专利名称：一种埃索美拉唑钠脂质体注射剂的制作方法埃索美拉唑钠(Eson^prazole)，化学名称为5_甲氧基-2-11 (4-甲氧基-3. 5 二氧基-2-吡啶基)-IH-苯并咪唑钠，分子式=C17H18N3O3SNa,分子量344. 1，结构式为埃索美拉唑钠是一种质子泵抑制剂，通过抑制胃壁细胞的H+/Na+_ATP酶来降低胃酸分泌。埃索美拉唑是奥美拉唑的S异构体，是第一个可用于临床的质子泵抑制剂(PPi) 单一异构体，它具有奥美拉唑消旋体所不具备的药物学和临床优点，与奥美拉唑相比，埃索美拉唑具有较高和较一致的生物利用度，血浆浓度时间曲线下面积亦较大，埃索美拉唑和奥美拉唑的血浆浓度时间曲线下面积决定它们到达壁细胞的量，因此控制所达到的胃酸分泌程度。与其它质子泵抑制剂一样，埃索美拉唑对壁细胞酸性环境有较高的特异性，并在此环境中聚集、活化和共价性抑制质子泵，而人体其他部位的质子泵达不到埃索美拉唑聚集和活化所需要的酸度。临床上埃索美拉唑钠主要用于糜烂性反流性食管炎的治疗，已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗，胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制，与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌。专利文献CN 101513387A公开了一种埃索美拉唑镁注射剂，主要由埃索美拉唑镁或其可药用盐，抗氧化剂和注射用溶剂组成，此方法采用本领域的常规处方和生产工艺，并且制备的样品，稳定性较差，不利于长期存放，生物利用度低，大大影响了药物的疗效.专利文献CN101269037A公开了一种埃索美拉唑镁口服缓释滴丸，其特征在于由埃索美拉唑镁，单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羟丙甲纤维素或它们的混合物组成和维生素E 组成，然而埃索美拉唑钠滴丸在长期贮存中会产生老化现象，药物的有关物质增多。目前上市的埃索美拉唑类药物的产品有注射剂和片剂，这两种剂型的埃索美拉唑生物利用度低。脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Mandish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。脂质体是一种新型的靶向微粒给药载体，是具有类似生物膜结构的双分子小囊。脂质体根据其结构所包含的双层磷脂膜层数可分为单室脂质体和多室脂质体，含有单层双层磷脂膜的囊泡称为单室脂质体，含有多层双层磷脂膜的囊泡称为多室脂质体。一般粒径小于IOOnm的称为小单室脂质体，粒径在IOOnm-IOOOnm之间的单室脂质体称为大单室脂质体，多室脂质体的粒径在1-5 μ m之间。为了提高埃索美拉唑的生物利用度，增强其靶向性，发明人对埃索美拉唑钠脂质体注射剂进行研究，增强埃索美拉唑钠的功效。
本发明的目的是提供一种埃索美拉唑钠脂质体注射剂，通过埃索美拉唑钠和特定组合的脂质体赋形剂，制得埃索美拉唑钠脂质体，再冷冻干燥，无菌分装，制得脂质体注射剂。脂质体的稳定性是限制脂质体发展的重要问题，脂质体普遍存在易聚集、融合，导致包封药物渗漏。本发明通过特定赋形剂的组合，不仅解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，还获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是的共同和/或协同作用的结果。本发明制得的埃索美拉唑钠脂质体注射剂复溶性好，稳定性好，包封率高，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，生物利用度大大提高，疗效更显著。制备脂质体常用的膜材料为磷脂和附加剂。目前用于制备脂质体的磷脂有天然磷脂如卵磷脂和豆磷脂，合成磷脂如二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱。上述磷脂均具有两条疏水链，不管其亲水基结构如何，它们在水中均能自发的形成脂质双分子层； 附加剂常用的有胆固醇、十八胺、磷脂酸等，胆固醇可以双分子层流动性、通透性等，十八胺和磷脂酸可以改变脂质体表面的电荷性质。不受理论限制，本发明人经过长期的试验出乎意料的发现，用蛋磷脂酰胆碱、胆固醇和鞘髓磷脂的组合能够获得稳定性优良的埃索美拉唑钠脂质体，其具有良好的稳定性， 再加入特定的冻干保护剂，从而使冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶后脂质体能保持良好的包封率。本发明提供一种埃索美拉唑钠脂质体注射剂，主要由下列重量份数比的成分制成埃索美拉唑钠1份蛋碟脂酰胆碱1-10 份胆固醇0.5-6 份鞘髓碑脂0.05-3 份抗氧化剂0.05-2 份保护剂1-20 份。 作为本发明的一个优选实施方案中，埃索美拉唑钠脂质体注射剂各组分重量份数为埃索美拉唑钠1份蛋磷脂酰胆碱3-6份胆固醇0.5-4份鞘髓磷脂0.1-1份
抗氧化剂0.05-0.5份
保护剂5-15份。抗氧化剂可以防止脂质体基质的氧化，増加空白脂质体的稳定性，是制备脂质体 的ー种常用辅料。本发明的优选实施方案中，抗氧化剂可以选自没食子酸丙酯。当冻干制品外型不饱满或萎縮成团粒吋，加入保护剂，起固体支持作用，使干燥残 留物能基本保持原来的体积，并維持足够的强度，避免贮存时破碎。使用的保护剂除必须具 备注射用辅料的一般要求外，还应具备引湿性小，共熔点高、溶解速度快、冻干后外观洁白、 均勻、细腻、廉价易得等。本发明的优选实施方案中，保护剂选自山梨醇和右旋糖酐的組合，最优选为重量 比为1 1的山梨醇和右旋糖酐的組合。本发明脂质体的粒径在20nm-400nm之间，进一步地可控制在50_300nm之间，包封 率可达到85%以上。同吋，使用冷冻干燥技术进行冷冻干燥，制成冻干粉针，除去脂质体中 的水相，进ー步增强了埃索美拉唑钠脂质体的稳定性，保存条件也更加宽泛。此外，复溶后 脂质体的各种理化性质无异与冻干前。本发明还提供了一种制备上述埃索美拉唑钠脂质体注射剂的方法，包括以下步 骤(1)将蛋磷脂酰胆碱、胆固醇、鞘髓磷脂和抗氧剂加入适量有机溶剂中，加热搅拌 分散均勻，于旋转蒸发器上减压除去有机溶剤，制得磷脂膜；(2)加入适量缓冲溶液，振摇，搅拌，使磷脂膜完全水化，高速勻质乳化，微孔滤膜 过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将埃索美拉唑钠溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温 45-60°C搅拌20-40分钟，再加入保护剂，搅拌使其溶解，然后冷却到室温，得埃索美拉唑钠 脂质体溶液；(4)将上述溶液经超滤膜除去細菌及热源，然后流通蒸汽消毒，在无菌条件下冷冻 干燥，分装，制得埃索美拉唑钠脂质体注射剂。本发明所述的制备方法中，有机溶剂可选自正丁醇、叔丁醇、异丙醇和乙腈中的一 种或几种，优选体积比为4 1的正丁醇和乙腈的混合溶剤。本发明所述的制备方法中，缓冲溶液选自枸櫞酸盐缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液和 碳酸盐缓冲溶液中的ー种或几种，优选为PH为6. 4的枸櫞酸盐缓冲溶液。与现有技术相比，本发明提供的埃索美拉唑钠脂质体注射剂及其制备方法，具有 以下优点包封率高，稳定性高，提高了药物的治疗指数，降低了药物的毒性，减少了毒副作 用，提高了制剂产品质量；本发明方法制备ェ艺简单，适合于ェ业化大生产。

埃索美拉唑钠40g蛋磷脂酰胆碱120g胆固醇20g鞘髓骑脂4g没食子酸丙酯2g山梨醇IOOg右旋糖酐IOOg制备工艺(1)将120g蛋磷脂酰胆碱、20g胆固醇、知鞘髓磷脂和2g没食子酸丙酯加入600ml 体积比为4 1的正丁醇和乙腈中，加热搅拌分散均勻，于旋转蒸发器上减压除去正丁醇和乙腈，制得磷脂膜；(2)加入600ml的PH为6. 4的枸橼酸盐缓冲溶液，振摇，搅拌，使磷脂膜完全水化， 高速勻质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将40g埃索美拉唑钠溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中， 保温45-60°C搅拌20-40分钟，再加入IOOg山梨醇和IOOg右旋糖酐，搅拌使其溶解，然后冷却到室温，得埃索美拉唑钠脂质体溶液；(4)将上述溶液经超滤膜除去细菌及热源，然后流通蒸汽消毒30分钟，无菌条件下冷冻干燥，分装，制得埃索美拉唑钠脂质体冻干粉针剂。实施例2埃索美拉唑钠脂质体冻干粉针剂的制备处方(1000瓶)
埃索美拉唑钠40g
蛋磷脂酰胆碱240g 胆固醇160g 勒髓磷脂 40g 没食子酸丙酯20g 山梨醇300g右旋糖酐300g
制备工艺(1)将MOg蛋磷脂酰胆碱、160g胆固醇、40g鞘髓磷脂和20g没食子酸丙酯加入 3000ml体积比为4 1的正丁醇和乙腈中，加热搅拌分散均勻，于旋转蒸发器上减压除去正丁醇和乙腈，制得磷脂膜；(2)加入3000mlPH为6. 4的枸橼酸盐缓冲溶液，振摇，搅拌，使磷脂膜完全水化，高速勻质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将40g埃索美拉唑钠溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中， 保温45-60°C搅拌20-40分钟，再加入300g山梨醇和300g右旋糖酐，搅拌使其溶解，然后冷却到室温，得埃索美拉唑钠脂质体溶液；(4)将上述溶液经超滤膜除去细菌及热源，然后流通蒸汽消毒30分钟，无菌条件下冷冻干燥，分装，制得埃索美拉唑钠脂质体冻干粉针剂。实施例3处方(1000瓶)
埃索美拉唑钠40g蛋碟脂酰胆碱160g胆固醇80g鞘髓磷脂20g没食子酸丙酯IOg山梨醇200g右旋糖酐200g制备工艺(1)将160g蛋磷脂酰胆碱、80g胆固醇、20g鞘髓磷脂和IOg没食子酸丙酯加入 IOOOml体积比为4 1的正丁醇和乙腈中，加热搅拌分散均勻，于旋转蒸发器上减压除去正丁醇和乙腈，制得磷脂膜；(2)加入IOOOmlPH为6. 4的枸橼酸盐缓冲溶液，振摇，搅拌，使磷脂膜完全水化，高速勻质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将40g埃索美拉唑钠溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中， 保温45-60°C搅拌20-40分钟，再加入200g山梨醇和200g右旋糖酐，搅拌使其溶解，然后冷却到室温，得埃索美拉唑钠脂质体溶液；(4)将上述溶液经超滤膜除去细菌及热源，然后流通蒸汽消毒30分钟，无菌条件下冷冻干燥，分装，制得埃索美拉唑钠脂质体冻干粉针剂。实施例4制备对比例1-

本发明公开了一种埃索美拉唑钠脂质体注射剂，其特征在于主要由埃索美拉唑钠、蛋磷脂酰胆碱、胆固醇、鞘髓磷脂、抗氧剂和保护剂制成。本发明制得的脂质体注射剂复溶性好，稳定性好，包封率高，副作用小，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，提高了生物利用度，疗效更显著。