早鸽—汇聚行业精英
  • 联系客服
  • 帮助中心
  • 投诉举报
  • 关注微信
400-006-1351
您的问题早鸽都有答案
3000+专业顾问
搜索
咨询

作为疫苗增强剂的α胸腺素肽制作方法

  • 专利名称
    作为疫苗增强剂的α胸腺素肽制作方法
  • 发明者
    C.W.塔特希尔
  • 公开日
    2012年5月16日
  • 申请日期
    2010年5月10日
  • 优先权日
    2009年5月8日
  • 申请人
    赛生制药有限公司
  • 文档编号
    A61P31/18GK102458470SQ201080030714
  • 关键字
  • 权利要求
    1.一种用于对受试者接种疫苗的方法,包括对所述受试者施用疫苗,并以如下的剂量和方案对所述受试者施用胸腺素肽,所述剂量和方案相对于仅施用所述疫苗有效提供更高的抗体效价,加速抗体效价的形成,和/或延长所述抗体效价的持续时间2.权利要求1的方法,其中所述胸腺素肽是胸腺素α1 (TAl)3.权利要求1或2的方法,其中所述胸腺素肽是重组的或合成的4.权利要求1至3中任一项的方法,其中所述胸腺素肽是PEG化的5.权利要求1至4中任一项的方法,其中所述受试者是哺乳动物6.权利要求5的方法,其中所述受试者是人7.权利要求5或6的方法,其中所述受试者是免疫缺陷的或疫苗接种难治性的8.权利要求7的方法,其中所述受试者是老年患者或进行血液透析的患者9.权利要求7的方法,其中所述受试者是AIDS患者10.权利要求7的方法,其中所述免疫缺陷是由遗传缺陷、营养不良、药物滥用、酒精中毒、或癌症引起的11.权利要求7的方法,其中所述受试者正经历用免疫抑制剂药物的治疗12.权利要求1至11中任一项的方法,其中所述疫苗包含杀死的或灭活的传染物,或肿瘤抗原13.权利要求1至11中任一项的方法,其中所述疫苗是DNA疫苗14.权利要求1至11中任一项的方法,其中所述疫苗是肽亚单位疫苗、重组疫苗、和/ 或类毒素疫苗15.权利要求1至11中任一项的方法,其中所述疫苗包含病毒载体或病毒样颗粒 (VLP)16.权利要求1至11中任一项的方法,其中所述疫苗是活的病毒疫苗、活的减毒病毒疫苗、或灭活的病毒疫苗17.权利要求1至11中任一项的方法,其中所述疫苗是针对急性或慢性细菌、病毒、或寄生物感染的疫苗18.权利要求17的方法,其中所述疫苗针对选自下列的传染物流感、流感嗜血菌 (Hemophilus influenzae)(例如,乙型)、甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、AIDS病毒、结核病、疟疾、衣原体、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、肺炎球菌性肺炎、脑膜炎球菌性脑膜炎、炭疽、白喉、百日咳、破伤风、狂犬病、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、莱姆病、脊髓灰质炎、痘病毒、黄热病、日本脑炎、腺病毒、人乳头瘤病毒、肺炎球菌多糖、伤寒、鼠疫、霍乱、结核病、和脑膜炎球菌19.权利要求17的方法,其中所述疫苗是流感疫苗20.权利要求19的方法,其中所述疫苗针对选自下列的至少一种流感H1N1、H1N8、 H2N9、H3N8、H3N2、H4N6、H4N3、H5N3、H5N9、腳1、H6N2、H6N8、H6N5、删1、H7N7、腳1、H7N3、 H8N4、H9N2、H9N6、H10N7、H10N8、H11N6、H11N9、H12N5、H13N6、H13N4 和 / 或 H15N921.权利要求17的方法,其中所述疫苗是肝炎疫苗22.权利要求1至21中任一项的方法,其中所述疫苗是初次或二次疫苗接种23.权利要求1至22中任一项的方法,其中以与至少约0.5mg TAl对应的剂量对人患者施用所述胸腺素肽24.权利要求23的方法,其中以与约1至IOmgTAl对应的剂量对人患者施用所述胸腺素肽25.权利要求23的方法,其中以与约3.2或6. 4mg TAl对应的剂量对人患者施用所述胸腺素肽26.权利要求1至25中任一项的方法,其中通过肌肉内或皮下注射施用所述胸腺素肽27.权利要求1至25中任一项的方法,其中通过连续输注施用所述胸腺素肽28.权利要求1至27中任一项的方法,其中将所述胸腺素肽施用1至4次29.权利要求28的方法,其中将所述胸腺素肽施用两次30.权利要求28或29的方法,其中在初次疫苗接种前,与初次疫苗接种一起和/或在初次疫苗接种后施用所述胸腺素肽31.权利要求28至30中任一项的方法,其中施用加强疫苗接种32.权利要求31的方法,其中在疫苗的初次剂量后,且在加强剂量前和/或与加强剂量一起施用所述胸腺素肽33.权利要求30的方法,其中将所述胸腺素肽施用两次;第一次在施用初次疫苗接种前,而第二次与所述初次疫苗接种在同一天34.权利要求28至33中任一项的方法,其中在初次疫苗接种前约5至约9天施用所述胸腺素肽,且在初次疫苗接种当天再次施用35.权利要求34的方法,其中在初次疫苗接种前约7天施用所述胸腺素肽,且在初次疫苗接种当天再次施用36.权利要求35的方法,其中所述胸腺素肽是TA1,且所述疫苗是流感疫苗37.一种用于疫苗接种的试剂盒,其包含免疫应答触发疫苗,其能够刺激受试者中的抗体生成,和 1至3个单个剂量单位的胸腺素肽38.权利要求37的试剂盒,其中所述疫苗是流感或肝炎疫苗39.权利要求37的试剂盒,其中所述疫苗包含杀死的或灭活的传染物,或肿瘤抗原40.权利要求37的试剂盒,其中所述疫苗是DNA疫苗41.权利要求37的试剂盒,其中所述疫苗是肽亚单位疫苗、重组疫苗、和/或类毒素疫田ο42.权利要求37的试剂盒,其中所述疫苗包含病毒载体或病毒样颗粒(VLP)43.权利要求37的试剂盒,其中所述疫苗是活的病毒疫苗、活的减毒病毒疫苗、或灭活的病毒疫苗44.权利要求37的试剂盒,其中所述疫苗是针对急性或慢性细菌、病毒、或寄生物感染的疫苗45.权利要求37的试剂盒,其中所述疫苗针对选自下列的传染物流感、流感嗜血菌 (例如,乙型)、甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、AIDS病毒、结核病、疟疾、衣原体、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、肺炎球菌性肺炎、脑膜炎球菌性脑膜炎、炭疽、白喉、百日咳、破伤风、狂犬病、幽门螺杆菌、莱姆病、脊髓灰质炎、痘病毒、黄热病、日本脑炎、腺病毒、人乳头瘤病毒、 肺炎球菌多糖、伤寒、鼠疫、霍乱、结核病、和脑膜炎球菌46.权利要求37的试剂盒,其中所述疫苗是流感疫苗47.权利要求46的试剂盒,其中所述疫苗针对选自下列的至少一种流感H1N1、H1N8、 H2N9、H3N8、H3N2、H4N6、H4N3、H5N3、H5N9、腳1、H6N2、H6N8、H6N5、删1、H7N7、腳1、H7N3、 H8N4、H9N2、H9N6、H10N7、H10N8、H11N6、H11N9、H12N5、H13N6、H13N4 和 / 或 H15N948.权利要求37的试剂盒,其中所述单个胸腺素剂量单位以用于在施用前重建的冻干形式提供,或者在预定剂量的笔(pre-dosed pen)中提供49.权利要求48的试剂盒,其进一步包含用于重建所述冻干的胸腺素肽的无菌稀释剂的容器50.权利要求37至49中任一项的试剂盒,其中所述胸腺素肽是TAl51.权利要求50的试剂盒,其中TAl的所述单个剂量单位是约1至IOmgTAl52.权利要求51的试剂盒,其中TAl的所述单个剂量单位独立选自约3.2mg和约 6. 4mg053.权利要求37的试剂盒,其基本上由以下组成包含约3-7mg剂量的冻干的TAl的第一剂量单位,包含流感疫苗的第二剂量单位,和包含约3-7mg剂量的冻干的TAl的第三剂量单位,和任选地用于重建所述TAl的无菌稀释剂54.一种用于增强疫苗接种的试剂盒,其精确地包含经包装以供一起销售的与约3. 2 或6.4mg TAl对应的两个胸腺素肽剂量单位55.权利要求54的试剂盒,其中所述胸腺素肽是TAl56.权利要求54或权利要求55的试剂盒,其中所述胸腺素肽以冻干形式提供57.权利要求54或55的试剂盒,其中所述胸腺素肽在预定剂量的笔中提供58.权利要求54至56中任一项的试剂盒,其进一步包含一或两小瓶的无菌稀释剂
  • 技术领域
    本发明涉及疫苗领域
  • 背景技术
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:作为疫苗增强剂的α胸腺素肽的制作方法人、家畜和宠物经常接种疫苗以预防疾病,或者降低疾病的严重性。疫苗接种导致抗体的生成,所述抗体是能够特异性结合疫苗中所使用的抗原物质的血清蛋白质。此体液应答牵涉选择B淋巴细胞的特定品系,及选定细胞的增殖和分化以产生抗体生成浆细胞的克隆。抗体生成在免疫后数周内达到峰值,然后逐渐下降。由于血清蛋白质的不断周转, 抗体生成的下降伴随着抗体循环水平的相应下降。然而,如果患者用相同抗原再次考验,那么新的应答曲线比第一次的应答曲线更快速且更强烈地启动。这称作二次、加强、或回忆应答,并且在健康患者中导致比第一次暴露,或初次免疫高得多的抗体水平及更高的对抗原的亲和力。抗体合成率增加是抗体生成浆细胞数目增加的结果。这些细胞是未免疫患者的淋巴结中稀缺的,所述淋巴结主要含有小的淋巴细胞。然而,在健康患者中,浆细胞构成初次免疫后的总淋巴结细胞的多至3%,和二次免疫后的淋巴结细胞的多达30%。二次应答据称是由于免疫学记忆。也就是说,健康生物体能够“记住”其先前对抗原的暴露,并且它被暴露第二次时更迅速且有效地起反应,即使血清中的特异性抗体量同时已经下降到非常低的水平。某些状况诸如衰老、营养不良、药物成瘾、酒精中毒、和某些疾病状况诸如糖尿病、慢性肾病和AIDS导致免疫缺陷(例如,免疫受损的受试者(immunocompromised subject)),其中许多免疫应答受到抑制,并且疫苗接种的效力降低。如此,本领域仍需要改善的疫苗和疫苗接种方法,且特别地用于免疫缺陷患者。对患者的数次TAl施用已经显示了增强与疫苗接种有关的免疫力的一些希望。 例如,McConnell等(The Gerontologist 29 188A(1989))显示了对老年患者每周两次给予,总共8次注射的TAl注射增强响应流感疫苗接种的抗体生成。Shen等(Kidney International 31 =217(1987))显示了对血液透析患者(先前不响应乙肝疫苗接种)的5 次TAl注射可以增强对乙肝疫苗接种的抗体响应。然而,用于增强疫苗效力的更方便的、有效的、且成本效率的策略是期望的。发明概述本发明提供了疫苗接种的方法及用于增强疫苗效力的药物组合和试剂盒,包括用于免疫缺陷或免疫受损的患者。本发明牵涉施用疫苗及一剂或多剂胸腺素肽,以增强疫苗效力。如本文中所公开的,本发明提供了更高的抗体效价,和/或更快速的对疫苗接种的响应,和/或更长的抗体效价持续时间,由此对患者提供更大的保护效应,甚至用于疫苗接种难治的或是低响应者的个体。例如,在多个实施方案中,本发明改善响应疫苗接种的血清转化和/或血清保护的可能性或加速其形成,包括用于疫苗接种难治的或低响应者。在某些实施方案中,本发明通过提供胸腺素肽方案以增强患者对疫苗抗原的响应来提供疫苗剂量节约。一方面,本发明提供了一种用于增强受试者对疫苗的响应的方法。该方法包括以如下的剂量和方案对所述受试者施用胸腺素肽(例如,胸腺素α 1或“TA1”),所述剂量和方案足以增强抗体效价和/或足以加速抗体效价的形成,和/或足以延长所述抗体效价(例如,保护性抗体效价)的持续时间。在某些实施方案中,受试者是人,并且可以是免疫缺陷的或免疫受损的,诸如老年患者、糖尿病患者、或患有慢性肾病、AIDS、或其它免疫受损疾病或状况(包括营养不良、药物滥用、或酒精中毒)的患者。受试者可以是疫苗接种的低响应者ο在此方面,本发明可以牵涉针对任何状况的疫苗接种,其中疫苗接种是一种公认的治疗或预防,诸如用于许多传染病。例如,在多个实施方案中,传染病源自急性病毒感染, 诸如甲型流感(例如,HlNl和/或H5W)、乙型流感、或SARS的感染,或者是慢性传染病诸如乙肝或丙肝,或者是导致免疫缺陷的传染病诸如AIDS。可以依照本发明增强的疫苗接种的各种其它类型的传染病和其它状况是本文中所描述的。疫苗接种可以是初次疫苗接种或二次疫苗接种(例如,加强(booster))。疫苗接种可以是针对大流行病诸如大流行性流感或生物恐怖剂(bioterror agent)(例如,炭疽)。如本文中所公开的,本发明帮助加速抗体效价的形成,从而更快地保护患者,这对于预防潜在的大流行病,或者对于降低生物恐怖袭击或威胁的影响可能是至关重要的。依照此方面,以如下的剂量和方案对受试者施用胸腺素肽(例如,TAl),所述剂量和方案足以增强抗体效价和/或足以加速抗体效价的形成,和/或足以延长(例如,保护性)抗体效价的持续时间。例如,可以以与至少约0. 5mg(例如,1. 6mg),或至少约3mg(例如,3. 2mg),或至少约5mg(例如,6. 4mg)对应的剂量对人患者施用胸腺素肽。可以以约2至约8mg内,或约3至约7mg内(例如,约3. 2或约6. 4mg)的剂量施用胸腺素肽(例如,TAl)。 一般将胸腺素肽施用1至4次,或1至3次,且在某些实施方案中,施用一次或两次。在这些或其它实施方案中,相隔约1天至约10天,诸如相隔约5天至约9天,例如,相隔约7天对患者给予TAl施用。例如,可以在疫苗接种前,例如,前1至10天,或前5至9天施用胸腺素肽,且在疫苗接种当天再次施用。可以在疫苗接种前约7天施用胸腺素肽,且在疫苗接种当天再次施用。如本文中所公开的,在疫苗接种前施用胸腺素肽且在疫苗接种当天再次施用胸腺素肽(如本文中关于Hmi疫苗接种所显示的)导致实现血清转化和/或血清保护的免疫受损患者的数目的统计学显著增加,并且加速抗体效价的形成。在同一天施用时,可以分开或在单次注射中一起施用疫苗和α胸腺素肽。在初次疫苗接种前和/或同时施用TAl的情况中,在某些实施方案中可以施用加强疫苗接种。然而,在其它实施方案中,没有加强疫苗是必要的。在期望加强疫苗接种时 (例如,在患者在初次疫苗接种后不能实现血清转化或血清保护的情况中),可以在加强前 (例如,约1至10天内之前,包括4、5、6、或7天前)施用一剂或多剂胸腺素肽(例如,1、2、3、或4),包括在加强疫苗接种当天的一剂或多剂胸腺素。在另一方面,本发明提供了用于方便的疫苗增强的药物组合和试剂盒。所述组合和试剂盒包含疫苗组合物和单个剂量单位的胸腺素肽以供实施本发明的方法,如本文中更为详细地描述的。一般地,所述药物组合或试剂盒包含免疫应答触发疫苗,其能够刺激针对致病原的抗体在受试者中的生成。例示性的疫苗组合物是本文中所描述的,并且包含针对急性和慢性病毒、细菌、或寄生物感染的疫苗,且在一些实施方案中是流感或肝炎疫苗。所述疫苗组合物可以包含肿瘤抗原。所述疫苗可以选自多种疫苗类型,诸如杀死的或灭活的传染物(例如,病毒)、DNA疫苗、蛋白质亚单位疫苗、重组疫苗、或类毒素疫苗。所述疫苗可以包含病毒载体或者可以包含病毒样颗粒(VLP)。所述疫苗可以是活的病毒疫苗、活的减毒病毒疫苗、或灭活的或杀死的病毒疫苗等等。所述疫苗可以是加佐剂的或未加佐剂的。所述药物组合或试剂盒进一步包含疫苗增强量的α胸腺素肽(如本文中详细描述的),其增强抗体在受试者中响应疫苗的生成和/或持续时间。胸腺素肽一般包装以相对于疫苗独立施用,并且可以以1、2、3或4个单个剂量单元提供。在某些实施方案中,所述组合或试剂盒含有包含有效量的胸腺素肽(例如,TAl) 的第一剂量单位、包含疫苗(加佐剂的或未加佐剂的)和有效量的胸腺素肽(以相对于疫苗的单一或不同的剂量单位)的第二剂量单位。在其它实施方案中,本发明是包含一种或两种疫苗组合物和一个、两个、三个或四个胸腺素剂量单位的试剂盒形式。此类胸腺素剂量单位可以含有本文中所描述的剂量,例如0. l_20mg,且在一些实施方案中,约或至少3. 2mg 或约6. 4mg的胸腺素肽。在每个实施方案中,单个剂量单位的胸腺素肽可以以供在施用前重建用的冻干形式提供,或者可以在预定剂量的笔等中提供。在又一些方面,本发明提供了一种用于疫苗增强的试剂盒,该试剂盒精确地包含一个或两个TAl剂量单位,每个独立地为本文中所描述的剂量的(例如,0. l-20mg),诸如约(或至少)3.2或约6.4mg。在一些实施方案中,试剂盒不需要提供疫苗组分。单个剂量单位的胸腺素肽可以以用于在施用前重建的冻干形式提供,或者可以在用于皮下注射(例如,经由预定剂量的笔等)的水悬浮液中提供。将两个剂量单位进行包装以供一起销售,任选地与供重建TAl用的水稀释剂一起,以增强疫苗的效力。另一方面,本发明提供了一种用于降低疫苗剂量的方法。该方法包括降低疫苗的批准剂量,例如流感疫苗或其它疫苗,并在胸腺素肽的方案的情况中施用降低的剂量。可以以本文中所描述的剂量和方案施用胸腺素肽。在某些实施方案中,疫苗是流感病毒疫苗,并且含有小于15 μ g的任何杀死的或灭活的流感病毒株。例如,所述疫苗可以含有2 μ g至约 12 μ g杀死的或灭活的来自代表的每种毒株的流感病毒。本发明的其它目的和方面从以下详细的描述看会是显而易见的。附图简述图1显示了相对于Fluvirin 施用以指定剂量且以不同的时间接受胸腺素肽后达到针对3种流感毒株的期望的抗体效价的小鼠的数目。图2显示了相对于疫苗施用(Fluvirin )以指定剂量且以不同的时间接受胸腺素肽后达到期望的抗体效价的小鼠的数目。如显示的,与疫苗一起及疫苗的前7天接受胸腺素肽的小鼠均针对3种流感毒株受到保护。图3显示了在与未加佐剂的疫苗同一天及在一些情况中在7天前施用时,在3. 2和6. 4mg胸腺素的人当量(equivalent)的情况中在雪貂中实现的抗体效价。加佐剂的疫苗以阳性对照显示。图4显示了需要血液透析的末期肾病患者中的结果。患者在疫苗接种(用 FocetriaTM)当天及前7天接受胸腺素肽。左侧小图显示了在第21天实现血清保护的患者的百分比。右侧小图显示了在第21天实现抗体效价升高至少4倍的患者的百分比。图5显示了需要血液透析的末期肾病患者中的结果。患者在疫苗接种(用 FocetriaTM)当天及前7天接受胸腺素肽。该图显示了在疫苗接种后的21天期间里的抗体效价形成。图6显示了单独地或与3.2或6. 4mg TAl方案一起接受流感疫苗的患者中的百分比血清转化和抗体效价(几何平均比率,或GMR)。血清转化定义为阴性疫苗接种前血清 (即,HI效价小于1 10)和大于等于1 40的疫苗接种后HI效价或自非阴性(大于等于1 10)疫苗接种前HI效价增加4倍。GMR=第χ天/第O天几何平均HI效价的比率。 图6A显示了第21天的结果。图6B显示了第42天的结果。图7显示了单独地或者与3. 2或6. 4mg TAl的方案一起接受一剂流感疫苗的患者中的百分比血清转化和几何平均比率(HI测试)。图7A显示了第21天的结果。图7B显示了第42天的结果。图8显示了单独地或者与3. 2或6. 4mg TAl的方案一起接受两剂流感疫苗的患者中的百分比血清转化和几何平均比率(HI测试)。图8A显示了第21天的结果。图8B显示了第42天的结果。图9显示了与接受一剂疫苗和两剂TAl方案的患者相比,接受两剂流感疫苗的患者中在第42天的百分比血清转化和几何平均比率(HI测试)。图10显示了在基线为阴性(HI效价小于1 10)的患者中的百分比血清转化和百分比疫苗接种后效价大于1 40。图IOA显示了第21天的结果。图IOB显示了第42天的结果。图11显示了在流感疫苗接种后84天期间里的所有患者中的血清转化(HI测试), 其具有95%置信区间。对于接受第二次疫苗接种的受试者,第21天效价推进到第42天和第84天。图12显示了在流感疫苗接种后84天期间里的所有患者中的血清保护(HI测试), 其具有95%置信区间。对于接受第二次疫苗接种的受试者,第21天效价推进到第42天和第84天。图13显示了在流感疫苗接种后84天期间里的所有患者的几何平均效价(HI测试),其包括95%置信区间。对于接受第二次疫苗接种的受试者,第21天效价推进到第42 天和第84天。图14显示了在流感疫苗接种后84天期间里的所有患者的几何平均比率(HI测试),其包括95%置信区间。对于接受第二次疫苗接种的受试者,第21天效价推进到第42 天和第84天。图15显示了仅接受一次流感疫苗接种的患者中的血清转化或显著增加(95% Cl) (HI测试)。图16显示了仅接受一次流感疫苗接种的患者中的血清保护(95% Cl) (HI测试)。图17显示了仅接受一次流感疫苗接种的患者中的几何平均比率(95% Cl) (HI测试)。图18显示了仅接受一次流感疫苗接种的患者中的几何平均比率(95% Cl) (HI测试)。图19显示了仅接受一次流感疫苗接种的患者中的血清转化或显著增加(95% Cl) (SHR测试)。图20显示了仅接受一次流感疫苗接种的患者中的几何平均面积(95%CI) (SHR测试)。图21显示了仅接受一次流感疫苗接种的患者中的几何平均比率(95% Cl)。发明详述本发明提供了用于增强疫苗接种的方法及用于增强疫苗效力的药物组合和试剂盒,包括用于免疫缺陷或免疫受损的患者,或疫苗接种难治的或作为疫苗接种低响应者的患者。如本文中所公开的,本发明可以提供更高的抗体效价,和/或加速保护性抗体效价的形成,和/或提供此类抗体效价的更长的持续时间,由此提供更大的保护效应(或保护效应的可能性更大)。例如,在多个实施方案中,本发明改善响应疫苗接种的血清转化和/或血清保护的可能性。一般地,本发明牵涉施用α胸腺素肽(“胸腺素肽”)以增强疫苗效力。胸腺素肽包括胸腺素α 1( “ΤΑ1”)和与TAl具有结构同源性的肽。TAl是具有以下氨基酸序列的肽(N-乙酰基)-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-IIe-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH(SEQ ID NO :1)。美国专利 4,079,137中披露了 TAl的氨基酸序列,在此通过提及而将其公开内容收录。TAl是一种具有乙酰化的N端和约3108的分子量的非糖基化的28个氨基酸的肽。TAl的合成型式在某些国家可以以商品名ZADAXIN商业化获得。TAl在血清中以约0. 1至1. Ong/ml循环。注射3. 2mg TAl (约40 μ g/kg)后的峰值血浆水平是约lOOng/ml。循环中的TAl的半衰期是约2小时。胸腺素α最初自牛胸腺分离,其中显示了它在切除胸腺的动物模型中重建“免疫功能”。认为胸腺素在炎性和先天性免疫应答中发挥作用,并且便于在哺乳动物中区别自身物与非自身物。胸腺素对PAMP (病原体相关分子样式)配体的活化导致刺激胞内信号转导途径,导致共刺激分子、促炎性细胞因子、一氧化氮、和类二十烷酸(eicosanoids)的表达。 胸腺素可以影响例如树突细胞、T细胞、B细胞、和NK细胞。不意图受限于理论,认为胸腺素肽(例如,TAl)等活化Toll样受体9 (TLR),导致 Thl细胞、B细胞、和NK细胞增加,由此导致疫苗效力的增强。例如,TAl可以提高或增强淋巴细胞浸润、趋化性细胞因子的分泌、树突细胞的成熟和分化、胸腺生成性细胞因子,包括 IFN-α、IL-7、和IL-15的分泌、和抗体的B细胞生成。与本发明一起得到应用的胸腺素肽包括天然存在的TAl (例如,自组织纯化或分离的TAl)及合成的TAl和重组的TAl。在一些实施方案中,胸腺素肽包含氨基酸序列SEQ ID Ν0:1(其中酰化的,例如,乙酰化的N端是任选的)。在一些实施方案中,胸腺素肽包含与TAl基本上相似,并且维持TAl的免疫调控活性的氨基酸序列。基本上相似的序列相对于TAl可以具有例如约1至约10处氨基酸删除、插入、和/或取代(总共地)。例如,胸腺素肽相对于TAl可以具有约1至约5(例如,1、2、或3)处氨基酸插入、删除、和/或取代(总共地)。如此,胸腺素肽可以包含缩略的TAl序列,例如相对于TAl具有1至约10个氨基酸、或约1至5个氨基酸、或1、2或3个氨基酸的删除。此类删除可以在N或C端,和/或内部,只要肽的免疫调控活性基本上得到维持。或者/另外,基本上相似的序列相对于TAl 可以具有约1至约5处氨基酸插入(例如,1、2、或3处氨基酸插入),其中TAl的免疫调控活性基本上得到维持。或者/另外,所述基本上相似的序列可以具有1至约10处氨基酸取代,其中免疫调控活性基本上得到维持。例如,所述基本上相似的序列可以具有1至约5、或 1、2、或3处氨基酸取代,其可以包括保守的和非保守的取代。在一些实施方案中,取代是保守的。一般地,保守取代包括化学上相似的氨基酸(例如,极性、非极性、或带电荷的)的取代。取代的氨基酸可以选自标准的20种氨基酸或者可以是非标准的氨基酸(例如,保守的非标准氨基酸)。在一些实施方案中,胸腺素肽包含与SEQ ID NO :1具有至少70%序列同一性,同时维持TAl的免疫调控活性的氨基酸序列。例如,胸腺素肽可以包含与SEQ ID N0:1具有至少80%、90%、或95%序列同一性的氨基酸序列。胸腺素肽可以包含与SEQ ID NO :1具有100 %序列同一性的氨基酸序列。在所有情况中,任选地,N端可以例如用C1-10或C1-C7 酰基或烃基(alkyl)基团酰基化(例如,乙酰化)或烷基化。在某些实施方案中,上文所描述的基本上相似且同源的肽可以以相对于TA1(SEQ ID NO 1)的至少约50%、70%、80%、90%、或约100%的水平发挥功能。胸腺素肽可以例如通过固相合成来合成制备,或者可以重组生成。胸腺素肽可以以冻干形式提供,并且在施用前用无菌(例如,水性)稀释剂重建。 胸腺素肽的配制剂,包括用于皮下注射的配制剂在本文中别处描述。在某些实施方案中,胸腺素肽是PEG化的以延长其在循环中的半衰期。用于延长治疗性蛋白质的半衰期的此类策略是公知的。依照本发明,以如下的剂量和方案对受试者施用胸腺素肽(例如,TAl),所述剂量和方案足以增强抗体效价和/或足以加速抗体效价的形成,和/或足以延长(例如,保护性)抗体效价的持续时间。在多个实施方案中,本发明以相对较少的TAl施用实现此目的, 由此使治疗对患者相对方便、有效、且舒适,以及更负担得起且有效。本发明可适用于人和兽医健康两者。如此,受试者一般是能够在免疫反应中形成抗体的动物,且在多个实施方案中是哺乳动物,诸如人、家畜(例如,牛(COW)、马、猪、绵羊等)、或宠物(例如,猫或犬)。在其它实施方案中,包括疫苗是针对禽流感的实施方案,受试者可以是家禽(例如,鸡、火鸡、鸭、或鹅)。在某些实施方案中,受试者是免疫缺陷的。免疫缺陷受试者可以是展现出对抗传染病的能力降低和/或响应疫苗接种的能力降低的受试者(例如,人受试者)。此类免疫缺陷受试者的例子包括老年患者、或进行血液透析(例如,用于治疗慢性肾病)的患者、AIDS 患者、由遗传缺陷引起的免疫缺陷、营养不良、药物滥用、酒精中毒、或其它免疫受损疾病或状况,包括癌症。在某些实施方案中,患者先前尚未用感兴趣的疫苗接种疫苗,并且可以在针对感兴趣的抗原或病原体的特异性抗体方面呈阴性。在其它实施方案中,患者先前针对疾病或10状况接种疫苗,但是未足够地响应疫苗接种。例如,在此类实施方案中的患者未实现响应初次疫苗接种的血清保护。在某些实施方案中,受试者是老年的。随着动物变老,它们的免疫应答降低,并且疫苗接种效力由于低亲和力抗体应答的流行而降低。因而,这些实施方案中的受试者可以是年龄超过45岁,或年龄超过50岁的人患者。在一些实施方案中,受试者是年龄60周岁或更老,年龄65周岁或更老,或年龄70周岁或更老的人患者。在某些实施方案中,受试者正用免疫抑制药物,诸如环孢霉素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、或降低抗体生成的药剂治疗。例如,受试者可以是移植患者。移植患者一般由于施用抗排斥药物诸如环孢霉素而是免疫缺陷的。在一些实施方案中,患者是进行血液透析的(例如,由于慢性肾病)。因为血液透析需要利用(access to)循环系统,正在经历血液透析的患者可能将其循环系统暴露于微生物,这可导致败血症,即一种影响心瓣膜的感染(心内膜炎)或一种影响骨的感染(骨髓炎)。此类疾病和患者的状况一般可以抑制患者抗击其它传染病,包括流感和肝炎的能力。在一些实施方案中,受试者在自侵入性手术规程、重度损伤、重度伤口或烧伤恢复时有感染(例如,医院感染)风险。在某些实施方案中,受试者具有形成恶性肿瘤(例如黑素瘤)的倾向,其在此类患者中可以是由于免疫系统不能识别此类恶性肿瘤所致。疫苗可以是用于治疗或预防状况的任何疫苗,且在多种实施方案中,是针对传染病的疫苗。认为本发明可适用于多种疫苗和疫苗类型,包括包含杀死的或灭活的传染物 (例如,病毒)的疫苗、DNA疫苗、肽亚单位疫苗、重组疫苗、和类毒素疫苗。疫苗可以包含病毒载体或者可以包含病毒样颗粒(VLP)。疫苗可以是活的病毒疫苗、活的减毒病毒疫苗、或灭活的或杀死的病毒疫苗。合适的疫苗的例子包括针对急性或慢性细菌、病毒、或寄生物感染的疫苗。例如, 疫苗可以针对流感、流感嗜血菌(Hemophilus influenzae)(例如,乙型)、甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、AIDS病毒、结核病、疟疾、衣原体、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、肺炎球菌性肺炎、脑膜炎球菌性脑膜炎、白喉、百日咳、破伤风、狂犬病、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、莱姆病(lyme disease)、脊髓灰质炎、和痘病毒(例如,天花、牛痘、猴痘等)。—些实施方案中的疫苗是多价的。例如,疫苗可以是季节性多价流感疫苗,或者可以包含来自2或3种细菌和/或病毒传染物的抗原性组分。其它例示性的疫苗包括灭活的脊髓灰质炎疫苗、黄热病疫苗、日本脑炎疫苗、腺病毒疫苗、人乳头瘤病毒疫苗、肺炎球菌多糖疫苗、炭疽疫苗、伤寒疫苗、鼠疫疫苗、霍乱疫苗、 结核病疫苗(或卡介苗)、和脑膜炎球菌疫苗。本发明可有效增强免疫应答的例示性商品化疫苗包括流感疫苗诸如那些以商品名 FLUARIX、FLUVIRIN、F 0CETRIA、FLUZ0NE、FLULAVAL、AFLURIA, FLUMIST 可获得的,和含有相同或相似抗原性组分的相当疫苗;和肝炎疫苗诸如那些以商品名HAVRIX、VAQTA、 ENERIX-B, RECOMBIVAX HB、COMVAX, PEDIARIX、和 TWINRIX 可获得的,及含有相同或相似抗原性组分的相当疫苗。依照某些实施方案,本发明可适用于针对呼吸道病毒,诸如SARS、RSV、或流感病毒,例如,甲型、乙型和/或丙型流感,且包括潜在的大流行性流感病毒感染,包括猪流感感11染和/或禽流感感染的疫苗。例如,本发明可适用于针对受试者中的Him感染和/或H5m 感染的疫苗。流感以季节性流行病在全世界蔓延,每年导致数十万例死亡,有时在大流行病年中导致数百万。针对流感的疫苗接种通常被给予在发达国家的人及饲养的家禽。最常见的人疫苗是三价流感疫苗(TIV),其含有来自三种病毒株的纯化的且灭活的物质。通常,此疫苗包括来自两种甲型流感病毒亚型和一种乙型流感病毒株的物质。Tiv不携带传播疾病的风险,并且它具有非常低的反应性。依照某些实施方案,本发明可适用于针对甲型流感猪流感和/或甲型流感禽流感的疫苗。本发明可适用的猪流感疫苗包括但不限于针对Hmi、HlN2、H3m、H3N2和/或H2N3 型的疫苗。本发明可适用的禽流感疫苗包括但不限于针对H1N1、H1N8、H2N9、H3N8、H3N2、 H4N6、H4N3、H5N3、H5N9、腳1、H6N2、H6N8、H6N5、删1、H7N7、腳1、H7N3、H8N4、H9N2、H9N6、 H10N7、H10N8、H11N6、H11N9、H12N5、H13N6、H13N4 和 / 或 H15N9 型的疫苗。在某些实施方案中,禽流感疫苗针对H5m、H7N3、H7N7和/或H9N2。例示性的禽流感毒株包括表1 禽流感毒株
本发明提供了疫苗接种的方法及用于增强疫苗效力的药物组合和试剂盒,包括用于免疫缺陷或免疫受损的患者,包括疫苗接种的非响应者和低响应者。如本文中所公开的,本发明涉及施用胸腺素α肽的疫苗和方案以提供更高的抗体效价,加速此类抗体效价的形成,和/或提供此类抗体效价的更长的持续时间,由此提供更大的保护效应。在另一方面,本发明容许通过施用胸腺素肽方案来降低疫苗剂量,诸如流感疫苗剂量。



查看更多专利详情

下载专利文献

下载专利