、山茶油、蓖麻子油、花生油、薄荷油、 1-薄荷醇、双甘醇、丙二醇、一缩二丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯等，这些可以单独或组合2种以上使用。作为赋粘树脂，例如，可以列举松香、加氢松香甘油酯、脂松香甘油酯、马来化松香甘油酯、萜烯树脂、石油树脂、脂环族饱和烃树脂、脂肪族烃树脂等，这些可以单独或组合2 种以上使用。作为填充剂，例如，可以列举氧化锌、氧化铝、二氧化钛、氧化镁、氧化铁、硬脂酸锌、碳酸钙、二氧化硅等，这些可以单独或组合2种以上使用。
作为水溶性-水膨润性高分子，例如，可以列举羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇(完全皂化物)、聚乙烯醇(部分皂化物)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、羧甲基淀粉钠、黄原胶、葡聚糖、糊精等， 这些可以单独或组合2种以上使用。剥离衬垫也可以使用公知物，不被特别限定，例如，可以列举聚酯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯共聚物和赛璐玢等的膜。贴剂可以基于公知的方法(溶剂法、热熔法、乳液法等)制造。例如，能够通过在适当的有机溶剂中浸渍本发明的必须成分、压敏性粘合剂层成分和根据需要的添加物，搅拌使之均勻分散，制作膏体液，将其在支持体或剥离衬垫上延展，使溶剂挥发干燥，贴合剥离衬垫或支持体而制造。另外，能够通过由延展机在支持体或剥离衬垫上延展、涂布压敏性粘合剂层成分后，贴合剥离衬垫或支持体而制造。成分(A)的非类固醇性镇痛-抗炎症剂是氨芬酸钠等盐形态时，在经皮吸收性方面，可以在压敏性粘合剂层中再配合柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、富马酸、水杨酸、乙酸等羧酸。成分(A)的非类固醇性镇痛-抗炎症剂是氨芬酸钠时，因为该物质在酸性条件下不稳定，所以在使用乳液法制造贴剂的情况，制造压敏性粘合剂层时，在其制造过程中，优选将PH调整为6. 5 9。另外，作为压敏性粘合剂使用丙烯酸类粘合剂时，从提高氨芬酸钠的经时稳定性方面出发，优选在粘合剂层中加入氧化镁。此时，氧化镁的配合量可以是在氨芬酸钠的当量以下。本发明贴剂中的压敏性粘合剂层的比例没有特别限定，相对贴剂全部量，优选是 1 70质量％，更优选是10 60质量％，特别优选是25 50质量％。压敏性粘合剂层中的成分㈧ ⑶的优选含量如前所述，压敏性粘合剂层中的压敏性粘合剂含量，优选是50 99质量％，更优选是60 99质量％，特别优选是70 95
质量％。[液剂]本发明的外用剂剂型例如是液剂时，可以基于公知的方法，使用可以作为外用液剂使用的溶剂制造。作为溶剂，没有特别限定，例如，可以在选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等低级醇、乙二醇、丙二醇、异丙二醇、1，3_ 丁二醇等多元醇、水等中的1种或2种以上中，根据需要，适当添加PH调整剂、抗氧化剂、表面活性剂、紫外线吸收剂和经皮吸收促进剂等添加物，通过将本发明的必须成分溶解而制造。在非类固醇性镇痛-抗炎症剂是氨芬酸钠时，因为其在酸性条件下不稳定，所以优选将液剂的PH调整为6. 5 9。[各成分的比例]在本发明的外用剂中，成分㈧ (D)各自的含量如上所述，但作为各成分含量的相互关系，在上述含量范围内，优选设为以下的比例。S卩，相对1质量份成分㈧含量，成分⑶含量的比例优选是0.01 10质量份， 更优选是0. 1 9质量份，特别优选是0. 25 8质量份。另外，相对1质量份成分㈧含量，成分(C)含量的比例优选是0.01 20质量份，更优选是0. 05 15质量份，特别优选是0. 1 10质量份。进一步，相对1质量份成分㈧含量，成分⑶含量的比例优选是0. 01 20质量份，更优选是0. 05 15质量份，特别优选是0. 1 11质量份。实施例以下表示实施例，更具体地说明本发明，但本发明并不应该局限于此。实施例1贴剂混合30. Og苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(KratonD-1161JP，Kraton Polymers Japan Ltd.)、24. Og 蔽炼丰对月旨(YS resin PX1150N, Yasuhara Chemical Co., Ltd. )、20. Og 聚丁烯(Nisseki Polybutene HV-300F，新日本石油(株))和 15. Og 轻质液体石蜡(CARNATION，J72，Exxon Mobil Corporation)后，在 150°C溶解得到粘合剂相。在IOg 聚氧乙烯(2)十二烧基醚(NIKK0L BL-2，Nihon Surfactant Kogyo K. K) 中加入l.Og氨芬酸钠，确认溶解后，加入先前配制的粘合剂相，充分混合得到药液。由烧石膏制造装置在聚硅氧烷处理过的PET膜上延展本药液，在膏体未冷时，与支持体(编织物TV-105，Japan Vilene Company,Ltd.)层叠，得到配合1质量％氨芬酸钠的贴剂。实施例2贴剂除了将聚氧乙烯⑵十二烷基醚变更为聚氧乙烯(4.2)十二烷基醚(NIKK0L BL-4. 2，Nihon Surfactant Kogyo K. K)以外，与实施例1同样操作，得到配合1质量％氨芬酸钠的贴剂。实施例3贴剂除了将聚氧乙烯⑵十二烷基醚变更为聚氧乙烯(3)癸基醚(Finesurf EL-1303， 日本青木油脂工业(株))以外，与实施例1同样操作，得到配合1质量％氨芬酸钠的贴剂。实施例4贴剂除了将聚氧乙烯(2)十二烷基醚变更为聚氧乙烯O)油酰基醚(NIKK0L B0-2V, Nihon Surfactant Kogyo K. K)以外，与实施例1同样操作，得到配合1质量％氨芬酸钠的贴剂。比较例1贴剂除了将聚氧乙烯⑵十二烷基醚变更为丙二醇(丙二醇，昭和电工(株))以外， 与实施例1同样操作，得到配合1质量％氨芬酸钠的贴剂。比较例2贴剂除了将聚氧乙烯( 十二烷基醚变更为三甘醇(三甘醇，丸善石油化学(株))以外，与实施例1同样操作，得到配合1质量％氨芬酸钠的贴剂。比较例3贴剂除了将聚氧乙烯(2)十二烷基醚变更为N-甲基-2-吡咯烷酮(Pharmasolve，ISP Japan, Ltd.)以外，与实施例1同样操作，得到配合1质量％氨芬酸钠的贴剂。比较例4贴剂除了将聚氧乙烯⑵十二烷基醚变更为一月桂酸聚乙二醇酯(E. 0. 10) (MYL-10， Nihon Surfactant Kogyo K. K)以外，与实施例1同样操作，得到配合1质量％氨芬酸钠的贴剂。
13
比较例5贴剂混合30. Og苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Kraton D-1161JP, Kraton Polymers Japan Ltd.)、24. Og 蔽炼丰对月旨(YS resin PX1150N, Yasuhara Chemical Co., Ltd. )、20. Og 聚丁烯(Nisseki PolybuteneHV-3OOF,新日本石油(株))和 23. 75g 轻质液体石蜡(CARNATION. J72，Exxon Mobil Corporation)后，在 150°C溶解，得到粘合剂相。在1.25g丙二醇(丙二醇，昭和电工(株)生产)中加入l.Og氨芬酸钠，确认溶解后，加入先前配制的粘合剂相，充分混合，得到药液。由烧石膏制造装置在聚硅氧烷处理过的PET膜上延展本药液，在膏体未冷时，与支持体(编织物TV-105，Japan Vilene Company，Ltd.)层叠，得到配合1质量％氨芬酸钠的贴剂。比较例6贴剂混合30.0g苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(KratonD-1161JP，Kraton Polymers Japan Ltd.)、24· Og萜烯树月旨(YS树脂PX1150N，Yasuhara Chemical Co. ,Ltd.), 20. Og聚丁烯(Nisseki PolybuteneHV-300F，新日本石油(株))和23. 4g轻质液体石蜡 (CARNATION, J72, Exxon Mobil Corporation)后，在 150°C溶解，得到粘合剂相。在1.6g三甘醇(三甘醇，丸善石油化学(株))中加入l.Og氨芬酸钠，确认溶解后，加入先前配制的粘合剂相，充分混合，得到药液。由烧石膏制造装置在聚硅氧烷处理过的PET膜上延展本药液，在膏体未冷时，与支持体(编织物TV-105，Japan Vilene Company，Ltd.)层叠，得到配合1质量％氨芬酸钠的贴剂。实施例5贴剂混合30.0g苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(KratonD-1161JP，Kraton Polymers Japan Ltd.)、24. Og 蔽炼丰对月旨(YS resin PX1150N =Yasuhara Chemical Co., Ltd. )、20. Og 聚丁烯(Nisseki PolybuteneHV-3OOF,新日本石油(株)生产)和 15. Ogg 质液体石蜡(CARNATION. J72，Exxon Mobil Corporation)后，在150°C溶解，得到粘合剂相。在IOg 聚氧乙烯(2)十二烧基醚(NIKK0L BL-2 =Nihon SurfactantKogyo K. K)中加入l.Og氨芬酸钠和l.Og薄荷油(PEPPERMINT OIL，丰玉香料(株))，确认溶解后，加入先前配制的粘合剂相，充分混合，得到药液。由烧石膏制造装置在聚硅氧烷处理过的PET膜上延展本药液，在膏体未冷时，与支持体(编织物TV-105，Japan Vilene Company,Ltd.)层叠，得到配合1质量％氨芬酸钠的贴剂。实施例6贴剂混合30.0g苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(KratonD-1161JP，Kraton Polymers Japan Ltd.)、24. Og 蔽炼丰对月旨(YS resin PX1150N, Yasuhara Chemical Co., Ltd. )、20. Og 聚丁烯(Nisseki PolybuteneHV_300F，新日本石油(株))和 6. Og 轻质液体石蜡(CARNATION. J72，Exxon Mobil Corporation)后，在 150°C溶解，得到粘合剂相。在IOg 聚氧乙烯(2)十二烧基醚(NIKK0L BL-2，Nihon Surfactant Kogyo K. K) 中加入l.Og氨芬酸钠，确认溶解后，再加入并溶解5. Og油醇(N0V0L J, Croda Japan K. K) 和4. Og 1-薄荷醇(L-薄荷醇，高砂香料工业(株))。将该溶液加入先前配制的粘合剂相，充分混合，得到药液。由烧石膏制造装置在聚硅氧烷处理过的PET膜上延展本药液，在膏体未冷时，与支持体(编织物TV-105，Japan Vilene Company,Ltd.)层叠，得到配合1质量％氨芬酸钠的贴剂。实施例7贴剂除了将薄荷油变更为十四烷酸异丙酯(NIKKOL IPM-EX，Nikko Chemicals Co.， Ltd.)以外，与实施例5同样操作，得到配合1质量％氨芬酸钠的贴剂。实施例8贴剂除了将薄荷油变更为油酸油酯(CR0DAM0L 00-V，Croda Japan K. K)以外，与实施例5同样操作，得到配合1质量％氨芬酸钠的贴剂。实施例9贴剂混合30.0g苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(KratonD-1161JP，Kraton Polymers Japan Ltd.)、24. Og 蔽炼丰对月旨(YS resin PX1150N, Yasuhara Chemical Co., Ltd. )、20. Og 聚丁烯(Nisseki PolybuteneHV_300F，新日本石油(株))和 11. Og 轻质液体石蜡(CARNATION. J72，Exxon Mobil Corporation)后，在 150°C溶解，得到粘合剂相。在IOg 聚氧乙烯(2)十二烧基醚(NIKKOL BL-2，Nihon Surfactant Kogyo K. K) 中加入l.Og氨芬酸钠和4. Og 1-薄荷醇(L-薄荷醇，高砂香料工业(株)生产)，确认溶解后，加入先前配制的粘合剂相，充分混合，得到药液。由烧石膏制造装置在聚硅氧烷处理过的PET膜上延展本药液，在膏体未冷时，与支持体(编织物TV-105，Japan Vilene Company，Ltd.)层叠，得到配合1质量％氨芬酸钠的贴剂。实施例10贴剂除了将油醇变更为油酸癸酯(CETI0L V =Cognis Japan Ltd.)以外，与实施例6同样操作，得到配合1质量％氨芬酸的贴剂。实施例11贴剂除了将油醇变更为油酸油酯(CR0DAM0L OO-V =Croda Japan K. K)以外，与实施例 6同样操作，得到配合1质量％氨芬酸的贴剂。实施例12贴剂混合30.0g苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(KratonD-1161JP，Kraton Polymers Japan Ltd.)、24. Og 蔽炼丰对月旨(YS resin PX1150N, Yasuhara Chemical Co., Ltd. )、20. Og 聚丁烯(Nisseki PolybuteneHV-3OOF,新日本石油(株)生产)和 10. Ogg 质液体石蜡(CARNATION. J72，Exxon Mobil Corporation)后，在150°C溶解，得到粘合剂相。在IOg 聚氧乙烯(2)十二烧基醚(NIKKOL BL-2, Nihon Surfactant Kogyo K. K) 中加入l.Og氨芬酸钠，确认溶解后，再加入5. Og油醇(N0V0L J，Croda Japan K. K)溶解。 将该溶液加入先前配制的粘合剂相，充分混合，得到药液。由烧石膏制造装置在聚硅氧烷处理过的PET膜上延展本药液，在膏体未冷时，与支持体(编织物TV-105，Japan Vilene Company,Ltd.)层叠，得到配合1质量％氨芬酸钠的贴剂。试验例1
由下法测定在比较例1 6和实施例1 12中配制的贴剂的经皮吸收性。以贴剂为给予体，以聚乙二醇400/生理食盐水(5/5)+0. 01%十二烷基硫酸钠溶液为受体溶液。渗透膜使用Wistar类大鼠(雄性，8周龄)的腹部摘出皮肤。在纵型扩散槽(Frantz槽)的渗透部分，将皮肤的角质面向着给予体一侧固定，在给予体一侧贴上1片贴剂0(3Π Φ)，在受体一侧加满31ml受体溶液。保持纵型扩散槽在32°C，实施渗透实验。以防止在实验中的制剂剥离为目的，作为重物压上3号不锈钢球(7个，7.3g)。另外，以防止实验中的水分等蒸发为目的，用膜(PARAFILM，American National Can公司生产)覆盖取样口。在开始2、4、6、8小时后，从取样口取出ImL受体溶液样品，使用ODS柱由HPLC定量受体溶液中的药物浓度。从该测定值算出每单位面积的药物渗透量(yg/cm2)。另外，由 4 8小时后的测定值，从下式算出渗透系数(cm/h)。在表1中表示结果。(渗透系数)=斜率G 8小时后的测定值)/(制剂中的氨芬酸钠浓度)试验例2关于在比较例1 6和实施例1 12中得到的贴剂的外观进行评价。关于刚制造好后的膏体色调用目测进行评价外观。在表1中表示其结果。[表1]


含有以下成分(A)、(B)、(C)和(D)的外用剂，(A)非类固醇性镇痛-抗炎症剂、(B)萜烯和/或包含萜烯的精油、(C)高级醇、(D)聚氧亚烷基烷基醚和/或聚氧亚烷基链烯基醚，本发明的外用剂改善皮肤渗透性，由此能够以低浓度表现效果，另外也是美观性优异的外用剂。