专利名称：具有强效的与趋化因子受体结合的杂环化合物的制作方法已描述有约40种人类趋化因子(chemokines)，至少部分通过调节一组复杂而重叠的生物活性而起作用，这些生物活性对于刺激剂引起的淋巴细胞运动以及白细胞的外渗和组织浸润十分重要(参见，例如:P. Ponath，Exp. Opin. Invest. Drugs, 7 :1-18,1998)。这些趋化性的细胞因子或趋化因子，构成一族蛋白质，其大小约8-lOkDa。趋化因子似具有共同的结构基序，它包括4个保守的维持四级结构的半胱氨酸。有两个主要的趋化因子亚族 “CC”或3-趋化因子和乂乂(”或α-趋化因子。这些趋化因子的受体根据构成受体的天然配体的趋化因子分类；β -趋化因子的受体称为“CCR” ；而α -趋化因子则称为“CXCR”。已认为趋化因子是引起和维持炎症的主要介质(参见Chemokines in Disease published by Humana Press (1999), C. Herbert 编；Murdoch 等，Blood 95, 3032-3043(2000))。更具体的，已经发现趋化因子在调节内皮细胞功能方面发挥重要作用， 包括血管生成期间的增生、迁移和分化，以及损伤后的再内皮化(Gupta et al. , J. Biolog. Chem.，7 :似82-4287，1998)。在由于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的病因中已涉及两种特殊的趋化因子。大多数情况下，HIV最初通过其gpl20包膜蛋白质结合到靶细胞的⑶4受体。构象变化发生在gpl20上，导致其随后结合到趋化因子受体，如CCR-5 (ffyatt et al.，Science, 280 :1884-1888(1998))。感染中其后产生的HIV-I分离株结合到CXCR-4趋化因子受体。 考虑到猫免疫缺陷病毒，这另一种相关的逆转录病毒结合到趋化因子受体，而不需首先结合到CD4受体，有人提出趋化因子受体可能是免疫缺陷逆转录病毒原始的必需受体。HIV最初结合于⑶4后，被趋化因子受体家族成员介导，HIV-I亲巨噬细胞(亲M 的)和亲T细胞株(亲T的)分离株以不同成员作为融合的辅因子而发生病毒-细胞融合(Carroll 等，Science,276 :273-2761997 ；Feng et al. Science 272,872-877(1996)； Bleul 等.Nature 382,829-833(1996) ；Oberlin 等 Nature 382,833-835(1996) ；Cocchi 等 Science 270,1811-1815(1995) ；Dragic 等.Nature 381,667-673(1996) ；Deng 等 Nature381,661-666 (1996) ；Alkhatib 等 Science 272，1955-1958，1996)。患者感染过程中，大多数HIV颗粒从亲M转变为更具攻击性的致病的亲T病毒表型(Miedema等.， Immune. Rev. ,140 :35(1994) ；Blaak 等 Proc.Natl. Acad. Sci. 97，1269-1274(2000)； Simmonds 等 J. Virol. 70，8355-8360(1996) ；Tersmette 等 J. Virol. 62，2026-2032,1988)； Connor, R. I.，Ho, D. D. J. Virol. 68,4400-4408 (1994) ；Schuitemaker 等 J.Virol.66, 13M-1360(1992))。亲M病毒表显型与病毒结合CCR-5受体后进入细胞的能力相关，而亲T病毒表型与病毒结合CXCR-4受体并和膜融合后进入细胞相关。临床观察提出，CCR-5 或CXCR-4出现遗传突变的患者表现出对HIV感染有抵抗力或对HIV感染较不敏感(Liu 等 Cell 86,367-377(1996) ；Samson 等 Nature 382,722-725(1996) ；Michael 等 Nature Med. 3,338-340(1997) ；Michael 等 J. Virol. 72，6040-6047 (1998) ；Obrien 等 Lancet 349,1219(1997) ；Zhang 等 AIDS Res. Hum. Retroviruses 13,1357-1366(1997) ；Rana 等 J. Virol. 71, 3219-3227 (1997) ；Theodorou 等 Lancet 349,1219-1220(1997)。尽管已经报道多种趋化因子受体介导HIV进入细胞，CCR5和CXCR4似乎是被临床许多种主要的HIV-I 株利用的仅有的生理相关的共同受体(Zhang等J. Virol. 72，9307-9312 (1998) ；Zhang等 J. Virol. 73,3443-3448(1999) ；Simmonds 等 J. Virol. 72，8453-8457 (1988))。利用 CXCR4 的亲T病毒的融合和进入受到天然CXC-趋化因子基质细胞衍生因子-1的抑制，而利用CCR5 的亲M病毒的融合和进入受到天然CC-趋化因子的抑制，即活化后可调节的正常T-细胞表达并分泌的(RANTES)以及巨噬细胞炎性蛋白质(ΜΙΡ-Ια和β)的抑制。然而，趋化因子受体结合于其天然配体可以发挥更大的进化和基本作用，而不是仅作为HIV感染的介质。天然配体，前-B-细胞生长刺激因子/基质细胞衍生因子(PBSF/ SDF-1)结合到CXCR4趋化因子受体，提供了重要的信号机理剔除CXCR4或SDF-I的小鼠出现小脑，心脏和肠胃道异常和子宫内死亡(Zou等，Nature，393 :591-594(1998) ；Tachibana et al. , Nature, 393 :591-594(1998) ；Nagasawa φ Nature 382，635-638(1996))。 缺乏CXCR4的小鼠还显示造血缺陷(Nagasawa等Nature 382,635-638 (1996))；表达 CXCR4的白细胞和造血组细胞移行到SDF-I似乎对保持B-细胞谱系以及⑶34+祖细胞在骨髓中定位是重要的(Bleul 等 J.Exp. Med. 187，753-762 (1998) ；Viardot 等 Ann. Hematol. 77，195-197(1998) ；Auiti 等 J. Exp. Med. 185,111-120(1997) ；Peled 等 Science 283,845-848(1999) ；Qing 等 Immunity 10，463-471 (1999) ；Lataillade 等 Blood 95， 756-768(1999) ；Ishii 等 J.Immunol. 163,3612-3620(1999) ；Maekawa 等 Internal Medicine 39，90-100(2000) ；Fedyk 等 J. Leukocyte Biol.66，667-673(1999) ；Peled et al. Blood 95,3289-3296(2000))οSDF-I结合到CXCR4时提供的信号还在肿瘤细胞增生和与肿瘤生长相关的血管生成的调节中发挥重要作用(见“Chemokines and Cancer”Humana Press (1999)出 fk ；B. J. Rollins H ；Arenburg 等，J. Leukocyte Biol. 62,554-562(1997) ；Moore 等 J.Invest. Med. 46,113-120(1998) ；Moore 等 Trends cardiovasc. Med. 8,51-58(1998)； Seghal 等 J. Surg. Oncol. 69,99-104(1998))；已知的血管生长因子 VEG-F 和 bFGF,内皮细胞CXCR4水平的上调，以及SDF-I可在体内诱导血管再生(Salcedo等Am. J. Pathol. 154， 1125-1135(1999))；表达CXCR4的白血病细胞移行并粘附到淋巴结以及表达SDF-I的骨髓基质细胞(Burger 等 Blood 94，3658-3667 (1999) ；Arai 等 Eur. J. Haematol. 64, 323-332(2000) ；Bradstock 等 Leukemia 14,882-888 (2000)) 动脉硬化症的发病机理(Abi-Younes等Circ. Res. 86，131-138 (2000))，肾同种异体移植物排斥(Eitner等Transplantation 66，1551-1557 (1998))，哮喘和变应性气道炎症(Yssel 等 Clinical and Experimental Allergy 28，104—109(1998) ;J. Immunol. 164, 5935-5943 (2000) ；Gonzalo 等 J. Immunol. 165，499-508 (2000))，阿尔茨海默病(Xia 等 J. Neurovirology 5，32-41 (1999))和关节炎也都涉及 SDF-1 结合到 CXCR4 (Nanki 等 J. Immunol. 164,5010-5014(2000)) 为更好理解趋化因子和其受体之间的关系，近来的实验集中于通过使用单克隆抗体或小分子阻断HIV通过CXCR4趋化因子受体来融合、进入和复制，这可能提出有用的治疗方法(Schols 等，J. Exp. Med. 186 :1383-1388(1997) ；Schols 等.，Antiviral Research 35 :147-156(1997) ；Bridger 等 J. Med. Chem. 42，3971-3981(1999) ；Bridger 等“Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors，，in Advances in Antiviral Drug Design Volume 3, P161-229 JAI press 出版(1999) ；Ε. De Clercq 编)。小分子如 bicyclams，似能特异地结合到 CXCR4，而不是 CCR5 (Donzella 等，Nature Medicine，4 :72-77 (1998))。这些实验体外证明了 HIV侵入以及膜融合到靶细胞受到了干扰。最近，bicyclams还显示能抑制猫免疫缺陷病毒(FIV)的融合和复制，这类病毒利用CXCR4侵入(Egberink等J.Virol. 73， 6346-6352(1999))。另外一些实验显示biCyClam与剂量相关地抑制了 1251-标记的SDF-1结合到 CXCR4和作为对SDF-I的反应的信号转导(由细胞内钙的增加指示)。因此，bicyclam还可用作对基质衍生因子或SDF-I α这一天然趋化因子结合到CXCR4引起的信号转导的拮抗剂。Bicyclams还抑制了 HIVgpl20(包膜)诱导的非-HIV感染细胞的凋亡(Blanco等 Antimicrobial Agents and Chemother. 44,51-56(2000))。U.S.专利 5，583，131 ；5, 698, 546 ；5，817，807 ；5，021，409 和 6，001，826，这些专利在此全文引用作为参考，这些专利揭示的环状化合物在体外实验中对HIV-I和HIV-2有活性。随后于PCT WO 02/34745中发现并进一步公开，这些化合物通过结合到免疫系统某些细胞表面表达的趋化因子受体CXCR4，而显示抗-HIV活性。这种竞争性结合因此能保护这些靶细胞不受利用CXCR4受体侵入的HIV的感染。此外，这些化合物能对抗CXCR4的天然配体趋化因子基质细胞衍生因子la (SDF-I)的结合、信号转导和趋化作用。我们还发现， 这些新颖化合物通过在体外结合到CCR5受体而显示保护靶细胞不受HIV感染的作用。此外，我们在U. S.专利6，365，583上揭示在上述专利和专利申请中描述的这些环状多胺抗病毒剂具有增强产生白细胞的作用并显示抗病毒性能。因此，这些抗病毒剂对控制化疗的副作用，提高骨髓移植的成功率，增强伤口愈合和烧伤治疗，以及对抗白血病对的细菌感染有用。最近，我们在PCT WO 00/56729，PCT WO 02/22600，PCT WO 02/22599 和 PCTWO 02/34745中公开了一系列杂环化合物，这些化合物通过结合到免疫系统的某些细胞表面表达的趋化因子受体CXCR4和CCR5而显示抗-HIV活性。这种竞争性的结合从而可防止靶细胞受利用CXCR4或CCR5受体侵入的HIV的感染。此外，这些化合物能对抗CXCR4的天然配体，趋化因子基质细胞衍生因子1 α (SDF-I)和/或CCR5的天然配体，趋化因子RANTES的结合、信号转导和趋化作用。已发现，趋化因子受体，CXCR-4是胃肠道血管形成(Tachibana，等，Nature (1998) 393 :591-594)以及造血和小脑发育(hu，等，Nature (1998) 393 :591-594)所必需的。对前-B-细胞生长刺激因子/基质衍生因子(PBSF/SDF-1)结合到CXCR-4趋化因子受体发挥的这些重要作用的干扰导致在血管发育、造血和心脏发生中的致命缺陷。同样， 胎儿小脑发育看来是依赖于CXCR-4在神经元细胞移行中，以及中枢神经系统的模式发育的有效功能。这种G-蛋白-偶联的趋化因子受体在保证小星状细胞在小脑原基中移行的必要模式中发挥关键作用。在此，我们公开的化合物具有独特的化学特性，它们按照以前公开的大环化合物的类似方式，结合到趋化因子受体CXCR4或CCR5，显示防止靶细胞受HIV感染的作用。此外，这些化合物能拮抗CXCR4的天然配体，趋化因子基质细胞衍生因子1 α (SDF-I)和/或 CCR5的天然配体(趋化因子RANTES)的结合、信号转导和趋化作用。列举上述文献并不是打算承认任何上述文献是相关的现有技术。对这些文献的数据或内容的描述都基于本申请人可得到的资料，并不构成对这些文献的数据和内容的正确性的承认。而且，所有这些文献全文引用作为参考。
本发明提供新颖的化合物，这些化合物结合趋化因子受体，并干扰其天然配体的结合。本发明化合物可用作药物，表明其能防止靶细胞受HIV感染，并可用于治疗类风湿性关节炎。本发明的实施方案是可用作趋化因子受体的拮抗剂或激动剂的化合物，是用作能通过提高CD4+细胞水平来重建免疫系统的药物；作为免疫细胞如CD8+细胞和神经元细胞凋亡的拮抗剂；作为人骨髓B谱系细胞移行到基质衍生因子1的拮抗剂，以及与这些化合物抑制趋化因子结合到其受体的能力相关的其他生物活性。更具体的，本发明涉及大环化合物，通常描述为由“核心”氮原子构成，其周围有三个侧基，其中两个较好是苯并咪唑基甲基和四氢喹啉基，第三个是含另外的氮的侧基。一方面，本发明涉及一种如下通式的化合物本发明涉及杂环化合物，包含一核心氮原子，其周围有三个侧基，其中两个较好是苯并咪唑基甲基和四氢喹啉基，第三个含有氮并任选的含有其他环。该化合物结合到趋化因子受体，包括CXCR4和CCR5，对人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的靶细胞的感染显示保护作用。