专利名称：Iap bir结构域结合化合物的制作方法IAP BIR结构域结合化合物相关申请的交叉引用本申请要求2010年2月12日提交的美国临时专利申请61/303，809和2010年11月19日提交的美国临时专利申请61/415，638的优先权。凋亡或程序性细胞死亡通常在多细胞生物体中的健康组织的正常形成和维持中发生。其是一个复杂的过程，在没有炎症或坏死的迹象下导致损坏、患病或发育冗余细胞被 去除。已知固有的凋亡途径在多种疾病中失调，包括癌症和淋巴增殖性疾病，神经退行性疾病，自身免疫性疾病和炎性疾病，例如多发性硬化和类风湿关节炎。例如，癌细胞获得了克服或避免凋亡的能力，并且，尽管存在强大的促凋亡信号例如缺氧、内源性细胞因子、放射治疗和化疗，仍继续进行不恰当的增殖。不正常的抗凋亡的细胞也与自身免疫性疾病和炎性疾病相关。例如，在与风湿性关节炎(RA)相关的成纤维细胞样滑膜细胞和与牛皮癣相关的角化细胞中已经观察到凋亡抗性。在多种自身免疫性疾病或炎性疾病中也已经观察到了不正常地抗凋亡的T-细胞，例如多发性硬化、类风湿关节炎、先天性特发性血小板减少性紫癜和斑秃。也已经证明致病性效应细胞对正常的凋亡信号具有抗性。据信，对正常凋亡的抗性至少部分地由抗凋亡途径的活性或抗凋亡基因的表达的增加引起。胱天蛋白酶是凋亡途径的主要组成部分。胱天蛋白酶是来源于半胱氨酸蛋白酶类的蛋白水解酶家族，已知其引发和执行凋亡。在正常细胞中，胱天蛋白酶以非活性的酶原存在，但被多种外部信号中的任一种催化地激活。胱天蛋白酶激活信号包括，例如，配体驱动死亡受体激活后细胞因子或免疫剂的释放，或基因毒性、化学毒性或辐射诱导的细胞损伤后线粒体因子的释放，例如细胞色素C。凋亡蛋白抑制蛋白(IAP)构成了抑制胱天蛋白酶的蛋白家族，从而压制凋亡。由于它们在调节胱天蛋白酶活性方面的重要作用，IAP能够由大量的触发因素抑制程序性细胞死亡。IAP被认为在稳态或内源性细胞生长调控机制受损以及抗化疗药物和放射治疗方面起作用。IAP包含1-3个类似的结构域，被称为杆状病毒IAP重复序列(BIR)结构域。它们还包含在C-末端的RING型锌指结构域，具有通过其E3连接酶功能诱导IAP-结合分子的泛素化的能力。被称为XIAP、HIAP1 (也被称为cIAP2)和HIAP2 (cIAPl)的人类IAP各自具有3个BIR结构域，并具有羧基末端的RING锌指。被称为NAIP的另一 IAP具有3个BIR结构域(BIR1、BIR2和BIR3)，但没有RING域。另一被称为Livin, TsIAP和MLIAP的IAP只具有单个BIR结构域和单个RING结构域。X-染色体连锁凋亡抑制剂(XIAP)是能够通过直接结合抑制起始胱天蛋白酶(被称为胱天蛋白酶-9)和效应胱天蛋白酶(被称为胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-7)的IAP的实例。通过BIR3结构域，XIAP结合并抑制胱天蛋白酶-9。XIAP的接头BIR2结构域抑制胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-7的活性。还已经将BIR结构域和IAP与肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)-I和-2的相互作用联系起来，并且与TAB I (为通过NFkB激活影响生存信号转导的衔接蛋白)联系起来。XIAP还可以通过RING型锌指结构域的E3连接酶活性诱导胱天蛋白酶的去除，这诱导了泛素化介导的蛋白酶体降解。因此，IAP通过抑制活性胱天蛋白酶和将细胞信号转导重新定向至促进生存模式起到了凋亡级联的直接制动器的作用。因此，蛋白质的IAP家族的一个或多个成员持续的过度表达使患病的细胞，例如癌细胞和自身免疫性疾病中涉及的细胞避免凋亡。事实上，已经证明IAP过度表达在多种癌症中预示了差的临床结果。此外，通过RNA反义或siRNA策略压制IAP表达使肿瘤细胞对各种各样的凋亡损伤(包括化疗、放疗和配体介导的死亡受体的活化)敏感。在XIAP的情况下，这已经在从白血病到卵巢癌的不同癌症中得以显示。cIAPl和cIAP2的过度表达也已经在不同的恶性肿瘤中观察到，包括髓母细胞瘤，肾细胞癌，胶质母细胞瘤和胃癌。由于这些原因，IAP是有效的治疗靶标并且抑制它们表达或功能的化合物被认为在与凋亡失调相关联的增殖性疾病(包括癌症，自身免疫性和炎性疾病)的治疗中具有显著效用。发明概述本文提供式I的化合物式1的化合物(I)或其盐、以及制备式1的化合物的方法、使用式1的化合物治疗增殖性病症例如癌症的方法，以及相关的化合物、组合物和方法。