专利名称：结合趋化因子受体的杂环化合物的制作方法已描述了约40种人趋化因子，其至少部分是通过调节一种复合物，重叠在刺激剂应答中对于淋巴细胞运动、白细胞外渗(extravasation)和组织浸润重要的一组生物活性(见例如P.Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，71-18，1998)。这些趋化性细胞因子或趋化因子由一组约8-10kDa的蛋白质组成。趋化因子似乎共有相同的结构模板，由4个与维持三级结构的保守半胱氨酸组成。有两种主要的趋化因子亚类“CC”或β-趋化因子和“CXC”或α-趋化因子。这些趋化因子的受体根据构成受体天然配体的趋化因子分类。β-趋化因子的受体称为“CCR”，而α-趋化因子的受体称为“CXCR”。认为趋化因子是引发和维持炎症中主要的介体。更具体的，已发现趋化因子在调节内皮细胞功能，包括血管生成中的增殖、迁移和分化，受伤后内皮生成中起到了重要作用(Gupta等，J.Biolog.Chem.74282-4287，1998)。已在人免疫缺陷病毒(HIV)感染的病原学中提到了两种特异性趋化因子。在大部分情况下，HIV最初通过它的gp120衣壳蛋白与靶细胞的CD4受体结合。似乎在gp120中发生构型变化，导致它随后与趋化因子受体，如CCR-5的结合(Wyatt等，Science，2801884-1888(1998))。在感染中随后增加的HIV-1分离物与CXCR-4趋化因子受体结合。由于另一种相关的反转录病毒猫免疫缺陷病毒与趋化因子受体结合而不需要先与CD4受体结合，提示趋化因子受体是免疫缺陷病毒的原始专性受体。HIV与CD4最初结合后，导致病毒-细胞融合(由趋化因子受体家族的成员介导，不同成员作为HIV-1巨噬细胞向性(M-向性)和T细胞向性(T-向性)分离物的融合辅助因子)(Carroll等，Science，276273-276 1997)。在病人内的感染过程中，似乎HIV颗粒大部分从M-向性变为更具攻击性的T-向性病毒表型(Miedema等，Immune.Rev.，14035(1994))。奇怪的是，M-向性病毒表型与病毒在与CCR-5受体结合后进入细胞的能力有关，而T-向性病毒表型与病毒与CXCR-4受体结合并膜融合后病毒进入细胞有关。临床观察提示CCR-5或CCXR-4基因突变的病人似乎对HIV感染具有抗性或较不敏感。然而，趋化因子受体与其天然配体的结合似乎不仅是HIV感染的介体，而是起到了更具进化和中心的作用。已发现趋化因子受体CXCR-4是胃肠道血管形成(Tachibana等，Nature，393591-594(1998))和造血功能以及大脑发育(Zou等，Nature，393591-594(1998))所必须的。干涉任何这些由前-B-细胞生长刺激因子/基质衍生因子(PBSF/SDF-1)与CXCR-4趋化因子受体的结合负责的重要功能，导致血管发育、造血功能和心脏发生的致命缺陷。类似的，胎儿大脑发育似乎也依赖于CXCR-4在神经元细胞迁移中的有效作用，和在中枢神经系统中的分布。该G-蛋白偶联趋化因子受体似乎在确保粒细胞在小脑原基中的必要分布中起到关键作用。为了尝试更好的理解趋化因子及其受体之间的关系，最近使用单克隆抗体或似乎提示一种有用的治疗方案的小分子进行了阻滞HIV与CXCR-4趋化因子受体结合的实验(Schols等，J.Exp.Med.1861383-1388(1997)；Schols等，AntiviralResearch 35147-156(1997))。小分子如二环酰胺(bicyclam)，似乎专一性的干涉CXCR-4而不是CCR5的结合(Donzella等，Nature Medicine，472-77(1998))。这些实验显示对体外HIV进入和膜融合入靶细胞的干涉。其他监测钙通量的实验或Ca2+活动试验显示二环酰胺还起到了拮抗剂的作用，拮抗导致基质衍生因子或SDF-1α这种天然趋化因子与CXCR-4结合的信号传导。已显示SDF-1是在非肥胖性糖尿病(NOD)严重联合性免疫缺陷(SCID)小鼠中有功能的人肝细胞CXCR-4依赖性迁移必需的(Peled等，Science 283845-848(1998))。CXCR-4的作用对于SDF-1的迁移和肝细胞在骨髓中的定位似乎是关键的。美国专利号5,583,131、美国专利号5,698,546和美国专利号5,817,807(在此引入以供参考)公开了环状化合物，能在体外试验中活跃的抵抗HIV-1和HIV-2。随后在申请中的美国临时申请号09/111,895中发现并进一步公开这些化合物通过与在免疫系统某些细胞表面表达的趋化因子CXCR4结合，显示抗-HIV活性。因此，该竞争性结合保护这些靶细胞不受利用CXCR-4受体侵入的HIV感染。另外，这些化合物拮抗天然CXC-趋化因子对于CXCR-4，基质细胞衍生因子1α(SDF-1α)的结合、信号传导和趋化作用。另外，我们已显示上面的专利中描述的这些环状多胺抗病毒药剂具有增强白细胞产生和显示抗病毒性质的作用。因此，这些药剂用于控制化疗的副作用，提高骨髓移植的成功率，增强伤口愈合和烧伤治疗，以及在白血病中抵抗细菌感染。
我们还公开了这些新颖化合物通过在体外与CC-5受体(CCR-5)结合，显示对靶细胞HIV感染的保护作用。
因此，我们公开了以和先前公开的大环化合物(见表1的比较实施例)类似的方式，通过与趋化因子受体(包括CXCR4和CCR-5)结合，显示对靶细胞HIV感染的保护作用的新颖化合物。
发明简述本发明提供了新颖化合物，它们与趋化因子受体结合并干涉其天然配体与其的结合。本发明的化合物用作药剂，显示保护靶细胞免受HIV感染的作用。本发明的其他实施例是用作趋化因子受体拮抗剂或激动剂的化合物，它们能作为药剂通过提高CD4+细胞水平重建免疫系统；作为免疫细胞如CD8+细胞和神经元细胞坏死的拮抗剂；作为人骨髓B谱系细胞向基质衍生因子I迁移以及与这些化合物抑制趋化因子与其受体结合的能力有关的其他生物活性的拮抗剂。
因此，本发明提供了式I的化合物 其中W是氮原子而Y不存在，或W是碳原子而Y＝H；R1到R7可以相同或不同，可分别选自氢或直链、支链或环状C1-6烷基；R8是取代的杂环基团或取代的芳基，Ar是芳环或杂芳环，分别可任选的在一个或多个不相邻的位点被供电子或吸电子基团取代；n和n′分别是0-2；X是下式的基团 其中，环A是可任选取代的、饱和或不饱和的5或6-元环，而P是可任选取代的碳原子，可任选取代的氮原子、硫或氧原子。环B是可任选取代的5-7元环。在上述式中的环A和环B，可从任何位置通过V基团与W基团连接，其中V是化学键，(CH2)n″基团(其中n″是0-2)或C＝O基团。Z是(1)氢原子，(2)可任选取代的C1-6烷基，(3)被可任选取代的芳基或杂环基团取代的C0-6烷基，(4)可任选取代的C0-6烷基氨基或C3-7环烷基氨基，(5)可任选取代的羰基或磺酰基。
在上述式I中，可任选取代的5或6-元环A的例子是苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噻嗪、哌啶、哌嗪、咪唑、吡唑、三唑、噁唑、噻唑。6元环是环A优选的，特别是苯、吡啶和哌啶。
本发明还提供了式I的化合物 其中，W、Y、n、n′、Ar、R1-R8如上定义，X和Z分别选自H，可任选取代的C1-6烷基或C0-6烷芳基或C0-6烷基杂环基。X和Z基团还可以彼此结合，形成可任选取代的5-到7-元环氨基，如四氢吡咯、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、吡咯、咪唑等，或可任选取代的吡喃、硫代吡喃或环烷基环，或X和Z可任选的与Ar基团稠合。
下文定义了可任选的取代基。
本发明的一个优选例是一种药物组合物，含有治疗有效量的式I的化合物。本发明的另一个优选例是一种治疗人体或其他哺乳动物身体疾病的方法，包括施用一种药物组合物，它含有治疗有效量的式I的化合物。本发明的另一个实施例提供了一种阻滞或干涉趋化因子与其天然配体结合的方法，包括使所述趋化因子受体与有效量的式I的化合物接触。
本发明还提供了式I的化合物用于制备一种药剂的用途，该药剂用于治疗疾病，其中有利的阻滞或干涉趋化因子与其天然配体结合，包括配制含有治疗有效量的式I化合物的组合物。还考虑本发明还可用于提供一种保护具有趋化因子受体的靶细胞的方法，病原体与所述趋化因子的结合导致疾病或病理，包括施给哺乳动物个体含有治疗有效量的式I化合物的药物组合物。
本发明还包括称为“前药”即被保护形式的化合物，它在施给病人后释放该化合物。例如，该化合物可带有一个保护基，它通过在体液(如血液)中水解而分开，从而释放活性化合物，或在体液中被氧化或还原，从而释放该化合物。前药的讨论可在“Smith and Williams′Introduction to the Principles of Drug Design”，H.J.Smith，Wright，第二版，London 1988中找到。
酸加成盐是药物学上可接受的，如和无机碱形成的盐、和有机碱形成的盐、和无机酸形成的盐、和有机酸形成的盐、和碱性或酸性氨基酸形成的盐等。与无机碱形成的盐包括与碱金属(如钠、钾等)、碱土金属(如钙、镁等)、铝、铵等形成的盐。与有机碱形成的盐包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N′-二苄基次乙基二胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的例子包括和盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐包括与甲酸、草酸、乙酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的酸。与碱性氨基酸形成的盐的例子包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的例子包括天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。现在时态的无毒性必须视为未经处理的感染病人的预后。
上述文件的引用不是为了承认前述任何部分与现有技术有任何关系。对于这些文件的日期或对内容的陈述是基于申请人可得的信息，并不承认是改正这些文件的日期或内容。另外，在本申请中引用的全部文件在此完整引入以供参考。
附图简述

图1显示了本发明化合物的结构式。
发明详述本发明针对式1的化合物，它们能用作调节趋化因子受体活性的药剂。这些趋化因子受体包括但不限于CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3和CXCR-4。
在一个实施例中，本发明提供了式I的新颖化合物，显示对靶细胞具有保护其免受HIV感染的作用，作用方式是通过与趋化因子受体特异性结合，从而影响天然配体或趋化因子与受体，如靶细胞的CCR-5和/或CXCR-4的结合。
在另一个实施例中，式1的化合物可以用作药剂，影响趋化因子受体，如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3和CXCR-4，其中所述趋化因子受体已与许多人炎症和免疫调节疾病的介体联系起来。
与趋化因子作为介体有关的其他疾病包括血管生成和肿瘤生成，如大脑和乳腺肿瘤。因此，调节这些趋化因子受体活性的化合物将对治疗和预防这些疾病是有用的。
本文所用的术语“调节剂”指包括拮抗剂、激动剂、部分拮抗剂和/或部分激动剂、抑制剂和活化剂。在本发明的优选例中，式I的化合物显示了通过抑制HIV与靶细胞的趋化因子受体如CCR-5和/或CXCR-4结合，对HIV感染的保护作用，包括使靶细胞与一定量的有效抑制病毒与趋化因子受体结合的化合物接触。
抑制趋化因子受体活性的化合物和用于治疗与炎症有关疾病的功能，包括但不限于炎症或过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、超敏性肺部疾病、超敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎，迟发型超敏反应、间质性肺病(ILD)(如原发性囊性纤维病变、或与类风湿性关节炎相关的ILD、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、Sjogren′s综合征、多肌炎或皮肌炎)；全身性过敏反应或超敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏；自身免疫病，如类风湿性关节炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮、重症肌无力、初期糖尿病；肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎(throiditis)、移植排斥，包括同种异体移植排斥或抑制物抗宿主病；炎症性肠道疾病，如Crohn病和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T细胞介导的牛皮癣)和炎症性皮肤病如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(如坏死性、皮肤、和超敏性脉管炎)；嗜酸细胞性肌炎(myotis)，嗜酸细胞性筋膜炎；和癌症。
激活或促进趋化因子受体功能的化合物可用于疾病的治疗，这些疾病与免疫抑制的个体有关，如个体经受化疗、放疗、增强伤口愈合和烧伤治疗、自身免疫病或其他药物治疗(如皮质类甾醇治疗)，或用于自身免疫病和同种异体移植/移植排斥治疗的传统药的结合，导致免疫抑制；由于受体功能的先天缺陷或其他原因导致的免疫抑制；和感染性疾病，如寄生虫病，包括但不限于蠕虫感染，如线虫(round worm)；蛲虫、蛔虫、钩虫、类圆线虫、旋毛虫、丝虫、吸虫、内脏蠕虫、内脏幼虫移行(如弓蛔虫)、嗜酸性细胞胃肠炎(如异尖线虫、鼠润肠线虫(Phocanemaspp.))、皮肤幼虫移行(巴西钩虫(Ancylostona braziliense))、犬钩虫(Ancylostomacanium))、导致疟疾的原生动物间日疟原虫(Plasmodium vivax)、人巨细胞病毒、松鼠猴疱疹病毒(Herpesvirus saimiri)、和Kaposi肉瘤肝病毒，也称为人肝病毒8，和痘病毒触染性软疣病毒(Moluscum contagiosum)。
应理解式1的化合物可用于与任何其他药物组合物联合，只要这种联合治疗可用于调节趋化因子受体活性，从而预防和治疗炎症和免疫调节疾病。
还考虑到本发明可用于与一种或多种用于预防或治疗HIV的药物联合。这些药物的例子包括(1)核苷酸反转录酶抑制剂，如叠氮胸苷、地丹诺辛、拉米夫定、扎西他宾、阿巴卡韦、斯塔夫定、阿得弗韦(adefovir)、阿得弗韦二新戊酯(adefovir dipivoxil)、福西夫定妥多酯(fozivudine todoxil)等；(2)非核苷酸反转录酶抑制剂(包括具有如伊米诺卡(imminocal)、奥替普拉等的抗氧化活性的药物)，如奈韦拉平、地拉夫定、埃弗韦恩、洛韦利得(loviride)、伊米诺卡、奥替普拉等；和(3)蛋白酶抑制剂如沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、那非那韦、安泼那韦、帕利那韦(palinavir)、拉西那韦(lasinavir)等。
将理解本发明的式1化合物与HIV药剂的联合范围不限于(1)、(2)和/或(3)，但原则上包括任何对治疗HIV有用的药物组合物的联合。另外，在这些联合中本发明的化合物和其他HIV药剂可分别或联合施用。另外，一种药剂的施用可在另一种药剂施用之前、之中或之后。
本发明式1的化合物可通过口、胃肠外(如肌肉内、隔膜内、静脉内、脑池内注射或滴注、皮下注射或植入)，通过吸入喷剂、鼻部、阴道、直肠、舌下或外用的施药途径，单独或一起以合适的剂量单位制剂(含有常规无毒性药物学上可接受的载体、佐剂和适用于各施药途径的运载体)施用。
式1的化合物都是活性的，并用于治疗动物，包括小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫和猴。本发明的化合物用于人也是有效的。
本发明式1的化合物可形成水合物或溶剂化物。本发明式1的化合物可以任何立体异构体的形式和立体异构体形式的混合物存在，如果需要，可以用已知的分离和纯化方法分离各异构体。当本发明式1化合物是外消旋酒石酸盐时，它可分离成具有一般光学分辨率的(S)-化合物和(R)-化合物，各光学异构体及其混合物包括在本发明的范围内。
本发明还涉及药物组合物，含有药物学上可接受的载体或稀释剂，和有效量的式1化合物。可单独施用式1的化合物，或作为和药物学可接受的载体(如固态制剂，如片剂、胶囊、丸剂、粉末等；液态制剂如糖浆、针剂等)的混合物口腔或非口腔施用。非口腔制剂的例子包括针剂、滴剂、栓剂、子宫托。
在治疗或预防需要趋化因子受体调节的情况下，合适的剂量水平通常是每日约0.01-500毫克/公斤病人体重，可单剂或多剂施用。优选的剂量水平是每日约0.1-250毫克/公斤。应理解任何具体病人的具体剂量水平和剂量频率可变化，并将依赖于各种因素，包括所用特定化合物的活性，该化合物作用的代谢稳定性和长度、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物联合、具体情况的严重程度、和经受治疗的病人。
本发明还提供了与趋化因子受体结合并干扰其天然配体的结合的新颖化合物。本发明的化合物可用作显示保护靶细胞免受HIV感染作用的药物。本发明的化合物还可用作拮抗剂或趋化因子受体的激动剂，作为能通过提高CD4+细胞水平，重建免疫系统的药物；作为免疫细胞如CD8+细胞和神经元细胞坏死的拮抗剂，作为人骨髓B谱系细胞迁移到基质衍生因子1的拮抗剂，以及其他与这些化合物抑制趋化因子与其受体结合的能力有关的生物活性。
因此，本发明提供了式I的化合物 其中W是氮原子而Y不存在，或W是碳原子而Y＝H；R1-R7可以是相同或不同的，选自氢或直链、支链或环状C1-6烷基；R8是取代的杂环或取代的芳基Ar是芳环或杂芳环，分别可任选的在一个、多个非连接的位置被供电子基团或吸电子基团取代；n和n′分别是0-2；X是下式的基团 其中，环A是可任选取代的、饱和或不饱和的5或6元环，而P是可任选取代的碳原子，可任选取代的氮原子、硫或氧原子。环B是可任选取代的5或7元环。上式中的环A和环B与W基团在任何位置通过V基团连接，其中V是化学键、(CH2)n″基团(其中n″＝0-2)或C＝O基团，Z是(1)氢原子，(2)可任选取代的C1-6烷基，(3)被可任选取代的芳基或杂环取代的C0-6烷基，(4)可任选取代的C0-6烷基氨基或C3-7环烷基氨基，(5)可任选取代的羰基或磺酰基。
在上述式I中，可任选取代的5或6元环A的例子是苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、哌啶、哌嗪、咪唑、吡唑、三唑、噁唑、噻唑。6元环是环A优选的，特别是苯、吡啶和哌啶。
可任选取代的环B的例子是苯、5-7元环烷基环(如环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基，环庚烯基)、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩(thiolane)、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、噻喃、二氢噻喃、四氢噻喃(硫己环)、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯(及其对应的饱和杂环烃)，除了上述对于环A列出的，对于环B，6元环也是优选的，环A和B的优选联合是二氢萘、四氢萘、二氢喹啉基和四氢喹啉基。
在上述实施例中，环A和B中的“可任选取代基”可以是卤素、硝基、氰基、羧酸、可任选取代的烷基、链烯基或环烷基、可任选取代的羟基、可任选取代的巯基、可任选取代的氨基或酰基、可任选取代的羧酸酯、羧酰胺或磺酰胺基团、可任选取代的芳基或杂环基。
卤素的例子包括氟、氯、溴、碘，优选氟和氯。
可任选取代的烷基的例子包括C1-10烷基，包括甲基、乙基、丙基等，可任选取代的链烯基的例子包括C2-10链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等，而可任选取代的环烷基包括C3-10环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。就此而言，C1-6烷基、链烯基和环烷基是优选的。可任选取代基还可以是可任选取代的芳烷基(如苯基C1-4烷基)或杂烷基，例如苯基甲基(苄基)、苯乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基等。杂环基可以是含有1-4个杂原子的5或6元环。
可任选取代的羟基和巯基的例子包括可任选取代的烷基(如C1-10烷基)，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等，优选(C1-6)烷基；可任选取代的环烷基(如C3-7环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；可任选取代的芳烷基(如苯基C1-4烷基，如苄基、苯乙基等)。当存在两个邻接羟基或巯基取代基时，杂原子可以通过烷基，如O(CH2)nO和S(CH2)nS(其中n＝1-5)连接。例子包括甲二氧基、乙二氧基等。也可包含硫-醚氧化物如亚砜和砜。
其他可任选取代的羟基例子包括可任选取代C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)，C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)和可任选取代的芳族和杂环羰基，包括苯甲酰基、吡啶羰基等。
可任选取代的氨基上的取代基可以彼此结合形成环状氨基(如5-6元环状氨基等，如四氢吡咯、哌嗪、哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、吡咯、咪唑等)。所述环状氨基可以具有取代基，取代基的例子包括卤素(如氟、氯、溴、碘)、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、可任选卤化的C1-4烷基(如三氟甲基、甲基、乙基等)，可任选卤化的C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等)，C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基等)，C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)，优选取代基的数目是1-3个。
氨基可被取代一次或两次(形成仲胺或叔胺)，取代可用可任选取代的烷基，包括C1-10烷基(如甲基、乙基和丙基等)；可任选取代的链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等；或可任选取代的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。就此而言，C1-6烷基、链烯基和环烷基是优选的。胺基还可用芳基或杂环基、芳烷基(如苯基C1-4烷基)或杂烷基(如苯基、吡啶、苯基甲基(苄基)、苯乙基、吡啶甲基、吡啶乙基等)取代。杂环基团可以是含有1-4个杂原子的5或6元环。“可任选取代氨基”的可任选取代基，与上面定义的“可任选取代的环氨基”的那些相同。
氨基可被可任选的C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)取代，或C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)或羰基或磺酰基取代的芳环或杂环取代，如苯磺酰基、苯甲酰基、吡啶磺酰基、吡啶羰基等。杂环如上定义。
作为环A和B上的取代基的可任选取代的酰基的例子包括与氢结合的羰基或磺酰基；可任选取代的烷基(如C1-10烷基，比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选低级(C1-6)烷基)；可任选取代的环烷基(如C3-7环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；可任选取代的链烯基(如C2-10链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基等，优选低级(C2-6)链烯基等)；可任选取代的环链烯基(如C3-7环链烯基等，如2-环戊烯基、2-环己烯基、2-环戊烯基甲基、2-环己烯基甲基等)、可任选的5-6元单环芳基(如苯基、吡啶基等)。
可任选取代的羧酸酯基(酯基)的例子包括可任选取代的烷基(如C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选低级(C1-6)烷基等)；可任选取代的环烷基(如C3-7环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；可任选取代的链烯基(如C2-10链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等，优选低级(C2-6)链烯基等)；可任选取代的环链烯基(如C3-7环链烯基等，如2-环己烯基甲基等)、可任选的芳基(如苯基、萘基等)和C1-4芳基，例如苄基、苯乙基等。还包括甲氧基甲基、甲氧基乙基等。
可任选取代的羧酰胺和磺酰胺基团的例子是与上文限定的“可任选取代的氨基”的胺定义相同的。
作为环A和B的取代基的可任选取代的芳基或杂环基的例子包括苯基、萘基或5或6元含有1-4个杂原子的杂环。可任选的取代基与环A和B列出的本质上是相同的。
在上述例子中，环A和B上取代基的数目可以是1-4，优选1-2。可任选取代基上的取代基是与上述可任选取代基相同的。优选取代基是卤素(氟、氯等)、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、羧酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基、羧酰胺基、可任选卤化的C1-4烷氧基(如三氟甲氧基等)、C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基等)或芳酰基，C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)、可任选取代的芳基或杂环。所述基团上的取代基数目优选是1-3。
在上述式I中，Z可以是(2)可任选取代的C1-6烷基，其中可任选的取代基与上面环A和B所述的相同。
在上述式I中，Z可以是(3)，被可任选取代的稠合或非稠合的芳基或杂环基取代的C0-6烷基。可任选取代的芳基的例子包括苯和萘、或二氢萘和四氢萘。可任选取代的杂环基的例子包括5-6元饱和、部分饱和、或芳族杂环，含有1-4个杂原子，选自氮、氧和硫。杂环可以是吡啶、喹啉基、异喹啉基、咪唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并三唑、呋喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、噁唑、苯并噁唑、吡咯、吲哚、二氢吲哚、吲唑、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、哌啶、哌嗪、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑、噻吩、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、吗啉、硫代吗啉、吡唑烷、咪唑烷、咪唑啉、四氢吡喃、二氢吡喃、苯并吡喃、二噁烷、二噻蒽(dithiaen)、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢呋喃、二氢噻吩等。含有杂环的氮和硫的氧化物也包括在本发明中。可任选取代的芳基和杂环基团可与C0-6烷基通过稠合环、或芳基或杂环基上的任何位置连接。例如，芳基或杂环基团可以通过化学键与W基团上的碳或氮位置直接连接，或者通过烷基连接到碳或氮位置，或通过烷基与氨基、羟基或巯基取代基的氮、氧或硫连接。稠合或非稠合芳环或杂环的可任选取代基与对于上文环A和B所述的是相同的。
在上述式I中，Z可以是(4)可任选取代的C0-6烷基或C3-7环烷基氨基。可任选取代的C0-6烷基氨基的例子包括直链或支链，包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基等。本发明中还包含可任选取代的C3-7环烷基氨基，如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等。氨基可被可任选取代的C1-6烷基、C0-6烷基取代，这些烷基被可任选取代的、稠合的或非稠合的芳基或杂环基团取代。上文(3)中限定了芳基和杂环基团。氨基可被上述基团取代一次或两次(形成仲胺或叔胺)，可以是相同或不同的。氨基可以是胍基、氨基甲酰基或脲基的氮原子。可任选的取代基与上面环A和B所述的那些相同。
在上述式I中，Z可以是(5)可任选取代的羰基或磺酰基。例如，羰基或磺酰基可以被可任选取代的直链、环状或支链烷基基团取代，如C1-7烷基，如乙酰基、丙酰基、环丙酰基、环丁酰基、异丙酰基、异丁酰基等，或甲磺酰基、乙磺酰基等、或可任选取代的芳族或杂环羰基或磺酰基，如苯甲酰基、吡啶羰基、苯磺酰基等取代。芳基和杂环基是与上文(3)定义相同的。可任选取代的羰基或磺酰基还可以是可任选取代的C1-6烷基芳基或杂环基，如上文(3)定义，例如苯基乙酰基、苯基丙酰基、吡啶乙酰基、吡啶丙酰基、苯基甲磺酰基等，或可任选取代的氨基酸衍生物的羰基。羰基还可以是脲或氨基甲酰基的羰基，其中被芳基或杂环基(如上文(3)中限定)可任选取代的可任选取代的C1-6烷基或C1-6烷基与氮或氧分别连接。可任选的取代基与上述对于环A和B所述的相同。
本发明还提供了式I的化合物 其中W、Y、n、n’、Ar、R1-R8如上定义，X和Z分别选自H、可任选取代的C1-6烷基或C0-6烷芳基或C0-6烷基杂环基。X和Z基团还可彼此结合，形成可任选取代的5-7元环状氨基，如四氢吡咯、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、吡咯、咪唑等，或可任选取代的吡喃、硫代吡喃或环烷基环等。
可任选的取代基如上定义。
本发明的新化合物可配制成药物组合物，这些药物组合物可根据常规临床实践外用；透皮包括静脉内；口腔；和通过对哺乳动物给药的其他药物学标准途径给药。本发明的化合物可用作显示保护靶细胞免受HIV感染的药物(Blanco等，Antimicrob.Agts.and Chemother.4451-56，2000)。本发明的化合物可用于干扰天然配体与趋化因子受体在许多细胞群上的结合，包括趋化因子受体CXCR4和CXCR5，以及其他C-X-C和C-C基元的趋化因子受体。相信本发明的化合物还可用作这些趋化因子受体的拮抗剂或激动剂。这些能干扰趋化因子与其各自的趋化因子受体结合的趋化因子受体拮抗剂将用于通过提高CD4+细胞水平重建免疫系统(Biard-Piechaczyk等，Immunol.Lett.701-3 1999)；作为免疫细胞(如CD8+细胞)凋亡的拮抗剂(Herbin等，Nature 395189-193，1998)，和作为神经元细胞凋亡的拮抗剂(Ohagen等，J.of Virol，73897-906，1999；和Hesselgesser等，Curr.Biol.8595-598，1998)。趋化因子受体拮抗剂可用于抑制人骨髓B谱系细胞迁移到基质-衍生因子1(见例如E.Fedyk等，J.of LeukocyteBiol.66667-673，1999)，以及其他与这些化合物抑制趋化因子与其各自的受体结合的能力有关的生物活性。
抗-HIV试验用公开的方法(例如见Labrosse等，J.Virol.1998，6381-6388；Simmons等，J.Virol.1998，8453-8457；Donzella等，Nature Medicine 1998，72-77；Schols等，J.Exp.Med 1997，1383-1388；De Clercq等Antiviral Res.1997，147-156；和Bridger等.美国专利申请号09/111,895)测试了化合物抑制MT-4细胞或PBMC’s(外周血单核细胞)中HIV-1复制的能力。除了上述参考文献，还可在下列中找到进行抗HIV试验的方法Bridger等，J.Med.Chem.1995，38，366-378；Bridger等，J.Med.Chem.1996，39，109-119；Bridger等，美国专利号5,698,546；Bridger等，美国专利号5,583,131；Bridger等，美国专利号5,817,807；de Clercq等，Antimicrob.Agents and Chemother.1994，38，668-674。
根据先前的抑制研究和下列细胞和病毒的本身性质，认为这些方法代表了通过分别与趋化因子受体CXCR4和CCR5结合的抑制1.HIV-1株NL4.3和IIIB是T-向性株，专用CXCR4作为进入细胞的辅助受体。MT-4细胞表达CXCR4，不表达CCR5。
HIV-1株Bal是M-向性(巨噬细胞向性)株，专用CCR5作为进入细胞的辅助受体。PBMC(来自健康供体)表达所用的趋化因子受体，包括CXCR4和CCR5。
可在上文引用的参考文献中找到先前的机制研究，确定1，1’-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷八氯化氢二水(美国专利号5,583,131中所述)与相关化合物和趋化因子受体CXCR4和CCR5的直接相互作用。
起始材料的制备和通用方法AMD7088N-(2-硝基苯磺酰基)-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺的制备在Dean Stark装置中的苯(500毫升)中回流2-氨基甲基吡啶(34.76克，315毫摩尔)和对苯二甲醛(20.32克，150毫摩尔)过夜。真空除去苯，将二亚胺剩余物置于无水甲醇(250毫升)中并转移到Parr瓶中。在该溶液中加入10％钯碳(7.63克)，以30psi氢气氢化混合物20小时。将产物混合物滤过硅藻土，并真空浓缩，得到橙色油(47.62克，100％)。不仅进一步纯化，将橙色油(46.8克，147毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(1300毫升)和三乙胺(20.3克，199毫摩尔)中。以一步在搅拌好的溶液中加入2-硝基苯磺酰氯(30.3克，132毫摩尔)，一小时后，用水和盐水洗涤混合物，用MgSO4干燥并浓缩成橄榄棕色油(79.09克)。在硅胶(4％MeOH于CH2Cl2)中柱层析纯化产物，得到AMD7088(16.02克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，1H，J＝5Hz)，8.38(d，1H，J＝5Hz)，7.95(d，1H，J＝9Hz)，7.45-7.70(m，5H)，7.05-7.30(m，8H)，4.58(s，4H)，3.88(s，2H)，3.77(s，2H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ159.9，156.4，149.7，149.6，148.6，140.2，137.0，136.9，134.3，134.2，133.7，132.0，131.4(2C)，129.1(2C)，128.9，124.6，122.8(2C)，122.7，122.4，54.8，53.4，52.6，51.9.ES-MS m/z 504.2(M+H).(C26H24N5O4S)0.7(H2O)的分析计算值C，60.62；H，4.97；N，13.59.实测值C，60.73；H，4.99；N，13.49。
AMD7090N-(2-硝基苯磺酰基)-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺以相似方法，在无水甲醇(500毫升)中30℃搅拌2-吡啶甲醛(32.46克，0.30摩尔)和间二甲苯二胺(20.64克，0.15摩尔)。1H NMR表明1小时后起始醛被消耗。然后浓缩混合物至一半体积，用10％钯碳(5.0克)处理，在30psi氢气氢化混合物过夜。将反应混合物滤过硅藻土，真空浓缩，将剩余物溶于无水二氯甲烷。在该溶液中加入三乙胺(15.33克，150毫摩尔)，然后滴加2-硝基苯磺酰氯(30.84克，135毫摩尔)的无水二氯甲烷(200毫升)溶液，一边剧烈搅拌。室温搅拌反应物过夜，然后用水(2×500毫升)和盐水(1000毫升)洗涤溶液，用MgSO4干燥，浓缩成红棕色油(73.64克)。在硅胶上用柱层析纯化产物(4％MeOH于CH2Cl2)，得到AMD7090(31.34克，46％整体产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，1H，J＝5Hz)，8.38(d，1H，J＝5Hz)，7.94(d，1H，J＝9Hz)，7.45-7.70(m，5H)，7.05-7.30(m，8H)，4.60(s，4H)，3.85(s，2H)，3.71(s，2H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ159.8，156.3，149.7，149.6，148.3，140.8，137.0，136.9，135.6，134.5，133.7，132.0，131.4，129.1，128.8，128.3，127.7，124.5，122.9，122.8，122.7，122.4，54.8，53.5，52.7，52.1.ES-MSm/z504.2(M+H).分析计算值(C26H24N5O4S)0.7(H2O)C，60.62；H，4.97；N，13.59.实测值C，60.58；H，5.00；N，13.44。
AMD7089N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，4-苯二甲胺的制备在搅拌好的N-[1-亚甲基-4-(羟基亚甲基)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(见Bridger等，美国专利申请09/111,895)(30.0克，72.5毫摩尔)的二氯甲烷(300毫升)溶液中加入氧化镁(63.0克，725毫摩尔，10当量)，室温下搅拌反应混合物过夜。将混合物滤过硅藻土，浓缩得到30.1克(100％)所需的淡黄色固态醛。不经进一步纯化，将醛(72.5毫摩尔)溶于甲醇(500毫升)，在该溶液中加入2-(2-氨基乙基)-吡啶(10.63克，87毫摩尔)，加热混合物至40℃，一边搅拌，直到通过1H NMr分析确定起始的醛被消耗。将溶液冷却到室温，一步加入氰基硼氢化钠(9.62克，145毫摩尔)。搅拌反应混合物1小时，用0.1N氢氧化钠(500毫升)淬灭，然后真空蒸发甲醇。用乙酸乙酯(3×500ml)抽提水溶液，用水和盐水洗涤合并的有机抽提物，MgSO4干燥并浓缩得到36.12克粗产物。用柱层析在硅胶(4％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化产物，得到黄色油状的AMD7089(16.32克，43％整体产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，1H，J＝5Hz)，8.38(d，1H，J＝5Hz)，7.94(d，1H，J＝9Hz)，7.45-7.70(m，5H)，7.00-7.20(m，8H)，4.57(s，4H)，3.79(s，2H)，3.02(s，4H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ160.2，156.2，149.6，149.5，148.3，138.2，137.1，137.0，134.9，134.5，133.7，132.0，131.4，139.3(2C)，129.1(2C)，124.6，123.8，122.9，122.8，122.0，53.1，52.7，51.9，48.5，36.9.ES-MS m/z518.3(M+H).分析计算值(C27H26N5O4S)0.6(H2O)C，61.49；H，5.20；N，13.28.实测值C，61.44；H，5.25；N.13.32。
AMD7091N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，3-苯二甲胺的制备以类似方法制备了AMD7091(AMD7089的间位类似物)。因此，相应的间位醇得到了AMD7091(21.6克，26％整体产率)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，1H，J＝5Hz)，8.38(d，1H，J＝5Hz)，7.94(d，1H，J＝9Hz)，7.45-7.70(m，5H)，7.00-7.20(m，8H)，4.57(s，4H)，3.69(s，2H)，3.42(s，2H)，2.97(s，2H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ160.5，156.3，149.6，149.5，148.3，140.8，137.0，136.9，135.6，134.4，133.7，132.0，131.3，129.0，128.7，128.1，127.6，124.5，123.7，122.8，122.7，121.7，53.8，52.8，52.2，49.1，38.5.ES-MS m/z519.1(M+H).(C27H26N5O4S)0.4(H2O)的分析计算值C，61.79；H，5.34；N，13.34。实测值C，61.79；H，5.39；N，13.10。
AMD74748-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉基的制备在5，6，7，8-四氢喹啉基(74.3克，0.558毫摩尔)的冰醋酸(275毫升)溶液中室温下加入30％H2O2(55毫升)，将溶液加热在70℃。6小时后，冷却反应混合物至室温，加入额外的H2O2(55毫升)，加热溶液至70℃过夜。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。将剩余物溶于CHCl3(300毫升)，用固态Na2CO3(175克)处理。1小时后，滗出上清液，用热CHCl3(3×300毫升)洗涤剩余物。过滤合并的上清液，浓缩，得到121克黄色油。将油溶于乙酸酐(400毫升)，在90℃加热过夜。混合物冷却至室温并浓缩。蒸馏(Kugelrohr，1托下沸点110-140℃)剩下的油得到99.2克8-乙氧基-5，6，7，8-四氢喹啉基。
在8-乙氧基-5，6，7，8-四氢喹啉基(99.2克)的甲醇(450毫升)溶液中加入K2CO3(144克，1.04摩尔)，并在室温下搅拌混合物过夜。将混合物倒入水(500毫升)中，用CHCl3(3×500毫升)抽提，干燥合并的有机抽提物(Na2SO4)，浓缩，得到71.6克棕色油状8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉基。纯化的样品(硅胶，25∶1CH2Cl2-CH3OH)显示了下列光谱性质1H NMR(CDCl3)δ1.75-1.89(m，2H)，1.96-2.06(m，1H)，2.25-2.33(m，1H)，2.74-2.90(m，2H)，4.23(br s，1H，OH)，4.72(dd，1H J＝7.8，6.3Hz)，7.12(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.41(d，1H，J＝7.5Hz)，8.41(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.60，28.84，31.27，68.87，122.74，132.19，137.40，147.06，158.50.ES-MS m/z150(M+H)。
以类似方法环戊烯吡啶得到7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(AMD7473)。
1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.13(m，1H)，2.50-2.61(m，1H)，2.78-2.89(m，1H)，3.06(ddd，1H，J＝15.9，9.0，4.2Hz)，4.85(br s，1H，OH)，5.25(t，1H J＝6.9Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.57(d，1H，J＝7.5Hz)，8.43(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ27.90，33.17，74.46，123.07，133.86，136.97，148.05，165.50.ES-MS m/z136(M+H)。
环庚烯吡啶得到了9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶(AMD7475)。1HNMR(CDCl3)δ1.17-1.30(m，1H)，1.34-1.48(m，1H)，1.81-2.11(m，3H)，2.23(br d，1H，J＝13.5Hz)，2.72-2.76(m，2H)，4.76(d，1H，J＝11.1Hz)，5.94(s，1H，OH)，7.12(dd，1H，J＝7.2，4.8Hz)，7.44(d，1H，J＝7.2Hz)，8.36(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ27.44，29.41，34.71，36.72，72.57，122.45，136.05，137.56，144.75，161.38.ES-MS m/z164(M+H)。
AMD74888-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基的制备。
在搅拌好的8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉基(71.6克，0.480摩尔)的CH2Cl2(500毫升，1.0M)溶液中在室温下加入三乙胺(126毫升，0.904摩尔)，然后加入甲磺酰氯(55毫升，0.711摩尔)。得到的混合物加热到40℃过夜，然后冷却到室温。将混合物倒入水(350毫升)中，用CH2Cl2(350毫升)稀释，分离相。用盐水(2×250毫升)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。将得到的油溶于DMF(570毫升)，用叠氮化钠处理(63.1克，0.971摩尔)，在70℃加热过夜。将混合物冷却至室温，然后蒸发并将剩余浆液倒入盐水(500毫升)，并用醚(4×500毫升)抽提。用盐水(2×100毫升)洗涤合并的有机抽提物，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗材料滤过短硅胶芯(CH2Cl2)，得到41.0克(46％来自5，6，7，8-四氢喹啉基)红色油状的8-叠氮-5，6，7，8-四氢喹啉基。
在叠氮化物(41.0克，0.256摩尔)的甲醇(250毫升)溶液中加入Pd/C(10％，4.1克)，在30psi下在Parr震动器上氢化混合物。将混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤团块。蒸发合并的滤液，蒸馏剩余油(Kugelrohr，0.2托下沸点115-140℃)得到26.8克(71％)淡黄色油状8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基(AMD7488)。1H NMR(MeOH-d4)δ1.81-1.98(m，2H)，2.03-2.15(m，1H)，2.38-2.46(m，1H)，2.88-2.92(m，2H)，4.41(dd，1H，J＝9.3，6.3Hz)，7.30(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.62(d，1H，J＝7.5Hz)，8.47(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(MeOH-d4)δ21.12，28.72，28.89，52.28，124.86，134.35，138.96，148.49，152.57.ES-MS m/z149(M+H)。
以相同方式7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶得到7-氨基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶。1H NMR(CDCl3)δ1.72-1.82(m，3H)，2.54-2.59(m，1H)，2.79-2.94(m，2H)，4.33(dd，1H，J＝9.0，9.0Hz)，7.09(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.52(d，1H，J＝7.5Hz)，8.41(d，1H，J＝4.8Hz)。
9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环戊[b]吡啶得到9-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-环戊[b]吡啶。1H NMR(MeOH-d4)δ1.24-1.36(m，1H)，1.56-1.68(m，1H)，1.89-2.17(m，4H)，2.85-2.89(m，2H)，4.63(d，1H，J＝11.4Hz)，7.26(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.64(d，1H，J＝7.5Hz)，8.41(br d，1H，J＝4.5Hz).13C NMR(MeOH-d4)δ27.81，30.45，33.18，34.57，55.97，124.43，137.80，138.90，147.03，157.34.ES-MS m/z163(M+H)。
AMD8760N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备通用方法ANaBH3CN的直接还原性氨化在搅拌好的胺(1当量)的无水甲醇(浓度～0.1M)中，在室温下一步加入羰基化合物(～1-2当量)。一旦羰基溶解(～5分钟)，一步加入NaBH3CN(～2-4当量)，室温搅拌得到的溶液。减压除去溶剂，在剩余物中加入CH2Cl2(20毫升/毫摩尔胺)和盐水或1.0M NaOH水溶液(10毫升/毫摩尔胺)。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升/毫摩尔胺)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机层并浓缩。层析纯化粗材料。
用通用方法A使N-[1-亚甲基-4-(甲醛)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(21.2克，51.5毫摩尔)与8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基(7.61克，51毫摩尔)反应，然后在硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)上柱层析得到橙色油状标题化合物(11.0克，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.74-1.84(m，2H)，1.99-2.05(m，1H)，2.02-2.05(m，1H)，2.72-2.86(m，2H)，3.13(br s，1H)，3.79-3.94(m，3H)，4.57(s，2H)，4.60(s，2H)，7.07-7.11(m，4H)，7.20-7.24(m，3H)，7.37(d，1，H，J＝7.4Hz)，7.53，(t，2H，J＝8.4Hz)7.64(br s，2H)，7.94(d，1H，J＝7.8Hz)，8.40(t，2H，J＝5.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.70，28.61，28.85，51.43，51.54，52.37，57.56，122.26，122.78，122.82，124.55，128.91(2)，129.12(2)，131.39，131.98，132.87，133.65，133.98，134.60，136.98，137.28，140.87，147.20，148.30，149.60，156.34，157.77.ES-MS m/z544(M+H).C29H29N5O4S·0.1CH2Cl2的分析计算值C，63.30；H，5.33；N，12.68. 实测值C，63.53；H，5.35，N，12.58。
N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的拆分在搅拌好的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(1.641克，3.02毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入(S)-(-)-1-苯基乙基异氰酸酯(0.50毫升，3.57毫摩尔)，在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物倒入盐水(40毫升)中，并用CH2Cl2(15毫升)稀释。分离相，用CH2Cl2(4×15毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并减压浓缩。在硅胶(CH2Cl2/I-PrOH，97.5/2.5)上柱层析纯化并分离非对映异构体脲的混合物，得到低极性非对映异构体(0.790，38％)，和高极性非对映异构体(0.740克，35％)，两者都是橙色泡沫。
1H NMR(CDCl3)低极性非对映异构体δ1.31(d，3H，J＝6Hz)，1.82-1.90(m，2H)，1.94-1.99(m，1H)，2.18-2.22(m，1H)，2.73(br s，2H)，4.15(d，1H，J＝18Hz)，4.31(d，1H，J＝18Hz)，4.55(s，2H)，4.58(s，2H)，4.98-5.03(m，2H)，5.49-5.52(brm，1H)，7.03-7.31(m，12H)，7.34(d，1H，J＝6.9Hz)，7.50-7.60(m，2H)，7.62-7.68(m，2H)，7.99(d，1H，J＝7.5Hz)，8.41(brs，2H)。
1H NMR(CDCl3)高极性非对映异构体δ1.32(d，3H，J＝6Hz)，1.76-1.83(m，2H)，1.93-1.98(m，1H)，2.14-2.19(m，1H)，2.72(brs，2H)，4.08(d，1H，J＝18Hz)，4.33(d，1H，J＝18Hz)，4.54(s，2H)，4.59(s，2H)，4.97-5.01(m，2H)，5.54-5.59(brm，1H)，7.05-7.28(m，12H)，7.35(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49-7.57(m，2H)，7.62-7.68(m，2H)，7.98(d，1H，J＝7.5Hz)，8.41(d，1H，J＝4.2Hz)，8.45(d，1H，J＝4.8Hz).
用反相HPLC测定了脲的非对映异构体纯度，使用下列条件仪器HewlettePackard 1100 HPLC(VWD2)；柱Zorbax SB，C8，3.5微米(100A)，150mm×3.0mm；流动相AH2O，BMeCN；梯度50％B(0分钟)，80％B(20分钟)，50％B(21分钟)；总流动时间(40分钟)；流速0.350毫升/分钟；温度40C；探头UV@254纳米；注射体积5微升。
低极性非对映异构体的保持时间＝13.8分钟(100％de)高极性非对映异构体的保持时间＝13.2分钟(100％de)非对映异构的纯脲衍生物的酸水解将低极性非对映异构体(0.600克，0.867毫摩尔)的EtOH/浓盐酸(6∶1，28毫升)的搅拌好的溶液加热至回流，直到用TLC(24.5小时)检测起始材料已被消耗。将混合物冷却至室温，减压浓缩并在CH2Cl2(25毫升)和1N NaOH(40毫升)之间分配。用CH2Cl2(2×25毫升)洗涤水相，并干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。
在上述得到的粗产物(3毫克)的CH2Cl2(1毫升)溶液中加入(S)-(-)-1-苯基乙基-异硫氰酸酯(5微升，0.036毫摩尔)，并将混合物搅拌过夜(16小时)。浓缩反应物，用HPLC使用上述条件分析粗脲，得到17.6∶1的非对映异构体比(在脲的水解过程中发生5.4％的外消旋作用)。
用柱层析在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4到9∶1)上纯化剩余的粗产物，得到富含对映异构体的淡黄色泡沫状N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.286克，61％产率，89％ee)。1H NMR(CDCl3)δ1.59(br s，1H)，1.72-1.81(m，2H)，2.00-2.05(m，1H)，2.16-2.20(m，1H)，2.76-2.86(m，2H)，3.79-3.83(m，1H)，3.81(d，1H，J＝12Hz)，3.93(d，1H，J＝15Hz)，4.57(s，2H)，4.60(s，2H)，7.07-7.11(m，4H)，7.20-7.24(m，3H)，7.37(d，1H，J＝7.4Hz)，7.51-7.57(m，2H)，7.61-7.67(m，2H)，7.94(d，1H，J＝7.8Hz)，8.40(br t，2H，J＝5.9Hz)。
类似的，加热更高极性的非对映异构体(0.400克，0.578毫摩尔)的EtOH/浓盐酸(6∶1，28毫升)搅拌好的溶液至回流，直到用TLC检测起始材料已被消耗(24.5小时)。检查反应，使少量样品与(S)-(-)-1-苯基乙基异硫氰酸酯如上述的反应。用HPLC分析粗脲得到12.6∶1的非对映异构体比(在脲水解过程中发生了7.4％的外消旋化)。用柱层析在硅胶上(CH2Cl2/MeOH，96∶4到9∶1)纯化剩余的粗产物，得到富含对映体的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.241克，77％产率，85％ee)的样品，是淡黄色泡沫。
AMD8812N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺的制备用通用方法A使上面的醛(26.9克，66毫摩尔)与9-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶(10.6克，66毫摩尔)反应，然后在硅胶(5％MeOH/EtOAc)上柱层析得到白色泡沫状标题化合物(16.9克，46％)。1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.60(m，2H)，1.69-1.77(m，2H)，2.01-2.08(m，2H)，2.70(t，1H，J＝12.0Hz)，2.85-2.91(m，1H)，3.25(br s，1H)，3.76(q，2H，J＝12.0Hz)，3.95(d，1H，J＝9.0Hz)，4.57(br s，4H)，7.02-7.23(m，7H)，7.35(d，1H，J＝7.4Hz)，7.52-7.64(m，4H)7.94(d，1H，J＝7.7Hz)，8.37(dd，2H，J＝11.4，4.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ27.68，29.20，33.84，34.62，51.87，52.13，52.54，63.08，122.12，122.74，122.87，124.57，128.98(2)，129.07(2)，131.36，132.08，133.77，134.01，134.49，137.02，137.43(2)，140.68，146.13，148.27，149.64，156.23，162.10.ES-MS m/z558(M+H).C30H31N5O4S·0.3CH2Cl2的分析计算值C，62.41；H，5.46；N，12.01.实测值C，62.63；H，5.54；N，12.17。
AMD8840N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺。
用通用方法A使N-[1-亚甲基-3-(甲醛)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(36.0克，87毫摩尔)和8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基(12.9克，87毫摩尔)反应，然后在二氧化硅(EtOAc)上柱层析得到黄色泡沫状标题化合物(17.5克，47％)。1H NMR(CDCl3)δ1.73-1.79(m，2H)，1.99-2.05(m，1H)，2.11-2.19(m，1H)，2.71-2.83(m，2H)，3.72-3.88(m，3H)，4.59(s，2H)，4.63(s，2H)，7.03-7.11(m，4H)，7.17(t，1H，J＝6.9Hz)，7.25(d，2H，7.0Hz)，7.32(d，1H，J＝7.4Hz)，7.51-7.61(m，4H)，7.95(d，1H J＝7.8Hz)，8.40(t，2H，J＝5.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.61，28.59，28.86，51.59，51.70，52.58，57.60，60.40，121.87，122.35，122.42，124.14，127.03，127.84，128.38，128.63，130.99，131.57，132.49，133.23，134.14，135.08，136.59，136.88，141.13，146.79，147.86，149.18，156.00，157.40.ES-MS m/z544(M+H).C29H29N5O4S·0.1CH3COOCH2CH3的分析计算值C，63.92；H，5.44；N，12.68.实测值C，63.65；H，5.47；N，12.42。
AMD8843N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，3-苯二甲胺的制备通用方法B用NaBH(OAc)3直接还原氨化在搅拌好的胺(1当量)的CH2Cl2(浓度～0.2M)溶液中加入羰基化合物(～1-2当量)、冰醋酸(0-2当量)和NaBH(OAc)3(～1.5-3当量)，室温搅拌得到生成物溶液。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液或1.0M NaOH水溶液(10毫升/毫摩尔胺)。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升/毫摩尔胺)抽提水相。用(Na2SO4)干燥合并的有机相并浓缩。层析纯化粗材料。
用通用方法B使上面的醛(22.3克，54毫摩尔)与9-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶(8.8克，54毫摩尔)反应，然后在硅胶(5％MeOH/EtOAc)上柱层析，得到标题化合物(AMD8843)。1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.61(m，2H)，1.75-1.80(m，2H)，2.03(d，2H，J＝13.8Hz)，2.54(br s，1H)，2.71(t，1H，J＝12.0Hz)，2.86-2.93(m，1H)，3.72(q，2H，J＝12.0Hz)，3.92(d，1H，J＝10.5Hz)，4.58(s，2H)，4.61(s，2H)，7.03-7.24(m，7H)，7.35(d，1H，J＝7.4Hz)，7.51-7.62(m，4H)7.93(d，1H，J＝7.7Hz)，8.38(dd，2H，J＝8.0，4.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ27.34，28.69，33.55，34.23，51.75，51.93，52.47，62.77，121.59，122.33，122.42，124.11，126.95，127.84，128.41，128.57，130.99，131.56，133.23，134.15，135.01，136.57，136.93，137.05，141.35，145.75，147.86，149.18，155.96，162.13.ES-MS m/z558(M+H).C30H31N5O4S的分析计算值C，64.61；H，5.60；N，12.56.实测值C，64.80；H，5.69；N，12.30。
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]甲基]苯甲醇在氢化容器中合并对苯二甲醛(40.75克，0.304摩尔)、甲醇(250毫升)、活性炭中的钯(10％，4.24克)和2-(氨基甲基)吡啶(3.1毫升、0.003摩尔、0.01摩尔当量)，在Parr氢化器上，氢气38psi下振摇反应混合物3.5小时。混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤团块。用Na2SO4干燥溶液，过滤，然后减压浓缩到体积约200毫升。然后在搅拌好的溶液中用15分钟加入2-(氨基甲基)吡啶(28毫升，0.272摩尔，0.9摩尔当量)的甲醇(50毫升)溶液。室温搅拌过夜。将溶液转移到氢化烧瓶中，加入活性炭上的钯(10％，2.60克，0.06)，在Parr氢化器上，氢气39psi下振摇烧瓶4小时。混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤团块。然后蒸发滤液，将粗材料滤过硅胶(180克，9∶1CH2Cl2∶CH3OH)，得到黄色油状的标题化合物(67.45克，93％)。1H NMR(CDCl3)δ2.28(br，2H)，3.82(s，2H)，3.90(s，2H)，4.65(s，2H)，7.16(br t，1H，J＝6.0Hz)，7.26-7.35(m，5H)，7.64(td，1H，J＝7.7，1.7Hz)，8.54(brd，1H，J＝4.5Hz)。
4-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲醇在上面的醇(17.39克，76.3毫摩尔)的THF(260毫升)搅拌好的溶液中加入三乙胺(10滴)和蒸馏水(10滴)。滴加二羧酸二叔丁酯(19.93克，91.3毫摩尔，1.2摩尔当量)，室温搅拌反应混合物4小时。加入蒸馏水(250毫升)和乙酸乙酯(250毫升)，分离相。用乙酸乙酯(2×250毫升)洗涤水相，干燥合并的有机相(Na2SO4)并过滤。减压从滤液中除去溶剂，得到黄色油状粗产物(30.62克)。在硅胶(19∶1CH2Cl2∶CH3OH)上层析纯化粗产物。在硅胶(49∶1 CH2Cl2∶CH3OH)上层析，重新纯化不纯的粗产物，得到所需的黄色油状醇(21.57克，86％)。1H NMR(CDCl3)δ1.42(br s)和1.49(br s)(总计9H)，4.45(br s)和4.53(br s)(总计4H)，4.67(s，2H)，7.15-7.33(m，6H)，7.64(td，1H，J＝7.7，1.5Hz)，8.50(br d，1H，J＝4.8Hz)。
4-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲醛在上述醇(4.59克，14.0毫摩尔)的二氯甲烷(250毫升)搅拌好的溶液中加入氧化镁(IV)(＜5μm粒径，85％，12.39克，121毫摩尔，8.7摩尔当量)，在室温下搅拌混合物过夜。将混合物滤过硅藻土，用二氯甲烷洗涤团块。减压从滤液中除去溶剂，得到黄色油状粗材料(4.40克)。在硅胶上(97∶3 CH2Cl2∶CH3OH)上柱层析纯化得到标题化合物(3.27克，72％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，4.48-4.63(m，4H)，7.16-7.26(m，4H)，7.65(td，1H，J＝7.7，1.5Hz)，7.83(d，2H，9.0Hz)，8.53(d，1H，J＝4.5Hz)，9.99(s，1H)。
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺用通用方法B使搅拌好的8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基(4.16克，28.1毫摩尔)和4-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲醛(9.15克，28.1毫摩尔)的CH2Cl2(300毫升)溶液与三乙氧基硼氢化钠(8.50克，40.1毫摩尔)反应过夜。用柱层析在硅胶(EtOAc)上纯化粗产物，得到黄色油状标题化合物(9.65克，75％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(br s)和1.48(br s)的旋光异构体混合物(总9H)，1.76-1.83(m，2H)，2.02-2.06(m，1H)，2.15-2.18(m，1H)，2.75-2.83(m，2H)，3.81-3.85(m，1H)，3.86(d，1H，J＝12Hz)，3.97(d，1H，J＝12Hz)，4.44(br s，2H)，4.53(br s，2H)，7.04(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.12-7.25(m，4H)，7.33-7.37(m，3H)，7.62(td，1H，J＝7.5，1.8Hz)，8.38(dd，1H，J＝4.8，1.2Hz)，8.52(dd，1H，J＝5.7，1.8Hz)。
N-(二乙基磷酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备用上述的相同方法，进行4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲醇与氯化磷酸二乙酯反应得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，6H，J＝6.3Hz)，1.72-1.84(m，2H)，1.99-2.06(m，1H)，2.16-2.22(m，1H)，2.70-2.89(m，2H)，3.84-3.87(m，1H)，3.86(d，1H，J＝12.6Hz)，3.97(d，1H，J＝12.6Hz)，4.03-4.15(m，4H)，4.17(d，2H，J＝12Hz)，4.22(d，2H，J＝12Hz)，7.06(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.14(ddd，1H，J＝7.5，4.8，0.9Hz)，7.25(d，2H，J＝7.8Hz)，7.34(d，2H，J＝7.8Hz)，7.36-7.39(m，2H)，7.63(td，1H，J＝7.8，0.9Hz)，8.38(dd，1H，J＝4.5，1.5Hz)，8.53(br d，1H，J＝4.1Hz)；13CNMR(CDCl3)δ15.82(d，J＝7.1Hz)，19.33，28.23，28.47，48.86，50.05，51.16，57.21，62.11(d，J＝5.3Hz)，121.47，121.71，121.97，127.97(2碳)，128.57(2碳)，132.05，135.59，136.03，136.49，139.39，146.42，148.82，156.97，157.91.ES-MS m/z495(M+H)。
表1














现在已一般描述了本发明，通过参考下列实施例，应更容易理解本发明，下列实施例除非特别限定，是用于说明，而不是为了限制本发明。
实施例实施例1AMD7490N-(2-吡啶基甲基)-N′-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备通用方法C2-硝基苯磺酰基(nosyl)的去保护在搅拌好的nosyl保护好的胺(1当量)的无水CH3CN(或DMF)溶液(浓度～0.05M)中，室温下加入苯硫酚(4-8当量)，然后加入粉末状K2CO3(8-12当量)。室温(或50℃)搅拌得到的亮黄色溶液1-24小时。减压除去溶剂，在剩余物中加入CH2Cl2(10毫升/毫摩尔胺)和水(2毫升/毫摩尔胺)。分离相，用CH2Cl2(3×5毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并得到的有机层，并浓缩。层析纯化粗材料得到游离碱。
其他完成方法过滤反应混合物，浓缩得到黄色油，用层析在碱性氧化铝上纯化(洗脱液CH2Cl2然后20∶1的CH2Cl2-CH3OH)，得到无色油状游离碱。
在搅拌好的AMD8812(0.250克，0.448毫摩尔)的无水CH3CN(9毫升)溶液中加入苯硫酚(0.16毫升，1.56毫摩尔)，然后加入粉末状K2CO3(0.263克，1.90毫摩尔)。将反应混合物在50℃加热过夜，然后冷却至室温。过滤混合物并浓缩得到黄色油，用柱层析在碱性氧化铝(CH2Cl2然后20∶1CH2Cl2-CH3OH)上纯化，得到无色油状游离碱(0.071克)。
通用方法D用饱和HBr(g)在乙酸中形成盐在游离碱的冰醋酸(或二噁烷)(2毫升)溶液中加入HBr(g)的乙酸(或二噁烷)饱和溶液(2毫升)。然后加入大量乙醚(25毫升)沉淀固体，使它沉淀到烧瓶底部，倒出上清液。用乙醚倾析(3×25毫升)洗涤固体，真空除去剩下的痕量溶剂。对于其他纯化(当需要时)，可将固体溶于甲醇，并用大量乙醚重复沉淀。通过倾析用乙醚洗涤固体，然后真空(0.1托)干燥固体得到所需化合物。
用通用方法D从上述碱(0.071克，0.19毫摩尔)得到AMD7490(0.135克)。1H NMR(D2O)d1.27-1.39(m，1H)，1.66-2.14(m，4H)；2.22-2.31(m，1H)，2.82-2.88(m，2H)，4.43(d，2H，J＝4.5Hz)，4.47(s，2H)，4.62(s，2H)，4.73(dd，1H，J＝10.8，1.5Hz)，7.37(dd，1H，J＝5.0，7.8Hz)，7.59(d，2H，J＝8.3Hz)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.73(dd，1H，J＝1.5，7.5Hz)，7.85(d，1H，J＝7.5Hz)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，8.35(td，1H，J＝7.8，1.0Hz)，8.45(dd，1H，J＝1.5，5.1Hz)，8.37(dd，1H，J＝1.0，5.4Hz)；13C NMR(D2O)d26.18，28.59，30.21，33.02，48.82，50.07，51.41，61.52，124.41，127.04(2碳)，131.18(2碳)，131.25(2碳)，131.88，133.35，137.98，139.70，144.38，145.59，146.35，147.38，153.76.ES-MS m/z373(M+H).C24H28N4·4.0HBr·1.2CH3CO2H·1.8H2O的分析计算值C，39.60；H，5.09；N，7.00；Br，39.92.实测值C，39.52；H，5.04；N，7.02；Br，40.18.
实施例2
AMD7491N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备在搅拌好的8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉基(0.233，1.58毫摩尔)CH2Cl2(16毫升)溶液中，加入三乙胺(0.33毫升，2.37毫摩尔)，然后加入2-硝基苯磺酰氯(0.374克，1.69毫摩尔)。室温搅拌得到的溶液24小时，然后倒入饱和NaHCO3(20毫升)水溶液。分离相，用CH2Cl2(3×20毫升)抽提水相。用水(2×10毫升)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速层析(硅胶(24克)，30∶1(CH2Cl2-CH3OH))纯化粗材料得到0.270克黄色泡沫。
将上述泡沫溶于CH3CN(16毫升)，用N-[1-亚甲基-4-(氯化亚甲基)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(Bridger等，WO 00/02870)(0.412克，0.89毫摩尔)和K2CO3(0.279克，2.02毫摩尔)处理，并加热回流22小时。冷却混合物至室温，浓缩并在CH2Cl2(30毫升)和水(10毫升)中分配。分离相，用CH2Cl2(2×10毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。柱层析(硅胶30∶1CH2Cl2-CH3OH)纯化粗材料得到0.448克黄色固体。
用通用方法C使黄色固体和苯硫酚(0.40毫升，3.90毫摩尔)和K2CO3(0.628克，4.54毫摩尔)在CH3CN(11毫升)中反应。用碱性氧化铝(CH2Cl2，然后是20∶1CH2Cl2-CH3OH)纯化粗产物，然后在硅胶上(1毫米盘，20∶1∶1CHCl3-CH3OH-NH4OH)径向层析得到无色油状游离碱(0.035克)。用通用方法D转化成氢溴酸盐得到白色固态AMD7491(0.079克)。1H NMR(D2O)d1.92-2.11(m，2H)，2.25-2.47(m，2H)，2.93-3.11(m，2H)，4.46(s，2H)，4.47(d，1H，J＝13.2Hz)，4.55(d，1H，J＝13.2Hz)，4.62(s，2H)，4.74-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.59-7.69(m，5H)，7.81-7.90(m，2H)，8.05(d，1H，J＝7.8Hz)，8.33(tt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.58(br d，1H，J＝4.5Hz)，8.77(br d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)d18.01，24.58，27.18，48.99，49.11，51.35，55.79，126.20，126.91(2碳)，131.26(2碳)，131.32(2碳)，132.11，132.64，137.53，143.56，144.02，145.02，146.45，146.56，147.56.ES-MS m/z359(M+H).C23H26N4·4.1HBr·1.8H2O的分析计算值C，38.23；H，4.70；N，7.75；Br，45.33.实测值C，38.21；H，4.63；N，7.55；Br，45.50。
实施例3
AMD7492N-(2-吡啶基甲基)-N′-(6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备在搅拌好的7-氨基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.150，1.12毫摩尔)的无水甲醇(7毫升)溶液中，在室温下加入N-[1-亚甲基-4-(甲醛)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(0.30毫升，0.733毫摩尔)，室温搅拌得到的溶液过夜。在溶液中加入NaBH3CN(0.137克，2.18毫摩尔)，室温搅拌反应混合物24小时。减压除去溶剂，将剩余物溶于1.0MNaOH水溶液(10毫升)中。用CH2Cl2(3×10毫升)抽提水溶液，干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。在硅胶上(2毫米盘，25∶1CH2Cl2-CH3OH)径向层析纯化粗材料得到0.254克红色油状仲胺。
用通用方法C和D使上述油和苯硫酚(0.17毫升，1.66毫摩尔)及K2CO3(0.280克，2.03毫摩尔)在CH3CN(10毫升)反应。用碱性氧化铝(25克，洗脱液CH2Cl2，然后是20∶1CH2Cl2-CH3OH)层析纯化粗产物，得到0.053克棕色油状游离胺。形成盐，得到白色固态AMD7492(0.124克)。1H NMR(D2O)d2.43-2.52(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)；3.17(ddd，1H，J＝17.1，9.0，4.8Hz)，3.31(dd，1H，J＝17.1，8.1Hz)，4.47(s，2H)，4.53(s，2H)，4.63(s，2H)，5.10(dd，1H，J＝4.5，8.4Hz)，7.61(s，4H)，7.73(dd，1H，J＝5.4，7.8Hz)，7.84-7.92(m，2H)，8.21(d，1H，J＝72Hz)，8.35(td，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)，8.77(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)d27.45，28.34，48.88，49.64，51.37，61.32，126.91，127.01，127.04，131.20(2碳)，131.35(2碳)，132.11，132.60，139.92，142.65，144.29，145.69，146.39，147.39，153.21.ES-MS m/z345(M+H).C22H24N4·3.9HBr·0.2CH3CO2H·1.7H2O的分析计算值C，38.29；H，4.60；N，7.97；Br，44.35.实测值C，38.21；H，4.62；N，7.94；Br，44.44。
实施例4AMD8766N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备通用方法E通过氢化还原性胺化1-氨基-1，2，3，4-四氢萘(0.104克，0.70毫摩尔)与N-[1-亚