作为趋化因子受体的调节剂的二氮杂*衍生物制作方法

卢克·格林, 古伊多·哈特曼, 帕特里齐奥·马太, 汉斯·P·梅尔基, 约翰尼斯·埃比, 阿尔弗雷德·宾格里

2012年10月31日

2010年10月18日

2009年10月21日

霍夫曼-拉罗奇有限公司

A61P9/10GK102762541SQ201080047338

趋化因子 二氮杂 调节剂 受体 作为

1.式⑴的化合物2.根据权利要求I所述的化合物，其中A是苯基或萘基，其中所述苯基和所述萘基任选地被一到三个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组中卤素、卤代Cu烷基和卤代Cu烷氧基3.根据权利要求I和2中任一项所述的化合物，其中A是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自由卤素原子、三氟甲基和三氟甲氧基组成的组中4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中A是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自由氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基组成的组中5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中A是3-氯-4-三氟甲基-苯基，4三氟甲基-苯基，3，4双三氟甲基-苯基或3，4_ 二氯苯基6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1和R2，与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一到三个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组中羟基，卤素，CV6烷基Cu烷氧基Cp6烷基，-NH-C (0) -0 (Ch烷基)，CV6烷基-羰氧基，咪唑基，苯基，吡啶基，吡唑基和羟基Cu烷基；和/或 由R1和R2形成的杂环基的环碳原子之一也是作为C3_7环烷基或杂环基的另一个环的环碳原子7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1和R2，与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基或吡咯烷基，并且所述哌啶基和吡咯烷基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组中羟基(V6烷基和羟基(V6烷基，和/或 由R1和R2形成的所述哌啶基和吡咯烷基的环碳原子之一也由C3_7环烷基或杂环基共用8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成螺-杂环基如6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基，5-氮杂螺[2. 5]辛_5_基，7-氮杂-螺[3. 5]壬_7_基,8_氣杂-螺[4. 5]癸_8_基,1，8_ 二氣杂-螺[4. 5]癸-8-基,1，3,8- 二氣杂-螺[4. 5]癸-8-基,2,8- 二氮杂-螺[4. 5]癸-8-基,I-氧杂-3,8- 二氮杂-螺[4. 5]癸-8-基，I-氧杂-8-氮杂-螺[4. 5]癸-8-基，2-氧杂-8-氮杂-螺[4. 5]癸-8-基，.2-氧杂-7-氣杂_螺[3. 5]壬_7_基,I-氧杂-7-氣杂_螺[3. 5]壬-7-基,9-氣杂_螺[5. 5] i^一烷-9-基，I-氧杂-4，9- 二氮杂-螺[5. 5] i^一烷-9-基，三氮杂-螺[4. 5]癸烧_2，4_ 二丽，2-氧代-1-氧杂-3,8- 二氣杂_螺[4. 5]癸-8-基,2,8- 二氣杂_螺[4. 5]癸烷，氮杂-螺[4. 5]癸-8-基，其中所述螺-杂环基的环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组中羟基，氧代，烷氧基，氟或CV6烷基9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基，其中所述螺-杂环基的环任选地被一个到两个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组中羟基或CV6烷基10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成⑶-4-羟基-6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基11.根据权利要求I所述的化合物，其中R1和R2是甲基12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中是单键13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中p是O14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中n是0或l，m是I或2并且n+m是I或215.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R3和R4之一是氢，卤素，羟基，CV4烷基，羟基-Cy烷基，Cy烷氧基-Cy烷基，羧基氨基甲酰基，单-Cy烷基取代的氨基甲酰基，或Cu烧氧基-擬基，且另一个是氧16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R3和R4之一是氢或羟基-Cy烷基，且另一个是氢17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R5和R6之一是氢或CV4烷基，且另一个是氢18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R7，R8,R9和Rici独立地是氢，CV6烷基或氨基甲酰基19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R9和Rw之一是氢或Cy烷基，且另一个是氢，以及R7和R8之一是氨基甲酰基，羧基或氢，且另一个是氢20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R9或Rltl之一是甲基，且另一个是氢，以及R7，R8是氢，最优选地R7，R8，R9和R10是氢21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中L是键，NH-C(= 0)或CH =CH-C ( = 0)22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中L是NH-C(= 0)或键，最优选地L 是 NH-C ( = 0)23.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R5和R6之一是氢或甲基，且另一个是氢;R7，R8，R9和R10是氢，其中L是NHC( = O)，并且R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成⑶-4-羟基-6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基24.根据权利要求I所述的式(I’)的化合物，25.根据权利要求I所述的式(I”)的化合物，26.根据权利要求I所述的化合物，其选自由下列各项组成的组中 (S) -4- [4-(⑶-4-羟基-6-氮杂-螺[2. 5]辛-6-基)-4-氧代-丁基]_2_甲基-3-氧代-哌嗪-I-甲酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺 (S)-4-[(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2. 5]辛 _6_ 基)-I-羟甲基-4-氧代-丁基]-2-甲基-3-氧代-哌嗪-I-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺 (S) -4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-1-[4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2. 5]辛-6-基)-4-氧代-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮 I-[(E)-3-(3,4- 二氯-苯基)_丙烯酰基]-4-[3-(4_羟基-4-甲基-哌啶-I-基)-3_氧代-丙基]-[I，4] 二氮杂罩-5-酮 4- [4-(⑶-4-羟基-6-氮杂-螺[2. 5]辛-6-基)-4-氧代-丁基]_5_氧代-[I，4]二氮杂草-I-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺； 1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-[(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2. 5]辛-6-基)-1-羟甲基-4-氧代-丁基]_[1，4] 二氮杂草-5-酮； (R) -I- (3，4-双-三氟甲基-苯基)-4- [ (S) -4- ((S) -4-羟基 _6_ 氮杂-螺[2. 5]辛-6-基)-1-羟甲基-4-氧代-丁基]-2-甲基-[1，4] 二氮杂草-5-酮； (S) -4- [ (S 或 R) -3-氟-4-(⑶-4-羟基-6-氮杂-螺[2. 5]辛-6-基)-4-氧代-丁基]-2-甲基-3-氧代-哌嗪-I-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺； (S)-4-[⑶-4-(⑶-4-羟基-6-氮杂-螺[2. 5]辛-6-基)-I-羟甲基-4-氧代-丁基]-2-甲基-3-氧代-哌嗪-I-甲酸(3，4_双-三氟甲基-苯基)-酰胺； (3S，6S) -NI-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4- (4- ((S) -4-羟基 _6_ 氮杂螺[2. 5]辛-6-基)-4-氧代丁基)-6-甲基-5-氧代哌嗪-I，3-二甲酰胺； (35，65)-4-[4-((5)-4-羟基-6-氮杂-螺[2. 5]辛 _6_ 基)-4-氧代-丁基]-6-甲基-5-氧代-哌嗪-1，3- 二甲酸3-酰胺1-[(3，4_双-三氟甲基-苯基)_酰胺]27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质28.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其用作治疗和/或预防下述疾病的治疗活性物质周围动脉闭塞性疾病、重症肢体缺血、易损动脉粥样硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注损伤、卒中、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病和糖尿病性并发症、糖尿病性肾病、肠易激综合征、局限性回肠炎、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成和/或在糖尿病/重症肢体缺血中的烧伤/溃疡或哮喘29.用于制备式(Ia)的化合物的方法30.用于制备式(Ia)的化合物的方法，31.如前面所定义的发明，具体地关于新的化合物、中间体、药剂、用途和方法