头孢子菌素化合物及其制备方法_大稻　生　我妻光吉,山口东太郎专利（菌素,孢子,化合物）-早鸽网

头孢子菌素化合物及其制备方法

专利名称

头孢子菌素化合物及其制备方法
发明者

大稻　生　我妻光吉, 山口东太郎
公开日

1988年1月6日
申请日期
优先权日
申请人

田道制药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan
文档编号
关键字

菌素孢子化合物
权利要求

书中，术语“低级烷基”、“低级烷氧基”、“低级烷酰基”和“低级亚烷基”应当解释为分别指有一至四个碳原子的烷基、有一至四个碳原子的烷氧基、有二至四个碳原子的烷酰基和有三至五个碳原子的亚烷基实施例1(1)把2.2克(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[((3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酸二水合物溶解于9.5毫升的二甲基乙酰胺和14.5毫升的-氯甲烷的混合液中把该混合物冷却到-20℃在-15至-20℃温度下边搅拌边逐滴加入2.45克氯氧化磷把上述混合物在-5℃下搅拌10分钟，然后冷却到-35℃(所得的溶液称为“溶液A”)另外，使1.92克7β-氨基-3-[3-氨基-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物氢化碘化物二水合物混悬于19毫升乙醇中并于搅拌下加入12毫升水把上述混合物冷却到20℃再逐滴加入8.8毫升的三乙基胺把上述混合物在-20℃下搅拌直至它变成澄清溶液然后再冷却到-35℃把前面得到的“溶液A”加入并用力搅拌混合物把该混合物在-15至-20℃温度下搅拌10分钟，并逐滴往里加入20毫升6N的硫酸收集沉淀出的结晶，用水洗涤并干燥，得到2.7克7β｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[((3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基)乙酰氨基｝-3-[(3-氨基-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基-3-瑟分-4-羧化物(2)把前面得到的产品溶解于20毫升88%的甲酸中并在室温下搅拌20分滤掉不可溶的物质，把过滤液减压蒸发至干把乙醚加入剩余物，用过滤收集生成的粉末，使之溶于50毫升水中再让它通过一填充了非离子型吸附树脂(由米茨毕彐(Mitsubishi)化学有限公司制造，商标为“Diaion CHP-20 P”，以后称作“CHP-20P”)的柱子收集含有希望要的产品的馏分并把它减压蒸发至干，这样就得到1.5克7β｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基-2-[((3s)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(3-氨基-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物熔点 180-195℃(分解)核磁共振(D2O+(CF3COOD)δ2.0-2.7(2H，m)，3.20(1H，d，J＝18Hz)，3.2-3.6(2H，m)，3.63(1H，d，J＝18Hz)，3.88(3H，s)，5.03(1H，t，J＝7Hz)，5.07(1H，d，J＝14Hz)，5.22(1H，d，J＝5Hz)，5.37(1H，d，J＝14Hz)，5.77(1H，d，J＝5Hz)，7.00(1H，s)，7.10(1H，br.s)，7.80(2H，br.s)例2(1)把1.8毫升的水和5.25克的碘化钠的混合物加热到80℃，往里加入0.95克的3-甲酰氨基-5-甲氧基吡啶和1.34克的7β｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[((3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基)乙酰氨基｝一头孢子菌素酸(cephalosporanic acid)该混合物在同样温度下搅拌30分钟冷却后，把30毫升水加入该混合物，滤去不可溶的物质使滤液通过填充有CHP-20 P的柱子用水洗涤柱子，并用25%的甲醇水溶液洗提收集含有所需要的产品的镏份，并在减压下使之蒸发至干燥把丙酮加入剩余物，用过滤法收集所生成的粉末并干燥之，这样就得到了360毫克的7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(3-甲酰氨基-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物熔点164-175℃(分解)核磁共振(D2O)δ2.1-2.6(2H，m)，3.0-3.8(4H，m)，3.90(3H，s)，4.93(1H，t，J＝8Hz)，5.13(1H，d，J＝14Hz)，5.19(1H，d，J＝5Hz)，5.50(1H，d，J＝14Hz)，5.72(1H，d，J＝5Hz)，6.72(1H，s)，7.87(1H，m)，8.27(1H，s)，8.41(1H，br.s)，8.90(1H，br.s)(2)把260毫克7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基)乙酰氨基｝-3-[3-甲酰氨基-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物与6毫升的5%盐酸于40℃下搅拌45分钟使混合物冷却，并用一种阴离子交换树脂(由美国Rohm & Hass公司制备，商标为“Amberlite IRA-93”，以后称为“IRA-93”)调节PH值到约4.8把树脂滤去，使滤液通过一填充有CH P-20 P的柱子用水洗柱子，并用30%的甲醇水溶液洗提收集含有所需要的产品的馏份，并减压蒸发至干燥加丙酮于剩余物通过过滤收集生成的粉末，这样就得到102克的7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基)乙酰氨基｝-3-[(3-氨基-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基-3-瑟分-4-羧化物该产品的物化性质是与例1-(2)中所得的产品的物化性质相同例3把2毫升的二甲基甲酰胺与2毫升的水的混合物在75-80℃下加热，经里加入8克碘化钠和1.6克2-甲基硫代吡啶把2.0克7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基)乙酰氨基头孢子菌素酸加入该混合物，并在80℃下搅拌一小时冷却后，往里加入40毫升水，在冰冷却下把该混合物用6N的硫酸调节到PH值为1用过滤法收集沉淀物并用水洗涤，这样就得到作为粗制品的7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基)乙酰氨基｝-3-[(2-甲基硫代-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物把该粗制品溶解于12毫升的88%的甲酸中，在室温下搅拌一小时往混合物加入40毫升的水，并滤去不溶物滤液用乙醚洗涤，并在减压下浓缩至干燥使该剩余物溶于40毫升水中，用碳酸氢钠水溶液调节溶液的PH值至6.0滤去不溶物，滤液在CPH-20柱上进行色层分离用水洗柱子，然后，再用25%的甲醇液洗提收集含有所需要的产品的馏份，使之在减压下及低于40°温度下浓缩至干燥加丙酮于剩余物，用过滤法收集所生成的粉末，这样就得到200毫克的7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基)乙酰氨基｝-3-[(2-甲基硫代-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物IRν(cm-1)1780.1690核磁共振(D2O)δ2.0-2.7(2H，m)，2.76(3H，s)，3.1-3.6(4H，m)，4.96(1H，t，J＝7Hz)，5.13(1H，d，J＝5Hz)，5.18(1H，d，J＝15Hz)，5.65(1H，d，J＝15Hz)，5.75(1H，d，J＝5Hz)，6.83(1H，s)，7.4-7.8(2H，m)，8.0-8.3(1H，m)，8.53(1H，d，J＝7Hz)例4把0.4毫升的二甲基甲酰胺和3.2毫升的水的混合物在75-80℃下加热，并加入9.44克碘化钠和1.41克3-甲基硫代吡啶把2.41克7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝头孢子菌素酸加入该混合物，并在80℃下搅拌一小时反应后，反应混合物在减压下浓缩至干燥加80毫升丙酮于该剩余物，并搅拌该混合物通过过滤收集不溶的粉末，并用丙酮洗涤之把这样所得的粉末加入40毫升水中，用碳酸氢钠水溶液调节混合物的PH值至6，滤去不溶物，把滤液在CHP-20柱子上进行色层分离用水洗柱子，然后用25%的甲醇水溶液洗提收集含有所需要产品的馏份，并在减压下浓缩至干燥，这样就得到粉状的750毫克7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(3-甲基硫代-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物核磁共振(D2O)δ2.1-2.9(2H，m)，2.64(3H，s)，3.0-3.9(4H，m)，5.03(1H，t，J＝7Hz)，5.25(1H，d，J＝15Hz)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.60(1H，d，J＝15Hz)，5.82(1H，d，J＝5Hz)，6.90(1H，s)，7.7-8.0(1H，m)，8.1-8.4(1H，m)，8.5-8.7(1H，m)，8.82(1H，s)例5(1)把50毫升水和140克碘化钠的混合物在75至80℃下加热，再加入26克的3-甲酰氨基-5-甲氧基吡啶和36.6克的7β-｛(2)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝一头孢子菌素酸在80℃下，搅拌该混合物30分钟在低压下蒸发混合物至干燥，加1000毫升丙酮于剩余物用过滤法收集所生成的粉末，这样就得到了作为粗制品的7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(3-甲酰氨基，-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基-3-瑟分-4-羧化物(2)把上面所得到的产品溶于1.2升的5%盐酸中，滤去不溶物滤液在40℃下搅拌一小时，在冷却下和搅拌条件下，用氢氧化钠水溶液调节该滤液的PH值至4.5，然后于减压下浓缩到约500毫升体积使浓缩液通过一个填充了CHP-20P的柱子，用水洗柱子，并用30%的甲醇液洗提收集含有所要产品的馏份，并在减压下蒸发至干燥，这样就得到了8.1克7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[[(3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(3-氨基-5-甲氧基-1-吡啶并]甲基]-3-瑟分-4-羧化物该产品的物化性质与例1-(2)中所得到产品的物化性质相同例6(1)把3.6毫升的水和10.5克碘化钠的混合物在80℃下加热，再加入1.7克3-甲酰氨基-2-甲基吡啶和2.68克7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[[(3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝一头孢子菌素酸在80至82℃下，搅拌混合物30分钟，在减压下蒸发该混合物至干燥加100毫升丙酮于剩余物，用过滤法收集生成的粉末，并使之溶于80毫升水中滤去不溶物，使滤液通过一填充了CHP-20P的柱子用水洗涤柱子并用25%的甲醇溶液洗提收集含有所要产品的馏份，并在降压下蒸发至干燥，这样就得到了7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[((3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(3-甲酰氨基-2-甲基-1-吡啶并]甲基]-3-瑟分-4-羧化物(2)将上面所得的产品溶于10毫升5%盐酸中，把混合物在40℃下搅拌40分钟用IRA-93调节混合物PH值至约4.5滤去树脂，该滤液通过一填充有CHP-20P的柱子用水洗柱子，并用30%甲醇水溶液洗提收集含有所要产品的馏份，并减压蒸发干燥之加丙酮于剩余物用过滤法收集生成的粉未，这样就得到了320毫克的7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[((3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(3-氨基-2-甲基-1-吡啶并]甲基]-3-瑟分-4-羧化物熔点178-185℃(分解)核磁共振(D2O)δ2.0-2.7(2H，m)，2.51(3H，s)，2.9-3.6(4H，m)，4.95(1H，t，J＝7Hz)，5.13(1H，d，J＝5Hz)，5.18(1H，d，J＝15Hz)，5.52(1H，d，J＝15Hz)，5.73(1H，d，J＝5Hz)，6.81(1H，s)，7.2-7.6(2H，m)，7.90(1H，m)例7至例8用在例1-(1)中所描述的同样方法处理相应的起始化合物得到下列化合物(7)7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[((3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(2-甲氧硫代-1-吡啶并]甲基]-3-瑟分-4-羧化物红外ν (cm-1)1775，1675核磁共振(DMSO-d6)δ2.1-2.5(2H，m)，3.12(3H，s)，2.7-3.4(4H，m)，4.60(1H，t，J＝7Hz)，5.00(1H，d，J＝5Hz)，5.4-5.9(3H，m)，6.60(1H，s)，7.2(15H)，7.6-8.0(1H，m)，8.1-8.4(1H，m)，8.6-8.9(2H，m)，9.3-9.6(1H，m)(8)7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[((3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(3-氨基-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物熔点180-195℃(分解)红外ν(cm-1)1780，1696核磁共振(DMSO-d6)δ2.1-2.4(2H，m)，2.9-3.3(4H，m)，4.8-5.3(3H，m)，5.05(1H，d，J＝5Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.59(1H，s)，7.16(15H，s)，7.45-7.60(1H，m)，7.75-7.8(1H，m)，7.9-8.2(2H，m)例9至例10用例1-(2)中所描述的同样方法处理相应的起始化合物得到下列化合物(9)7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[((3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(2-甲基硫代-1-吡啶并]甲基]-3-瑟分-4-羧化物这个产品的物化性质与例3中所得产品的物化性质相同(10)7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[((3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(3-氨基-1-吡啶并]甲基]-3-瑟分-4-羧化物红外ν (cm-1)1770，1690，1660核磁共振(D2O-CD3OD+CF3CO2D)δ2.2-2.7(2H，m)，3.2-3.5(2H，m)，3.21(1H，d，J＝18Hz)，3.67(1H，d，J＝18Hz)，4.95(1H，t，J＝7Hz)，5.11(1H，d，J＝15Hz)，5.21(1H，d，J＝5Hz)，5.55(1H，d，J＝15Hz)，5.82(1H，d，J＝5Hz)，6.95(1H，s)，7.5-7.6(2H，m)，7.9-8.2(2H，m)例11至例26用例2中所描述的同样方法处理相应的起始化合物得到如表1中所示的化合物〔注意化合物(Ⅰ-A)具有(z)-构型(s)指具有(s)-构型的碳原子〕例31至60用例3和例4中所描述的同样方法处理相应的起始化合物得到表2中的化合物表2 〔注意化合物(Ⅰ-A)具有(z)-构型(s)指具有(s)-构型的碳原子〕例61(1)把1.65克(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[((3S)-2-氧化吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酸二水合物溶于6毫升二甲基乙酰胺，再在-25℃下逐滴加入1.84克磷酰氯使混合物冷却到-30℃(所得的溶液以后称作“溶液A”)另一方面，把1.43克对-甲氧基苄基7β-氨基-3-氯甲基-3-瑟分-4-羧化物对-甲苯磺酸盐溶于6毫升的二甲基乙酰胺，再于-20℃下加入2.61克吡啶，然后冷却到-30℃把该混合物加到上面所得到的溶液A中，搅拌10分钟，把混合物倒入100毫升冰水中，并用过滤法收集不溶物把这样得到的物质溶于乙酸乙酯，用氯化钠水溶液洗涤，然后减压蒸发至干燥剩余物用硅胶色谱(溶剂，氯仿∶四氢呋喃＝2∶1)净化，收集含有所要产品的馏份并在减压下浓缩干燥之加乙醚于剩余物，用过滤收集所生成的粉末，这样就得到了1，46克的对-甲氧基苄基7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[((3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-氯甲基-3-瑟分-4-羧化物熔点153-155℃红外(cm+)1790，1700，1605核磁共振(CDCl3)δ2.20-2.60(2H，m)，3.20-3.80(4H，m)，3.73(3H，s)，4.30(1H，d，J＝12Hz)，4.56(1H，d，J＝12Hz)，4.92(1H，d，J＝5Hz)，4.96(1H，t，J＝9Hz)，5.14(2H，s)，5.81(1H，dd，J＝5Hz，J＝9Hz)，5.81(1H，dd，J＝5Hz，J＝9Hz)，6.70(1H，s)，6.80(2H，dJ＝9Hz)，7.20(15H，s)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，8.66(1H，d，J＝9Hz)(2)把800毫克的对-甲氧基苄基7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[((3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-氯代甲基-3-瑟分-4-羧化物和450毫克的碘化钠溶解于5毫升丙酮并在室温下搅拌一小时在冰冷却下，把165毫克的3-甲酰氨基-2-甲基吡啶的溶液溶解于20毫升丙酮再加入混合物之中，并在室温下搅拌五小时在减压下蒸发反应混合物至干燥加水于剩余物，经过滤收集所得的固体，这样就得到3-克的对-甲氧基苄基7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[((3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(3-甲酰氨基-2-甲基-1-吡啶并]甲基]-3-瑟分-4-羧化物粗制品把这样得到的产品溶解于2毫升的三氟乙酸和一毫升茴香醚的混合物中，并在室温下搅拌30分钟把20毫升水和20毫升乙酸乙酯加入该混合物，分离水溶液用碳酸氢钠水溶液把该水溶液的PH值调节到5，并使得到的溶液通过一个装填CHP-20P的柱子用水洗涤柱子，接着用25%的甲醇水溶液洗提收集含有所要产品的馏份，并在减压下蒸发干燥之加丙酮于剩余物，经过滤收集所得的粉末，这样就得到了140毫升的7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[((3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(3-氨基-2-甲基-1-吡啶并]甲基]-3-瑟分-4-羧化物这个产品的物化性质同例6-(2)中所得到的产品的物化性质起始化合物的制备制备1把9.5克碘化钠在75至80℃温度下溶于3.7毫升的水中，并加入4.8克的3-甲酰氨基-5-甲氧基吡啶和3.8克的7-甲酰氨基一头孢子菌素酸混合物在80℃下搅拌30分钟减压蒸发混合物至干燥，加丙酮于剩余物经过滤收集所得的粉末，并使之溶于15毫升甲醇中把10毫升的25%盐酸-甲醇液加于该溶液在室温下搅拌该混合物30分钟，然后减压下蒸发干燥之把剩余物溶解于10毫升水中在冷却条件下，用10%的氢氧化钠水溶液把溶液PH值调节到3.0加4.0克碘化钠于混合物并搅拌之用过滤法收集沉淀的结晶，用水洗涤、干燥，这样就得到了2.8克的7β-氨基-3-[(3-氨基-5-甲氧基-1-吡啶并)-甲基]-3-瑟分-4-羧化物氢化碘化氢二水合物熔点174-179℃(分解)下面的化合物是用上面描述的同样方法处理相应的化合物而得到的7β-氨基-3-[(2-甲基硫代-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物氢化碘化物红外 (cm-1)3400，3300，1780，1620核磁共振(D2O+CF3CO2D)δ2.80(3H，s)，3.48(2H，s)，5.16(1H，d，J＝5Hz)，5.29(1H，d，J＝5Hz)，5.45(1H，d，J＝16Hz)，5.63(1H，d，J＝16Hz)，7.57(1H，d，d，d，J＝7，6，1Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，d，d，d，J＝8，7，1Hz)，8.54(1H，d，d，J＝6，1Hz)制备2把20克碘化钠溶于8毫升的热水中把8.13克的3-甲酰氨基吡啶和8克7-甲酰氨基一头孢子菌素酸加入于该溶液之中，并在80℃下搅拌30分钟冷却后，把50毫升甲醇加入于该溶液，然后在15℃下加入22.2克浓盐酸在35℃下，搅拌混合物30分钟冷却后，滤去不溶物，并用吡啶把滤液的PH值调节为4通过过滤收集沉淀物并干燥之，这样就得到了6.14克的7β-氨基-3-[(3-氨基-1-(吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物氢化碘化物熔点160-180℃(分解)红外 (cm-1)3400，3300，3200，1790，1630核磁共振(D2O-CF3CO2D)δ3.40(1H，d，J＝15Hz)，3.73(1H，d，J＝15Hz)，5.20(1H，d，J＝15Hz)，5.68(1H，d，J＝15Hz)，5.2-5.4(2H，m)，7.5-7.7(2H，m)，7.9-8.2(2H，m)勘误表文件名称页行补正前补正后摘要 1 5 …取代的或末取代的… …取代的或未取代的…权利要求书 1 15 …N-(低级烷基磺酰 …N-(低级烷基磺酰2 11 3-｛3-氨基-… 3-[(3-氨基-…2 16 9.如权利要求9… 9.如权利要求5…说明书 1 5 其中R…;R和R中的… 其中R1…;R2和R3中的…1 8 …;而R …而R21 9 和R中的… 和R3中的…1 10 …;或R和R… …;或R2和R3…1 14 …2-｛2-氧代吡咯 …2-[(2-氧代吡咯1 15 …)氧代亚氨基)-… …)氧代亚氨基]-…6 13 …温度-50°…，在 …温度-50℃…，在-30°… -30℃…6 15 …酸性接子受体… …酸性接受体…7 9 …氯或碘、溶 …氯或碘，溶7 10 …是隋性… …是惰性…7 12 …该反应再好在 …该反应最好在9 1 …不小于欧州… …不小于欧洲…9 3 …｝-3-[1-吡啶并)-… …｝-3-[(1-吡啶并)-…9 7 …也是该欧州… …也是该欧洲…10 3 …其盐对各由… …其盐对各种由…10 5 …内酰胺酸… …内酰胺酶…10 8 …克毒性… …无毒性…10 11 酸盐酸、… 酸，如盐酸…10 12 …、各氨酸生的 …，谷氨酸生10 14 磺酸基，的… 磺酸基的…10 20 …的年令、体重 …的年龄、体重11 4 …例如欧州… …例如欧洲…11 11 按照欧州… 按照欧洲…11 18 啶并)甲基-3-… 啶并)甲基]-3-…11 22 …非离子型吸咐… …非离子型吸附…15 4 …减压下及低于40… …减压下及低于40℃…15 8 …1780.1690 …1780，169017 15 …生成的粉未，… …生成的粉末，…17 26 下列化合物下列化合物18 4 红外ν… 红外ν液体石蜡最大18 11 …羧化物熔点 …羧化物熔点180-195℃(分解) 180-195℃(分解)18 12 红外ν… 红外ν液体石蜡最大…18 19 化合物化合物18 21 …-1-吡啶并]甲 …-1-吡啶并)甲18 25 …-1-吡啶并]… …-1-吡啶并)…19 2 红外ν… 红外ν液体石蜡最大…10 所示的化合物所示的化合物23 2 NMR(D2O)δ 核磁共振(D2O)δ17 NMR(…)δ 核磁共振(…)δ24 3 …NMR(…)δ …核磁共振(…)δ11 …NMR(…)δ …核磁共振(…)δ19 …NMR(…)δ …核磁共振(…)δ28 5 NMR(D2O)δ 核磁共振(D2O)δ11 …NMR(…)δ …核磁共振(…)δ17 …NMR(…)δ …核磁共振(…)δ33 14核磁红外ν … 红外ν…38 13 …得到了1，46 …得到了1.4617 熔点;… 熔点…18 红外(cm+)… 红外ν液体石蜡最大(cm-1)…39 5 …得到3一克… …得到了1克…17 …物化性质起物化性质18 始化合物… 起始化合物…40 4 熔点;… 熔点…9 红外(cm-1)… 红外ν液体石蜡最大(cm-1)…23 红外(cm-1)… 红外ν液体石蜡最大(cm-1)…

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专利名称:头孢子菌素化合物及其制备方法本发明涉及一种新型的头孢子菌素化合物，其分子式如下或该化合物的一种盐其中R是一个保护的或未被保护的氨基;R和R中的任一个是取代的或未取代的低级烷基硫代基，氨磺酰基，低级烷基磺酰基，磺基，取代的或未取代的氨基;低级烷基，具有选自一个低级烷基硫代基、氨基和酰氨基的取代基的低级烷基，卤原子，羧基或低级烷氧基;而R和R中的另一个是氢原子，氨基甲酰基，取代的或未取代的氨基，低级烷基或羟基-低级烷基;或R和R结合在一起生成一个低级亚烷基。本发明还涉及一个制备上述化合物的方法。众所周知，许多头孢子菌素化合物作为抗菌剂用。例如，公开号101，265的欧洲专利披露了7β-｛2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基头孢子菌素化合物如7β-｛2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基)-乙酰氨基｝-3-[(1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物(7β-｛2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-oxopyrrolidin-3yl)oxyimino]-acetamido｝-3-[(1-pyridinio)methyl]-3-cephemcarboxylate)及其相应的3-[(3-或4-羟基甲基-1-吡啶并)-甲基]-和3-[(4-氨基甲酰基-1-吡啶并)甲基]-衍生物。我们现在发现，与所说的欧洲专利中所披露的化合物相比，本发明的新的头孢子菌素化合物(Ⅰ)及其盐显示出对很多种微生物，包括革兰阳性的和革兰阴性的细菌具有较强的抗菌活性，作为抗菌剂是更有用的。因此化合物(Ⅰ)及其盐可以用作在治疗由所说的革兰阳性和革兰阴性细菌引起的传染病中的治疗剂，作为用于热血动物，包括人类的化学治疗剂，或作为动物食物的添加剂。本发明的化合物的例子包括由分子式(Ⅰ)所代表的化合物，其中R1是一个保护的或未被保护的氨基，R2和R3中的任一个是低级烷基硫代基，如甲基硫代基、乙基硫代基、丙基硫代基或丁基硫代基(所说的低级烷基硫代基可以有一个选自羟基、酰氨基、如甲酰氨基和羧基的取代基)，氨磺酰基，一个低级烷基磺酰基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基或丁基磺酰基，磺基，氨基，一个低级烷基如甲基、乙基、丙基或丁基(所说的低级烷基可以有一个选自一个低级烷基硫代基如甲基硫代基、乙基硫代基、丙基硫代基或丁基硫代基，氨基和一个酰氨基如甲酰氨基的取代基)，一个卤原子如氯、溴、氟或碘，羧基，或一个低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，而R2和R3中的另一个是氢原子，氨基甲酰基，氨基，一个低级烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，或一个羟基-低级烷基如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟丁基，或者R2和R3结合形成一个亚烷基如次丙基或次丁基。当在上述化合物中的R2和/或R3是氨基时，所说的氨基可以一个或二个取代基被选自甲酰基，一个低级烷酰基(如乙酰基、丙酰基或丁酰基)，一个羟基-低级烷酰基(如羟基乙酰基、羟基丙酰基、羟基丁酰基)，氨基乙酰基，一个低级烷基磺酰基(如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基或丁基磺酰基)和一个低级烷基如甲基、乙基、丙基或丁基)。它们之中，一个好的亚属包括以分子式(Ⅰ)为代表的那些化合物，其中R1是一个保护的或未被保护的氨基，R2和R3中任一个是一个低级烷基硫代基，一个羟基-低级烷基硫代基，一个甲酰氨-低级烷基硫代基，一个羧基-低级烷基硫代基，氨磺酰基，一个低级烷基磺酰基，磺基，氨基，甲酰氨基，氨基甲酰氨基，一个低级烷酰氨基，一个N，N-二(低级烷基)氨基，一个N-甲酰基-N-低级烷基氨基，一个低级烷基氨基，一个N-(低级烷基磺酰)氨基，一个羟基-低级烷酰氨基，一个卤原子，一个低级烷氧基，羧基，一个甲酰氨-低级烷基，一个氨基-低级烷基，一个低级烷基硫代基-低级烷基或一个低级烷基;而R2和R3中的另一个是氢原子，氨基甲酰基，氨基，甲酰氨基，一个羟基-低级烷基或一个低级烷基，或者R2和R3位于吡啶环的2位和3位并结合起来生成一个三碳或四碳的亚烷基。较好的亚属包括以分子式(Ⅰ)表示的化合物，其中R1是氨基，R2和R3中的任一个是一个低级烷基硫代基，一个低级烷氧基，一个低级烷基，氨基或一个卤原子，而R2和R3的另一个是氢原子或氨基。更好的亚属包括以分子式(Ⅰ)表示的化合物，其中R1是氨基，R2和R3中的任一个是甲基硫代基、甲氧基、甲基或氨基或溴原子，而另一个是氨基。比上一个亚属更好的亚属包括以分子式(Ⅰ)表示的那些化合物，其中R1是氨基，R2和R3中任一个是甲氧基或甲基，而另一个是氨基。在本发明的化合物(Ⅰ)中，R1可以是氨基也可以是一个被保护的氨基。例如所说的被保护的氨基包括用选自甲酰基，一个低级烷酰基如乙酰基或丙酰基，一个单一、双一或三卤代-低级烷酰基如氯代乙酰基或三氟代乙酰基，一个低级烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基或叔-丁氧羰基，一个取代的或未取代的苄氧羰基(benzyloxycarbonyl group)如苄氧基羰基或对-甲氧基苄氧羰基，一个取代的或未取代的苯基-低级烷基如苄基、对-甲氧基苄基或3、4-二甲氧基苄基，和一个二-或三苯基-低级烷基如二苯甲基或三苯甲基。
在本发明中，除了其他规定的以外一个部分分子结构式如下
所示的部分结构表示下面所示的任一个或两个几何异构体
把在氧代亚氨基中具有(z)(即顺式)-构型的化合物(Ⅰ)用作药物为好，因为它有有效的生物性能，但是所说的(z)-异构体也可能含有小量的(E)(即反式)-异构体。
本发明的化合物(Ⅰ)或它的盐可以经下列各步制备(A)把分子式为
的氧代亚氨基乙酸化合物(其中R11为一个保护的或未被保护的氨基)，或它的盐或反应衍生物与一个分子式为
的头孢子菌素化合物(其中R2和R3如前面所定义的一样)或它们的盐进行缩合作用;或(B)把一个分子式为
的头孢子菌素化合物(其中R″如同上所述定义，R4是羧基或一个被保护的羧基，X1是一个反应残基)或它的盐与分子式为
的吡啶化合物(其中R2和R3如前所述定义)或它们的盐进行缩合作用，(C)a)当R4是一个被保护的羧基时，除去羧基保护基，和/或b)当R″是一个被保护的氨基时，选择地除去氨基保护基，和(D)选择性地把产品转变为该产品的盐。
本发明的起始化合物(Ⅱ)和(Ⅳ)的合适的盐包括诸如无机盐，如钠盐或钾盐，或与有机胺作用生成的盐如三甲基胺盐或三乙基胺盐。另一方面，起始化合物(Ⅲ)和(Ⅴ)的合适的盐包括诸如无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或硫酸盐。当化合物(Ⅱ)和(Ⅳ)中的R″是一个保护的氨基时，通常在肽合成方面所用的各种氨基保护基都能用作所说氨基的保护基。例如，在解释R′时提出的那些保护基可作此用。当化合物(Ⅳ)中R4是一个保护的羧基时，该羧基保护基应当是一种容易用常用的方法，如水解、酸处理或还原作用除去的基。这样的被保护基的例子包括一个低级烷基如甲基、乙基或叔-丁基，一个取代的或未取代的苯基-低级烷基如苄基、对-甲氧基苄基或对-硝基苄基，一个二苯甲基，一个三-低级烷基甲硅烷基如三甲硅烷基等等。当R4是羧基时，用于缩合反应的化合物(Ⅳ)最好应用它的盐的形式。
氧代亚氨基乙酸化合物(Ⅱ)或它的盐或它们的反应衍生物与7-氨基头孢子菌素化合物(Ⅲ)或它的盐进行的缩合反应很容易地用一般方法实现。例如氧代亚氨基乙酸化合物(Ⅱ)以它的游离形式或它的盐与7-氨基头孢子菌素化合物(Ⅲ)进行的缩合反应能在溶液中具有脱水剂条件下进行。该脱水剂合适的例子包括二环己基碳二亚胺、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、磷酰氯、三氯化磷、亚硫酰氯、乙二酰氯、三苯膦等等。从二甲基甲酰胺和磷酰氯制备的维尔斯迈(Vilsmeier)试剂，乙二酰氯，碳酰氯或亚硫酰氯也可以用作脱水剂。二噁烷，四氢呋喃，乙腈，氯仿，一氯甲烷，二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，乙酸乙酯，吡啶，乙醇和水适于作溶剂。反应最好在温度-50°至50℃内进行，在-30°至20℃内进行特别好。
无论溶剂中是否存在酸性接子受体，氧化亚氨基乙酯化合物(Ⅱ)的反应衍生物及其盐与7-氨基头孢子菌素化合物(Ⅲ)的缩合反应都能进行。作为该氧代亚氨基乙酸化合物(Ⅱ)的反应衍生物的合适的例子包括相应的酸性卤化物(例如，酸性氯化物，酸性溴化物)，酸酐，混合酸酐(即，一种该氧代亚氨基乙酸化合物(Ⅱ)与一种碳酸烷基酯盐生成的混合酸酐)，活泼酯类(即，对-硝基苯酯，对-二硝基苯酯，琥珀酰亚胺酯，苯邻二甲酰亚胺酯，苯并三唑酯，2-吡咯烷酮-1-基酯)，酸性叠氮化物和酸性酰胺(如，咪唑酰胺，4-取代的咪唑酰胺，三唑酰胺)。二噁烷，四氢呋喃，乙腈，氯仿，一氯甲烷，二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，乙酸乙酯，吡啶，丙酮，乙醇，异丙醇和水是合适的溶剂。还有，酸受体的合适例子有碱金属氢氧化物(如，氢氧化钠，氢氧化钾)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠，碳酸钾)，碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠，碳酸氢钾)，三烷基胺(如三甲基胺，三乙基胺)，N，N-二烷基苯胺(如N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺)，吡啶和N-烷基吗啉(如N-甲基吗啉)。反应在-50至50℃温度下进行为好，在-30至20℃温度下进行更好。
头孢子菌素化合物(Ⅳ)或它的盐与吡啶化合物(Ⅴ)或它的盐的缩合反应最好在溶剂中进行。头孢子菌素化合物(Ⅳ)的例子包括化合物(Ⅳ)，其中反应残基X1是诸如一个酰氧基如氨基甲酰氧基，一个低级烷酰基氧基(Lowel alkanoyl-oxy gzoup)如乙酰氧基，丙酰基氧基(Propionyl-oxy)，和一个卤原子如溴、氯或碘、溶剂的例子包括水，重水或一种水可溶混的并对起始物是隋性的有机溶剂。这样的有机溶剂包括二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二噁烷，丙酮，乙醇，丙醇，乙腈，二甲基亚砜，四氢呋喃等等。该反应再好在0至100℃温度下进行。该反应还最好在PH为2至8条件下进行，尤其是在PH5至8下进行更好。如果需要的话，该反应的进行可在加入一种下列化合物的反应体系中进行，如一种碱金属卤化物如碘化钠、碘化钾，硫氰酸钾，碳酸氢钠，表面活性的季铵盐如三甲基苄铵溴化物，三乙基苄铵溴化物，三乙基苄铵氢氧化物，一种磷酸盐缓冲液等等。
当这样所得到的化合物中的R″是一个保护的氨基时和/或R4是一个保护的羧基时，所说的保护基可用一般方法如水解、溶剂分解、酸处理或还原来除去。例如，当氨基保护基是甲酰基、乙酰基、叔-丁氧基羰基、三苯甲基、二苯甲基和/或当羧基保护基是叔-丁基或二苯甲基时，所说的基可以通过用酸如三氟乙酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲酸、盐酸或氢溴酸处理该化物来除去。当该氨基保护基是苄氧基羰基、对-甲氧基苄基、氧代羰基、苄基、对-甲氧基苄基或3，4-二甲氧基苄基和/或当该羧基保护基是苄基、对-甲氧基苄基或/对-硝基苄基时，所说保护基的除去可通过在一种催化剂(如钯-钡碳酸盐、钯-碳或钯-碳黑存在下于氢气中进行催化还原来实现。当该氨保护基是三氟乙酰基、新戊酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基和/或当羧基保护基是甲基或乙基时，所说的基可通过用一种碱(如氢氧化钠、氢氧化钾)或一种酸(如盐酸、氢溴酸)进行水解来除去。然而，当氨基保护基是氯乙酰基，所说的基团可用硫脲处理来除去。
进一步说，当这样得到的化合物(Ⅰ)中的R2和/或R3是酰氨基，所说的酰基在需要时可以除去以得到化合物(Ⅰ)，其中R2和/或R3是一个氨基。例如，当该酰基是甲酰基时，所说酰基的除去可通过用一种酸(如盐酸、甲酸、氢溴酸、三氟乙酸)来处理而实现。该反应最好在室温～80℃的温度下进行，在30～60℃温度下进行更好。
化合物(Ⅰ)的盐可容易地用一般方法得到，例如，在室温下，在一种水溶液中，用几乎等当量的一种碱或一种酸来处理该化合物来得到。
本发明的化合物(Ⅰ)及其盐显示出对革兰阳性和革兰阴性细菌包括各种属于葡萄球菌属、埃希杆菌属、沙门菌、克雷白杆菌、变形杆菌属、柠檬酸菌(Citrobactor)、肠杆菌(Enterobacter)及沙雷菌属类的微生物的具有有效的灭菌作用。化合物(Ⅰ)及其盐对于属于志贺菌和肠球菌这些假单胞菌属类的细菌也具有有效的灭菌作用，例如，用利用Muller-Hintor琼脂(MHA;Nissui)为介质的标准琼脂平板稀释法(根据日本化学疗法学会的标准方法)测定试验化合物的最低抑制浓度(M.I.C)时，本发明7β｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[((3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(3-氨基-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物对于金黄色葡萄球菌属252R、摩根变形杆菌6501、变形杆菌属6529和阴沟肠杆菌属TU-680的抗菌作用不小于欧州专利，公开号101，165中揭示的7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[((3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-[1-吡啶并)-甲基]-3-瑟分-4-羧化物的抗菌活性的约4倍。本发明的所说的化合物对于金黄色葡萄球菌属、大肠埃希杆菌属NTHJ JC-2、鼠伤寒沙门菌、普通变形杆菌属IID-874、无恒变形杆菌属6764、弗氏柠檬酸菌TL-12和粘质沙雷菌属7006的灭菌活性也是该欧州专利的化合物的灭菌活性的约2倍。而且，当用上述相同的方法测定临床分离得到的菌株的MIC50(最小抑制浓度50%)时，本发明的7β-｛(2)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[((3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基)乙酰氨基｝-3-[(3-氨基-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物对金黄色葡萄球菌属(耐二甲氧基苯青霉素细菌，19菌珠)、弗氏柠檬酸菌(20个菌株)、肠杆菌属醑剂(sp)(20个菌株)、粘质沙雷菌属(20个菌株)的灭菌活性作用大约为上面所说的欧洲专利化合物的相应灭菌活性的2-4倍。
进一步说，该化合物(Ⅰ)及其盐的特征在于它们显示出对包括金黄色葡萄球属和绿脓假单胞菌在内的各种细菌所引起的传染病具有强的预防作用。该化合物(Ⅰ)及其盐的特征还在于由于它们在活组织中具有被吸收性或持久的治疗效果而在体内具有强的抗菌作用。例如，给老鼠肌内注射每一种化合物，这些鼠已通过腹腔途径，受到足以在24小时内杀死非治疗小鼠的细胞的攻击，然后用以小鼠的存活率为基础的概率法Probito method估算感染七天的50%有效剂量(ED50)。在这个实验中，本发明的7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[((3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-[(3-氨基-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物对金黄色葡萄球菌属(扩散型)、金黄色葡萄球菌属712和绿脓假单胞菌-408的灭菌活性分别超过在上面所说的欧洲专利101，265中的揭示的化合物对此三种菌的灭菌活性的6、2和3.5倍。
而且，化合物(Ⅰ)及其盐对各种由微生物产生β-内酰胺酶(lactamase)，例如，对大肠杆菌属ML-1410 RGN-823或普通变形杆菌GN76/C-1产生的β-内酰胺酸具有高的稳定性。化合物(Ⅰ)及其盐的毒性也很低。
化合物(Ⅰ)既可以游离态形式也可以它的盐的形式作为药用。例如，在药学上可接受的化合物(Ⅰ)的盐有克毒性的无机盐如钠盐、钾盐、钙盐或铝盐，与无毒性的有机胺如三烷基胺(如三乙基胺)、吡啶、乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺生成的盐，与无机酸盐酸、氢溴酸或硫酸生成的盐，与有机酸如草酸、酒石酸生成的盐，与氨基酸如甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、各氨酸生的成的盐等等。化合物(Ⅰ)的盐还包括与树脂如含氨基，季铵基或磺酸基，的聚苯乙烯树脂或含羧基的聚丙烯酸树脂生成的盐。而且，它们还可以是与一个碱、碱土金属盐如氯化钠、氯化钾、硫酸钠、氯化钙或与一个铵盐如氯化铵生成的配盐。因此，如从上面清楚地看出的那样，本发明的化合物(Ⅰ)的盐应当包括所有的该化合物的分子内盐、加合物、配盐、溶剂化物和水合物。化合物(Ⅰ)和它的盐的服药既可口服，也可以注射给药(如静脉内、肌肉内、皮下)。因此化合物(Ⅰ)或它的一种盐的日剂量可以根据病人的年令、体重或疾病状况和所治疗疾病的严重性在很广的范围内变化。然而，一般说，所说化合物(Ⅰ)或它的一种盐的日剂量可以每天每公斤体重约0.002到0.2克为好，每天每公斤体重0.01到0.04克更好。进而言之，化合物(Ⅰ)和它的盐可以以含有与适用于口服或注射用的药物赋形剂相结合的该相同化合物的形式而被应用。适当的赋形剂包括如明胶、乳糖、葡萄糖、氯化钠、淀粉、硬酯酸镁、滑石粉、植物油和其它已知的药物赋形剂。该药物制剂可以是固体形式如片剂、粒剂或胶囊剂或以液体形式如溶液、混悬液、或乳剂。它们可以是经灭菌的和/或可以再含有如稳定剂、保湿剂或乳化剂那样的辅助剂。
此外，本发明的起始化合物(Ⅱ)可以用例如欧州专利147，181揭示的方法制备。起始化合物(Ⅲ)可用例如一个7-氨基头孢子菌素酸或它的盐与化合物(Ⅴ)以在化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)中描述的同样方法反应来制备。另一方面，化合物(Ⅳ)可用例如使化合物(Ⅱ)与分子式为
的7-氨基头孢子菌素化合物(其中X1和R4与前面描述的一样)按照欧州专利101.265所揭示的方法进行反应来制备。
同时，本发明的化合物(Ⅰ)与起始化合物(Ⅱ)和(Ⅳ)能由于涉及到分子式为
的基团中的不对称碳原子而生成的旋光异构体形式存在，分子式(a)中星号指明一个不对称碳原子，本发明包括这样的旋光异构体和一个它们的外消旋体。
整个说明书和
权利要求
1.一种头孢子菌素化合物，其分子式为
或该化合物的一种盐；其中R1为一个保护的或未被保护的氨基；R2和R3中的任一个，是一个取代的或未取代的烷基硫代基，氨磺酰基，低级烷基磺酰基，磺基，一个取代的或未取代的氨基，低级烷基，具有一个选自一个低级烷基硫代基、氨基和酰氨基的取代基的低级烷基，卤原子，羧基或低级烷氧基；而R2和R3中的另一个是氢原子，氨基甲酰基，取代的或未取代的氨基，低级烷基或羟基-低级烷基；或者R2和R3结合起来生成一个低级亚烷基。
2.如权利要求
1所说的化合物，其中R2和R3中的任一个是一个低级烷基硫代基、羟基-低级烷基硫代基、甲酰氨-低级烷基硫代基、羧基-低级烷基硫代基、氨磺酰、低级烷基磺酰基、磺基、氨基、甲酰氨基、氨基甲酰基、低级烷酰氨基、N，N-二(低级烷基)氨基、N-甲酰-N-低级烷基氨基、低级烷基氨基、N-(低级烷基磺酰基)-氨基、羟基-低级烷酰氨基、卤原子、低级烷氧基、羧基、甲酰氨-低级烷基、氨-低级烷基、低级烷基硫代基-低级烷基，或低级烷基，而R2和R3中的另一个是氢原子、氨基甲酰基、氨基、甲酰氨基、羟基-低级烷基或低级烷基;或者，R2和R3处于吡啶环上的2位和3位上，并结合在一起生成一个3个碳或4个碳的亚烷基。
3.如权利要求
1所说的化合物，其中R1是氨基，R2和R3中的任一个是一个低级烷基硫代基、低级烷氧基、低级烷基、氨基或卤原子，而R2和R3的另一个是氢原子或氨基。
4.如权利要求
1所说的化合物，其中R1是氨基，R2和R3中任一个是甲基硫代基、甲氧基、甲基或氨基或溴原子，而另一个是氨基。
5.如权利要求
1所说的化合物，其中R1是氨基，R2和R3中任一个是甲氧基或甲基，R2和R3的另一个是氨基。
6.如权利要求
1-5中的任一项中所说的化合物，该化合物，具有(Z)一构型。
7.如权利要求
5所说的化合物该化合物是7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基｝-3-｛3-氨基-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物及其盐
8.如权利要求
7所说化合物，该化合物是7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛[(3s)-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]-乙酰氨基｝-3-[(3-氨基-5-甲氧基-1-吡啶并]甲基]-3-瑟分-4-羧化物或其盐。
9.如权利要求
9所说的化合物是，该化合物是7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]-乙酰氨基｝-3-[(2-甲基-3-氨基-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物或其盐。
10.如权利要求
9所说的化合物，该化合物是7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[((3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]-乙酰氨基｝-3-[(2-甲基-3-氨基-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物或其盐。
11.一种制备分子式为
的头孢子菌素化合物或该化合物的一种盐的方法;其中R1是一个保护的或未被保护的氨基;R2和R3中的任一个是一个取代的或未取代的低级烷基硫代基，氨磺酰基，低级烷基磺酰基，磺基，取代的或未取代的氨基，低级烷基，具有一个选自一个低级烷基硫代基、氨基或酰氨基的取代基的低级烷基，卤原子，羧基或低级烷氧基;而R2和R3中的另一个是氢原子，氨基甲酰基，取代的或未取代的氨基，低级烷基或羟基-低级烷基;或者R2和R3结合在一起生成一个低级亚烷基;该方法包括下列各步(A)把一种分子式为
的氧代亚氨基乙酸化合物(其中R″是一个保护的或未被保护的氨基)或其盐或反应衍生物与一种分子式为
的7-氨基头孢子菌素化合物(其中R2和R3如上所定义)或盐进行缩合;或(B)把一种分子式为
的头孢子菌素化合物(其中R″与前面所定义的一样，R4是羧基或一个保护的羧基，而X1是一个反应残基)或其盐与分子式为
的吡啶化合物生成的盐(其中R2与R3与前面所定义一样)或其盐进行缩合以及(C)a)当R4是一个保护的羧基时，除去羧基保护基，和/或b)当R″是一个保护的氨基时，选择性地除去氨基保护基，(D)当产品的R2和/或R3是酰氨基，选择性地除去酰基，以及(E)选择性地把该产品转化为该产品的盐。
12.一种药物组成配方，包括一种抗菌(微生物)有效量的如权利要求
1所说的头孢子菌素化合物或其盐和一种药学上能接受的载体。

一种分子式为

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