专利名称：环取代的稠合吡咯并咔唑和异吲哚酮的制作方法蛋白激酶在控制细胞生长和分化的过程中起着至关重要的作用。蛋白激酶中的异常表现或突变已经显示将导致不可控制的细胞增生如恶性瘤生长，以及发育过程中的各种缺陷，包括细胞迁移和侵害，以及血管生成。因此蛋白激酶对于与异常细胞增生相关的疾病和病症中的细胞增生的控制、调节和调整是很重要的。蛋白激酶也已涉及作为中枢神经系统病症如阿耳茨海默氏病、炎症性病症如牛皮癣、骨科疾病如骨质疏松症、动脉粥样硬化、再狭窄、血栓形成、新陈代谢病症如糖尿病、以及传染病如病毒和真菌感染中的目标。包含激酶调节的一种最普遍的研究路径是从细胞表面的受体到核的细胞信号。一般来说，每个受体的作用通过其表现模式、配体有效性和特殊受体活化的下流式信号传导通道的排列来确定。该研究路径的一个例子包括激酶的级联，其中生长因子受体酪氨酸激酶的成员通过磷酸化作用向其它激酶如Src酪氨酸激酶以及Raf、Mek和Erk丝氨酸/苏氨酸激酶家族释放信号。这些激酶每个由起相关的但功能上不同的作用的几个家族成员来代表。生长因子信号通道调节的失去在恶性肿瘤以及其它疾病中经常发生。Fearon，人体肿瘤中的遗传损害，分子肿瘤学(Genetic Lesions in Human Cancer，Molecular Oncology)，1996，143-178。raf1丝氨酸/苏氨酸激酶能够被已知的致癌基因产品ras活化。raf激酶酶通过Raf/MEK/ERK蛋白激酶级联明确地调节细胞分裂。这种活化是蛋白激酶MEK1的cRaf1催化的磷酸化作用的结果。它将磷酸化并活化蛋白激酶。Avruch等在TIBS，1994(19)279-283中指出ERK磷酸化并调节细胞分裂所需要的转录因子。cRaf1通过Bcl-2，凋亡的关键调节子的活性的调整消极地调节细胞的死亡。该调节包括Bcl-2系成员的直接磷酸化。Gajewski和Thompson，细胞(cell)，1996(87)619-628。这些cRaf1介导的细胞增殖的调节要求cRaf1的激酶活性。也有报道说Raf蛋白含量的降低与体内肿瘤鼠模型中的肿瘤生长率降低有关。Monia，Johnston，Geiger，Muller和Fubro，天然药物，第2册，第6期，1996年6月，668-674。因此cRaf1激酶活性的抑制剂应该对各种人类癌症具有有效的治疗作用。MAP激酶活性作用的信号通道代表一种用于通过抑制一种或多种所包含的激酶来进行肿瘤治疗的吸引人的靶。蛋白质的MAP激酶系的另一个成员是p38激酶，也可以称为结合蛋白质的细胞因子抑制药物或反应性激酶RK。该激酶的活性作用已包含在促炎细胞因子如IL-1和TNF的制备中。因此，这种激酶的抑制作用可以为包含不调节的细胞因子产生的疾病状态通过治疗。由激酶介导的信号也已经显示出对细胞生长、细胞死亡和在细胞中通过调节细胞循环过程的分化的控制。通过真核细胞周期的进行受到称为细胞周期蛋白依赖的激酶(CDKs)的激酶系的控制。CDK调节作用的控制的缺失在高度增生疾病和癌症患者中是常有的事。包含在介导或维持特定疾病状态中的激酶抑制剂代表了对这些病症的新的治疗。这些激酶的实例包括癌症中的Src，raf和细胞周期蛋白依赖的激酶(CDK)1，2和4；再狭窄中的CDK2或PDGF-R激酶；阿耳茨海默氏病中的CDK5和GSK3激酶；骨质疏松症中的c-Src激酶；2-型糖尿病中的GSK-3激酶；炎症作用中的p38激酶；血管生成中的CSF-1R激酶和TIE-1和-2激酶；病毒感染中的UL97激酶；骨和造血疾病中的CSF-R激酶；自免疫疾病和移植排异作用中的LcK激酶的抑制作用。在过去的几年里，称为“K-252a”的微生物产生的物质由于其具有多种功能活性而成为引起广泛关注的独一无二的化合物。K-252a是一种最初从Nocordiosis sp.培养物分离出来的吲哚并咔唑生物碱(Kase，H等，39，抗生素杂志(J.Antibiotics)1059，1986)。K-252a是几种酶的抑制剂，包括蛋白激酶C(PKC)和trk酪氨酸激酶，蛋白激酶C在调节细胞功能方面起重要作用。报道的K-252a及其衍生物的功能活性是多种多样的抑制肿瘤(参见美国专利号4877776、4923986和5063330；欧洲公开专利238011，申请人是Nomato)；抗-杀虫剂活性(参见美国专利4735939)；抑制炎症(美国专利4816450)；治疗与神经元细胞相关的疾病(参见美国专利5,461,146、5,621,100、5,621,101和WIPO公开文本WO94/02488，1994年2月3日，申请人为Cephalon，Inc.和Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd.)；以及治疗前列腺疾病(参见美国专利5,516,771和5,654,427)。据报道K-252a还能够抑制IL-2的生成(参见Grove，D.S.等，Experimental Cell Research 193175-182，1991)。
已报道的吲哚并咔唑化合物具有几个共同的特性，特别是每个吲哚并咔唑均包含三个五元环，它们都包括氮原子部分；星形孢菌素(staurosporine)(链霉菌属Streptorrayces sp.产生)和K-252a各自进一步包括由两个N-糖苷键连接的糖基团。K-252a和星形孢菌素两者作为治疗剂的应用已进行了广泛的研究。吲哚并咔唑类一般是亲脂性的，这使得它们比较容易穿过生物膜，而不象蛋白物质。它们在体内表现为更长的半衰期。
尽管K-252a通常是经过发酵方法从培养媒介物中生成，但已经实现了天然异构体(+)和非天然异构体(-)，其中糖的三个手性碳原子具有相反的构型，的全合成(参见Wood等人，J.Am.Chem.Soc.11710413，1995，和WIPO公开文本WO97/07081)。然而这种合成对商业用途并不实用。
除了K-252a和星形孢菌素代表的吲哚并咔唑生物碱之外，已经制备了一些具有生物活性并称为稠合吡咯并咔唑的合成有机小分子(参见美国专利号5,475,110、5,591,855、5,594,009、5,705,511和5,616,724)。
已知的还有稠合的异吲哚酮，它们是可以进行化学重复合成的不含吲哚结构的分子(参见USP5,808,060和WIPO公开文本WO97/21677)。
一些双吲哚基马来酰亚胺大环衍生物业已报道(例如，参见美国专利5,710,145、5,672,618、5,552,396和5,545,636)。
已经报道的还有吲哚并吡咯并咔唑的糖衍生物(参见WIPO公开文本WO98/07433)。
仍需要证明对受体和非受体型的蛋白激酶具有活性的新的一类化合物。已经发现一类化合物，在此称为环取代的稠吡咯并咔唑和异吲哚酮，可用作蛋白激酶调节作用的制剂。因此，本发明正是针对作为所述病症的治疗及其它重要目的的治疗制剂。
发明概要本发明涉及环取代的芳基和杂芳基-稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮。本发明示范的化合物具有下面的通式I 其中B环和F环，各自独立地与它们所连接的碳原子一起，为选自下面的基团(a)其中1-3个碳原子可以被氮原子置换的不饱和6-元芳香碳环；(b)不饱和5-元芳香碳环；和(c)不饱和5-元芳香碳环，其中(1)一个碳原子被氧原子、氮原子、或硫原子置换；(2)两个碳原子被一个氮原子和一个硫原子、一个氮原子和一个氧原子、或两个氮原子置换；或(3)三个碳原子被三个氮原子置换；R1选自(a)H、取代或未取代的具有1-4个碳原子的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂芳基烷基；(b)-C(＝O)R9，其中R9选自烷基、芳基和杂芳基；(c)-OR10，其中R10选自H和具有1-4个碳原子的烷基；(d)-C(＝O)NH2、-NR11R12、-(CH2)pNR11R12、-(CH2)pOR10、-O(CH2)pOR10和-O(CH2)pNR11R12，其中p为1-4；而且其中要么
1) R11和R12各自独立地选自H和具有1-4个碳原子的烷基，要么2)R11和R12一起形成式-(CH2)2-X1-(CH2)2-的连接基，其中X1选自-O-、-S-和-CH2-；R2选自H、具有1-4个碳原子的烷基、羟基、具有1-4个碳原子的烷氧基、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)NR11R12、-O(CH2)pNR11R12、-O(CH2)pOR10、取代或未取代的具有6-10个碳原子的芳基烷基，和取代或未取代的杂芳基烷基；R3、R4、R5和R6各自独立地选自a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、-CN、CF3、-NO2、-OH、-OR9、-O(CH2)pNR11R12、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)NR11R12、-O(CH2)pOR10、-CH2OR10、-NR11R12、-NR10S(＝O)2R9、-NR10C(＝O)R9；b)-CH2OR14，其中R14为移去羧基中的羟基后的氨基酸的残基；c)-NR10C(＝O)NR11R12、-CO2R2、-C(＝O)R2、-C(＝O)NR11R12、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-(CH2)pNR11R12、-(CH2)pNHR14、或-CH＝NNR2R2A，其中R2A同R2；d)-S(O)yR2、-(CH2)pS(O)yR9、-CH2S(O)yR14，其中y是0、1或2；e)具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基，其中1)各个烷基、链烯基或炔基是未取代的；或者2)各个烷基、链烯基或炔基被1-3个选自以下的基团所取代具有6-10个碳原子的芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-X2(CH2)pNR11R12、-X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、-X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)R9、-OCONHR2，-O-四氢吡喃基、-NR11R12、-NR10CO2R9、-NR10C(＝O)NR11R12、-NHC(＝NH)NH2、-NR10C(＝O)R9、-NR10S(O)2R9、-S(O)yR9、-CO2R2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R2、-CH2OR10、-CH＝NNR2R2A、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR2R2A、-P(＝O)(OR10)2、-OR14、和具有5-7个碳原子的单糖，其中单糖的每个羟基各自独立地是未取代的，或者被H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的烷羰氧基或具有1-4个碳原子的烷氧基所取代；X2是O、S、或NR10；R7为 其中m为0-4；G为单键；或具有1-4个碳原子的亚烷基，其中该亚烷基为未取代，或者被NR11AR12A或OR19取代；R11A和R12A与R11和R12相同；R19选自H、烷基、酰基、和C(＝O)NR11AR12A；R8选自OC(＝O)NR11R12、-CN、酰氧基、链烯基、-O-CH2-O-(CH2)2-O-CH3、卤素和R1A，其中R1A同R1；A和B独立地选自O、N、S、CHR17、C(OH)R17、C(＝O)和CH2＝C；或者A和B一起可以形成-CH＝CH-；C和D独立地选自单键、O、N、S、CHR17、C(OH)R17、C(＝O)和CH2＝C；E和F独立地选自单键、O、N、S、C(＝O)和CH(R17)；R17选自H、取代或未取代的烷基、烷氧基羰基、和取代或未取代的烷氧基；其中1)环J含有1-3个环杂原子；2)环J的任何二个相邻的羟基可以结合在二氧戊环中；3)环J的任何二个相邻的环碳原子可以结合形成稠合的芳环或杂芳环；4)环J的任何二个相邻的环氮原子可以结合形成稠合的杂环环，该杂环环可以被1-3个烷基或芳基取代；前提条件是1)环J含有至少一个饱和的碳原子；2)环J不含有二个相邻的环氧原子；3)环J含有最多二个环C(＝O)基；4)当G为单键时，环J可以是杂芳基；Q选自O、S、NR13、NR7A其中R7A同R7、CHR15、X3CH(R15)和CH(R15)X3，其中X3选自-O-、-S-、-CH2-、NR7A和NR13；W选自CR18R7和CHR2；R13选自H、-SO2R9、-CO2R9、-C(＝O)R9、-C(＝O)NR11R12、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基；并且要么1)该烷基、链烯基或炔基是未取代的；要么2)该烷基、链烯基或炔基被1-3个选自以下的基团所取代具有6-10个碳原子的芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-X2(CH2)pNR11R12、-X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pCO2R9、-X2(CH2)pS(O)yR9、-X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)R9、-OCONHR2，-O-四氢吡喃基、-NR11R12、-NR10CO2R9、-NR10C(＝O)NR11R12、-NHC(＝NH)NH2、-NR10C(＝O)R9、-NR10S(O)2R9、-S(O)yR9、-CO2R2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R2、-CH2OR10、-CH＝NNR2R2A、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR2R2A、-P(＝O)(OR10)2、-OR14、和具有5-7个碳原子的单糖，其中单糖的每个羟基各自独立地是未取代的，或者被H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的烷羰氧基或具有1-4个碳原子的烷氧基所取代；R15选自H、OR10、SR10、R7A和R16；R16选自具有1-4个碳原子的烷基、苯基、萘基、具有7-15个碳原子的芳烷基、-SO2R9、-CO2R9、-C(＝O)R9、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、和具有2-8个碳原子的炔基，其中1)各个烷基、链烯基或炔基是未取代的；或者2)各个烷基、链烯基或炔基被1-3个选自以下的基团所取代具有6-10个碳原子的芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-X2(CH2)pNR11R12、-X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pCO2R9、-X2(CH2)pS(O)yR9、-X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)R9、-OCONHR2，-O-四氢吡喃基、-NR11R12、-NR10CO2R9、-NR10C(＝O)NR11R12、-NHC(＝NH)NH2、-NR10C(＝O)R9、-NR10S(O)2R9、-S(O)yR9、-CO2R2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R2、-CH2OR10、-CH＝NNR2R2A、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR2R2A、-P(＝O)(OR10)2、-OR14、和具有5-7个碳原子的单糖，其中单糖的每个羟基各自独立地是未取代的，或者被H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的烷羰氧基或具有1-4个碳原子的烷氧基所取代；R18选自R2、具有1-4个碳原子的硫代烷基、和卤素；A1和A2选自H，H；H，-OR2；H，-SR2；H，-N(R2)2；和一个基团，其中A1和A2一起形成选自＝O、＝S和＝NR2的部分；B1和B2选自H，H；H，-OR2；H，-SR2；H，-N(R2)2；和一个基团，其中B1和B2一起形成选自＝O、＝S和＝NR2的部分；其前提条件是A1和A2，或B1和B2的至少一对形成＝O；其前提条件是当Q为NH或NR7A，并且在R7或R7A基团中m为0且G为单键、R8为H、和R7或R7A在5-元或6-元环的位置A上含有一个环杂氧原子时，B不是CHR17，其中R17为取代或未取代的烷基；进一步的前提条件是通式I的化合物含有一个R7或R7A基团，或者既含有R7也含有R7A基团。
在通式I化合物的一些优选的
中，A和B独立地选自O、N、S、CHR17、C(OH)R17、C(＝O)和CH2＝C所组成的组中；R17选自由H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的烷氧基所组成的组中；其中1)环J含有0-3个环杂原子；2)环J的任意二个相邻的羟基可以结合在二氧戊环环中；3)环J的任何二个相邻的环碳原子可以结合形成稠合的芳环或杂芳环；前提条件是1)环J含有至少一个饱和的碳原子；2)环J不含有二个相邻的环氧原子；3)环J含有最多二个环C(＝O)基；
4)当G为单键时，环J可以是杂芳基；和R8选自由O(C＝O)NR11R12、酰氧基、链烯基、-O-CH2-O-(CH2)2-O-CH3、卤素和R1A所组成的组中，其中R1A与R1相同。
在本发明化合物的一些优选的
中，R1、R4和R6为H。在本发明化合物的进一步优选的
中，A1，A2或B1，B2中的一对为H，H，而另一对为＝O。优选的情况下，R1、R4和R6为H，A1，A2或B1，B2中的一对为H，H，而另一对为＝O。
在本发明化合物的进一步优选的
中，R1、R4、R5、R6和R8为H。
在一些优选的
中，R3和R5独立地选自由H、烷氧基、卤素、烷氧基烷基、烷氧基-烷氧基烷基和烷氧基-烷氧基羰基所组成的组中。
在一些优选的
中，Q为NR13，优选的是其中R13为H或R7A，特别优选的是H。
在本发明化合物的一些优选的
中，W为CH2或CR18R7，优选的是CR18R7。优选的是R18为H或低碳烷基。在一些优选的
中，R7为一种3-、4-、5-或6-元的碳环环，或者是含有一个或二个环O、N或S原子的5-或6-元的杂环环。更优选的是，R7为一种含有一个环O、N或S杂原子的杂环环。在一些特别优选的
中，R7为一种含有一个环O原子的3-、4-、5-或6-元的杂环环。
在一些优选的
中，G为单键或CH2。在进一步优选的
中，m为0或1。
在一些优选的
中，R8为H、OH、卤素、乙烯基、酰氧基、烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、或羟烷基，优选的是H或OH。
在一些优选的
中，本发明化合物具有通式II 在通式II化合物的一些优选的
中，R1、R4和R6为H。在通式II化合物的进一步优选的
中，A1，A2或B1，B2中的一对为H，H，而另一对为＝O。在通式II化合物的进一步优选的
中，R3和R5独立地选自由H、烷氧基、卤素、烷氧基烷基、烷氧基-烷氧基烷基和烷氧基-烷氧基羰基所组成的组中。在通式II化合物的更进一步优选的
中，G为单键或CH2。
在通式II化合物的进一步优选的
中，W为CH2或CR18R7。在通式II化合物的更进一步优选的
中，Q为NR13或NR7A。在通式II化合物的进一步优选的
中，R8为H、OH、卤素、乙烯基、酰氧基、烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、或羟烷基。
在通式II化合物的更优选的
中，R1、R4和R6为H；A1，A2或B1，B2中的一对为H，H，而另一对为＝O；R3和R5独立地选自由H、烷氧基、卤素、烷氧基烷基、烷氧基-烷氧基烷基和烷氧基-烷氧基羰基所组成的组中；G为单键或CH2；W为CH2或CR18R7；R8选自由H、OH、卤素、乙烯基、酰氧基、烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基和羟烷基所组成的组中；Q为NR13或NR7A。优选的是R8为H或OH。
在通式II化合物的一些更优选的
中，Q为NR13其中R13为H，G为单键；W为CR18R7其中R18为H或低碳烷基；R3和R5独立地选自由H、烷氧基和烷氧基-烷氧基羰基所组成的组中。优选的是，R7为一种3-、4-、5-或6-元的碳环环，或者是含有一个或二个环O、N或S原子的5-或6-元的杂环环。其中R7为含有一个环O、N或S杂原子的杂环环的
也是优选的，优选的是R7为一种含有一个环O原子的3-、4-、5-或6-元的杂环环。
在一些特别优选的
中，通式II化合物的组成变化可以按照后面的表7来选择。
在通式II化合物的更进一步优选的
中，Q为NR7AR5和R8为H；W为CH2；m为0；G为单键或CH2；R3独立地选自由H、卤素、烷氧基烷基和烷氧基-烷氧基烷基所组成的组中。优选的是，R7A为一种3-、4-、5-或6-元的碳环环，或者是含有一个或二个环O、N或S原子的5-或6-元的杂环环。其中R7A为含有一个环O、N或S杂原子的杂环环的
也是优选的，优选的是为一种含有一个环O原子的3-、4-、5-或6-元的杂环环。
在一些特别优选的
中，通式II化合物的组成变化可以按照后面的表8来选择。
在通式II化合物的一些优选的
中，R1、R3、R4和R6各自为H；A1，A2为H，H；B1，B2为＝O；Q为NH；R5为H或烷氧基；W为CR18R7，其中R18为H；G为单键；m为1；R8为OH或-C(＝O)R9，其中R9为烷基；A为O；B、C和D各自为CHR17，其中R17为H；E和F各自为单键。在特别优选的实施方式中，R5连在10-位上。在某些特别优选的实施方式中，R5为烷氧基，以-O-CH3为优选。在更优选的实施方式中，R8为-OH。
在通式II化合物的更进一步优选的
中，R1、R3、R4和R6各自为H；A1，A2为H，H；B1，B2为＝O；Q为NH；R5为H并连在10-位上；W为CR18R7，其中R18为H；G为单键；m为1；R8为OH或-C(＝O)R9，其中R9为烷基，更优选R8为OH；A为O；B、C和D各自为CHR17，其中R17为H；E和F各自为单键。
在通式II化合物的更进一步优选的
中，R1、R3、R4和R6各自为H；A1，A2为H，H；B1，B2为＝O；Q为NH；R5为H并连在10-位上；W为CR18R7，其中R18为H；G为单键；m为1；R8为酰氧基，更优选为-O-C(＝O)-CH3；A为O；B、C和D各自为CHR17，其中R17为H；E和F各自为单键。
在通式II化合物的更进一步优选的
中，R1、R3、R4、R5和R6各自为H；A1，A2为H，H；B1，B2为＝O。在更进一步优选的
中，Q为NR7A；W为CHR17，其中优选R7A和R17各为环丙甲基。
在通式I化合物的一些优选的
中，R1、R3、R4、R5和R6各自为H；A1，A2为H，H；B1，B2为＝O；W为CH2；Q为NR7A。在更进一步优选的
中，G为CH2，m为0，R8为CN；环J为环丙基。
在通式I化合物的一些优选的
中，R1、R3、R4、R5和R6各自为H；A1，A2为H，H；B1，B2为＝O；Q为NH；W为CR18R7，其中R18为H。在更进一步优选的
中，G为CHOH；m为0；R8为H；A和B形成-CH＝CH-；C为CHR17，其中R17为CH3；和D为单键，E和F各自为N。在特别优选的实施方式中，E和F结合形成具有一个芳基取代的稠合杂环。优选R7为下式 在通式I化合物的进一步优选的
中，R1、R3、R4、R5和R6各自为H；A1，A2为H，H；B1，B2为＝O；W为CH2；Q为NR7A；G为亚乙基；m为0；R8为H；A为NH；B为CHR17；C和D各自为单键；E为CH2；F为S，优选R17为烷氧羰基，优选甲氧基羰基。
本发明的化合物可用于，尤其是，提高营养因子应答细胞的营养因子诱导活性，如胆碱能神经元；还可以作为其它类型神经元细胞，如多巴胺能和谷氨酰能神经元的促活剂，因而成为有益的药物和治疗剂。该化合物还适用于治疗与ChAT活性降低，或脊索运动神经元死亡或损伤相关的疾病。还用于治疗与中枢和末梢神经系统、免疫系统细胞的下垂蛋白(apoptotic)死亡相关的疾病，以及治疗炎症疾病。
本文所述的环取代稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮化合物还可用于治疗涉及恶性细胞增殖的病状，如癌症。
因此根据本发明提供了一种抑制激酶的方法，包括给予足够量的式I化合物，以获得有效的抑制。优选的情况下，所述激酶选自trk激酶，特别是trk A、VEGFR、MLK和FGFR。
在一些优选的实施方式中，本发明提供治疗炎症的方法。在更优选的实施方式中，提供治疗或预防前列腺疾病的方法，包括对需要治疗或预防的宿主给予治疗有效量的本发明的化合物。在一些优选的实施方案中，前列腺疾病是前列腺癌或良性前列腺增生在其它优选实施方案中，本发明提供了那些病理状态缘于VEGFR激酶活性的血管原生成性疾病的治疗或预防方法，包括给予足够量的本发明的化合物，使得血小板产生的生长因子受体与有效抑制量的化合物接触。在优选的情况下，其中疾病为癌症、子宫内膜异位、牛皮癣、成血管细胞瘤或眼科疾病，更优选的疾病为固体肿瘤、造血器官或淋巴恶性疾病、糖尿病引起的视网膜病。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了那些病理状态缘于PDGFR激酶活性的疾病的治疗或预防方法，包括给予足够量的本发明的化合物，使得血小板产生的生长因子受体与有效抑制量的化合物接触。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了治疗或预防瘤形成、类风湿关节炎、肺纤维变性、脊髓纤维变性、意外创伤的愈合、动脉粥样硬化或再狭窄疾病的方法，包括对需要治疗或预防的宿主给予治疗有效量的本发明的化合物。
在其它优选的实施方案中，本发明提供了那些特征为营养因子应答细胞活性异常的疾病的治疗或预防方法，包括给予足够量的本发明的化合物，使得营养因子细胞受体与有效活性-诱导量的化合物接触。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了治疗或预防阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、中风、局部缺血、亨廷顿舞蹈病、爱滋病痴呆、癫痫、多发性硬化、末稍神经病、脑损伤或脊索损伤的方法，该方法包括对需要治疗或预防的宿主给予治疗有效量的本发明的化合物。
在其它优选的实施方案中，本发明提供了那些特征为蛋白激酶活性异常的疾病的治疗或预防方法，包括对需要治疗或预防的宿主给予治疗有效量的本发明的化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了那些病理状态缘于血管原生成因子受体(VEGFR)激酶、trkA酪氨酸激酶(trkA)、混合血统激酶(MLK)或纤维形成生长因子受体激酶(FGFR)的疾病的治疗或预防方法，包括给予足够量的本发明的化合物，使得受体与有效抑制量的本发明的化合物接触。
在一些优选的实施方式中，本发明提供由激酶介导的疾病的治疗或预防方法，包括对需要治疗或预防的患者给予治疗或预防药物有效量的本发明的化合物。所述激酶选自ab1、AKT、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、chk1、chk2、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK(Eph)、ERK2、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、JNK、tau、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1、tie2、TRK、UL97、Yes和Zap70。
在更优选的实施方式中，本发明提供了那些病理状态缘于一种激酶的疾病治疗或预防方法，包括给予足够量的本发明的化合物，使得受体与有效抑制量的本发明的化合物接触。所述激酶选自ab1、AKT、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、chk1、chk2、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK(Eph)、ERK2、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、JNK、tau、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1、tie2、TRK、UL97、Yes和Zap70。
在更优选的实施方式中，本发明提供了那些病症缘于一种激酶的疾病的病症的治疗或预防方法，包括给予足够量的本发明的化合物，使得受体与有效抑制量的本发明的化合物接触。所述激酶选自ab1、AKT、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、chk1、chk2、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK(Eph)、ERK2、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、JNK、tau、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1、tie2、TRK、UL97、Yes和Zap70。
本发明还提供治疗或预防阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、中风、局部缺血、亨廷顿舞蹈病、爱滋病痴呆、癫痫、多发性硬化、末稍神经病、脑损伤或脊索损伤、癌症、再狭窄骨质疏松症、炎症、血管生成性疾病、病毒感染、骨或造血器官疾病、自免疫疾或移植排斥的方法，包括给予需要治疗或预防的患者治疗有效量的本发明的化合物。
本发明也提供治疗癌症的方法，包括抑制一种或多种Src、raf或细胞周期激酶。在优选的情况下，细胞周期激酶是细胞周期蛋白依赖性激酶或关卡激酶。优选的细胞周期蛋白依赖性激酶是CDK1、2、4或6；关卡激酶是chk1或chk2。
公开了含有主题化合物的组合物、和主题化合物的使用方法，还公开了所述环取代的芳基和杂芳基稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮化合物的制备方法，对本领域技术人员而言，一旦获得本公开内容，其它有用的制备方法是显而易见的。本发明化合物的这些特征和其它特征在下面给予更为详细的阐明。
附图的简要说明附

图1所示是制备R1保护的稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮的路线图。
附图2所示是从非环试剂制备本发明的环化合物的一般路线图。
附图3所示是通过中间分子偶极环加成制备本发明的环化合物的一般路线图。
附图4所示是通过中间分子偶极环加成制备本发明的环化合物的另一一般路线图。
附图5所示是通过负碳离子中间体与一种环酮、一种环氧化物、环氧乙烷环或环乙亚胺反应并进行麦克尔加成反应制备本发明的环化合物的一般路线图。
附图6所示是通过优选适当取代的环中间体作为亲核试剂的引入制备本发明的环化合物的一般路线图。
附图7所示是通过负碳离子中间体与高亲电试剂反应制备本发明的环化合物的一般路线图。
附图8所示是使用优选适当取代的环中间体作为亲电试剂制备本发明的环化合物的一般路线图。
附图9所示是制备本发明的环化合物的一般路线图，其中由烯烃基团形成环取代基。
附图10所示是制备R1保护的稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮的路线图。
附图11所示是制备可溶的树脂健合的N-内酰胺保护的稠合的吡咯并咔唑的路线图。
附图12所示是通过负碳离子中间体与包含亲电基团C＝Y的非环试剂反应直接键合在环取代基上而制备本发明的环化合物的一般路线图。
附图13所示是通过中间分子偶极环加成制备本发明的环化合物的一般路线图。
附图14所示是通过中间分子偶极环加成制备本发明的环化合物的另一一般路线图。
附图15所示是通过负碳离子中间体与一种环酮、一种环氧化物、环氧乙烷环或环乙亚胺反应并进行麦克尔加成反应制备本发明的环化合物的另一一般路线图。
附图16所示是通过优选适当取代的环中间体作为亲核试剂的引入制备本发明的环化合物的一般路线图。
附图17所示是通过负碳离子中间体与高亲电试剂反应制备本发明的环化合物的另一一般路线图。
附图18所示是使用优选适当取代的环中间体作为亲电试剂制备本发明的环化合物的另一一般路线图。
附图19所示是制备本发明的环化合物的另一一般路线图，其中由烯烃基团形成环取代基。
附图20所示是制备本发明的环化合物的一般路线图，其中由醛中间体形成环取代基。
附图21所示是制备本发明的环化合物的另一一般路线图，其中由醛中间体形成环取代基。
发明详述本文公开的是以下式I表示的环取代的稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮 其中B环和F环，各自独立地与它们所连接的碳原子一起，为选自下面的基团(a)其中1-3个碳原子可以被氮原子置换的不饱和6-元芳香碳环；
(b)不饱和5-元芳香碳环；和(c)不饱和5-元芳香碳环，其中(1)一个碳原子被氧原子、氮原子、或硫原子置换；(2)两个碳原子被一个氮原子和一个硫原子、一个氮原子和一个氧原子、或两个氮原子置换；或(3)三个碳原子被三个氮原子置换；R1选自(a)H、取代或未取代的具有1-4个碳原子的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂芳基烷基；(b)-C(＝O)R9，其中R9选自烷基、芳基和杂芳基；(c)-OR10，其中R10选自H和具有1-4个碳原子的烷基；(d)-C(＝O)NH2、-NR11R12、-(CH2)pNR11R12、-(CH2)pOR10、-O(CH2)pOR10和-O(CH2)pNR11R12，其中p为1-4；而且其中要么1)R11和R12各自独立地选自H和具有1-4个碳原子的烷基，要么2)R11和R12一起形成式-(CH2)2-X1-(CH2)2-的连接基，其中X1选自-O-、-S-和-CH2-；R2选自H、具有1-4个碳原子的烷基、羟基、具有1-4个碳原子的烷氧基、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)NR11R12、-O(CH2)pNR11R12、-O(CH2)pOR10、取代或未取代的具有6-10个碳原子的芳基烷基，和取代或未取代的杂芳基烷基；R3、R4、R5和R6各自独立地选自a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、-CN、CF3、-NO2、-OH、-OR9、-O(CH2)pNR11R12、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)NR11R12、-O(CH2)pOR10、-CH2OR10、-NR11R12、-NR10S(＝O)2R9、-NR10C(＝O)R9；b)-CH2OR14，其中R14为移去羧基中的羟基后的氨基酸的残基；
c)-NR10C(＝O)NR11R12、-CO2R2、-C(＝O)R2、-C(＝O)NR11R12、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-(CH2)pNR11R12、-(CH2)pNHR14、或-CH＝NNR2R2A，其中R2A同R2；d)-S(O)yR2、-(CH2)pS(O)yR9、-CH2S(O)yR14，其中y是0、1或2；e)具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基，其中1)各个烷基、链烯基或炔基是未取代的；或者2)各个烷基、链烯基或炔基被1-3个选自以下的基团所取代具有6-10个碳原子的芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-X2(CH2)pNR11R12、-X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pCO2R9、-X2(CH2)pS(O)yR9、-X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)R9、-OCONHR2，-O-四氢吡喃基、-NR11R12、-NR10CO2R9、-NR10C(＝O)NR11R12、-NHC(＝NH)NH2、-NR10C(＝O)R9、-NR10S(O)2R9、-S(O)yR9、-CO2R2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R2、-CH2OR10、-CH＝NNR2R2A、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR2R2A、-P(＝O)(OR10)2、-OR14、和具有5-7个碳原子的单糖，其中单糖的每个羟基各自独立地是未取代的，或者被H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的烷羰氧基或具有1-4个碳原子的烷氧基所取代；X2是O、S、或NR10；R7为 其中m为0-4；G为单键；或具有1-4个碳原子的亚烷基，其中该亚烷基为未取代，或者被NR11AR12A或OR19取代；R11A和R12A与R11和R12相同；R19选自H、烷基、酰基、和C(＝O)NR11AR12A；R8选自OC(＝O)NR11R12、-CN、酰氧基、链烯基、-O-CH2-O-(CH2)2-O-CH3、卤素和R1A，其中R1A同R1；A和B独立地选自O、N、S、CHR17、C(OH)R17、C(＝O)和CH2＝C；或者A和B一起可以形成-CH＝CH-；C和D独立地选自单键、O、N、S、CHR17、C(OH)R17、C(＝O)和CH2＝C；E和F独立地选自单键、O、N、S、C(＝O)和CH(R17)；R17选自H、取代或未取代的烷基、烷氧基羰基、和取代或未取代的烷氧基；其中1)环J含有1-3个环杂原子；2)环J的任何二个相邻的羟基可以结合在二氧戊环中；3)环J的任何二个相邻的环碳原子可以结合形成稠合的芳环或杂芳环；4)环J的任何二个相邻的环氮原子可以结合形成稠合的杂环环，该杂环环可以被1-3个烷基或芳基取代；前提条件是1)环J含有至少一个饱和的碳原子；2)环J不含有二个相邻的环氧原子；3)环J含有最多二个环C(＝O)基；4)当G为单键时，环J可以是杂芳基；Q选自O、S、NR13、NR7A其中R7A同R7、CHR15、X3CH(R15)和CH(R15)X3，其中X3选自-O-、-S-、-CH2-、NR7A和NR13；W选自CR18R7和CHR2；R13选自H、-SO2R9、-CO2R9、-C(＝O)R9、-C(＝O)NR11R12、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基；并且要么1)该烷基、链烯基或炔基是未取代的；要么2)该烷基、链烯基或炔基被1-3个选自以下的基团所取代具有6-10个碳原子的芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-X2(CH2)pNR11R12、-X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pCO2R9、-X2(CH2)pS(O)yR9、-X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)R9、-OCONHR2，-O-四氢吡喃基、-NR11R12、-NR10CO2R9、-NR10C(＝O)NR11R12、-NHC(＝NH)NH2、-NR10C(＝O)R9、-NR10S(O)2R9、-S(O)yR9、-CO2R2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R2、-CH2OR10、-CH＝NNR2R2A、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR2R2A、-P(＝O)(OR10)2、-OR14、和具有5-7个碳原子的单糖，其中单糖的每个羟基各自独立地是未取代的，或者被H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的烷羰氧基或具有1-4个碳原子的烷氧基所取代；R15选自H、OR10、SR10、R7A和R16；R16选自具有1-4个碳原子的烷基、苯基、萘基、具有7-15个碳原子的芳烷基、-SO2R9、-CO2R9、-C(＝O)R9、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、和具有2-8个碳原子的炔基，其中1)各个烷基、链烯基或炔基是未取代的；或者2)各个烷基、链烯基或炔基被1-3个选自以下的基团所取代具有6-10个碳原子的芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-X2(CH2)pNR11R12、-X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pCO2R9、-X2(CH2)pS(O)yR9、-X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)R9、-OCONHR2，-O-四氢吡喃基、-NR11R12、-NR10CO2R9、-NR10C(＝O)NR11R12、-NHC(＝NH)NH2、-NR10C(＝O)R9、-NR10S(O)2R9、-S(O)yR9、-CO2R2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R2、-CH2OR10、-CH＝NNR2R2A、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR2R2A、-P(＝O)(OR10)2、-OR14、和具有5-7个碳原子的单糖，其中单糖的每个羟基各自独立地是未取代的，或者被H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的烷羰氧基或具有1-4个碳原子的烷氧基所取代；R18选自R2、具有1-4个碳原子的硫代烷基、和卤素；A1和A2选自H，H；H，-OR2；H，-SR2；H，-N(R2)2；和一个基团，其中A1和A2一起形成选自＝O、＝S和＝NR2的部分；B1和B2选自H，H；H，-OR2；H，-SR2；H，-N(R2)2；和一个基团，其中B1和B2一起形成选自＝O、＝S和＝NR2的部分；其前提条件是A1和A2，或B1和B2的至少一对形成＝O；
其前提条件是当Q为NH或NR7A，并且在R7或R7A基团中m为0且G为单键、R8为H、和R7或R7A在5-元或6-元环的位置A上含有一个环杂氧原子时，B不是CHR17，其中R17为取代或未取代的烷基；进一步的前提条件是通式I的化合物含有一个R7或R7A基团，或者既含有R7也含有R7A基团。
本发明的化合物包括非对映异构体和对映异构体。
优选的环取代的稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮以下式表示 由式(I)表示的化合物下文称作化合物(I)，并对其它通式表示的化合物同样适用。
本文所采用的术语“碳环”是指环部分仅仅由碳原子组成的环基团。术语“杂环”是指环部分至少包括一个杂原子如O、N或S的环基团。
本文所采用的术语“烷基”是指具有1-8个碳原子的直链、环状或支链化的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、辛基、环丙基和环戊基。含烷基基团如烷氧基、烷氧羰基和烷基氨基羰基的烷基部分，其含义与上述定义的烷基相同。优选的低碳烷基是指上述定义的具有1-4个碳原子的烷基。术语“链烯基”是指至少具有一个C-C双键的直链或支链的烃链，链烯基的例子包括乙烯基和丙烯基。本文所用的术语“炔基”是指含有至少一个C-C叁键的直链或支链的烃链，炔基的例子包括乙炔基和丙炔基。
含酰基基团如酰氧基的酰基部分，是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷羰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基或己酰基。
本文所用的术语“芳基”是指具有6-12个碳原子的基团，如苯基、联苯基和萘基，优选的芳基包括取代或未取代的苯基和萘基。本文所用的术语“杂芳基”表示一个或多个环碳原子被杂原子(即非碳原子)如O、N或S置换的芳基，优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基、吡唑基和苯并噻唑基。
术语“芳烷基”表示具有7-15个碳原子的基团，由带有一个芳基的烷基所组成。芳烷基的例子包括苄基、苯乙基、二苯基甲基和萘甲基。含有取代基在内的烷基和烷基部分如芳烷基、烷氧基、芳基烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基-烷硫基、烷氧基-烷硫基、烷羰氧基、羟基烷基和酰氧基可以是取代或未取代的。取代的烷基具有1-3个独立选择的取代基，优选羟基、低碳烷氧基、低碳烷氧基-烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基-低碳烷氧基、取代或未取代的杂芳基烷氧基-低碳烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的杂芳基烷氧基、卤素、羧基、低碳烷氧羰基、硝基、氨基、一或二低碳烷基氨基、二氧戊环、二氧六环、二硫戊环、二硫六环、呋喃、内酯或内酰胺。
取代的芳基、取代的杂芳基、取代的芳烷基各自具有1-3个独立选择的取代基，它们优选低碳烷基、羟基、低碳烷氧基、羧基、低碳烷氧羰基、硝基、氨基、一或二低碳烷基氨基和卤素。
由氮原子形成的杂环基包括吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代基、硫吗啉代基、N-甲基哌嗪基、吲哚基、异吲哚基、咪唑、咪唑啉、噁唑啉、噁唑、三唑、噻唑啉、噻唑、吡唑、吡唑酮和氧二唑、硫二唑三唑基团。由氧原子形成的杂环基包括呋喃、四氢呋喃、吡喃、1，3-二氧戊环、1，3-二氧六环(dioxinane)、1，4-二氧六环、1，3-氧硫六环、1，4-氧硫六环、1，3-氧硫戊环和四氢吡喃基团。
“羟基烷基”是指含有羟基连接其上的烷基。“羟基烷氧基”是指含有羟基连接其上的烷氧基。“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“杂芳基烷基”是指含有一个杂原子的芳烷基，术语“氧基oxy”表示存在的氧原子。因而“烷氧基”是通过氧原子连接的烷基，“羰氧基”是通过氧原子连接的羰基。
术语“杂环基烷氧基”是指杂环基连接到其烷基部分的烷氧基，而“芳基烷氧基”是指芳基连接到其烷基部分的烷氧基，术语“烷羰氧基”是指式“-O-C(＝O)-烷基”的基团。
本文所用的术语“烷氧基-烷氧基”表示含有一个烷氧基取代基连接在其烷基部分的烷氧基。术语“烷氧基-烷硫基”是指含有一个烷氧基取代基连接在其烷基部分的烷硫基(即式“-S-烷基”基团)。术语“羟基-烷硫基”是指含有一个羟基取代基连接在其烷基部分的烷硫基(即式“-S-烷基”基团)。术语“烷氧基-烷硫基”是指含有一个烷氧基取代基连接在其烷基部分的烷硫基。
本文所用的术语“单糖”是指具有习惯意义上的单糖。
本文所用的术语“氨基酸”表示同时含有氨基和羧基的分子，氨基酸的具体例子包括α-氨基酸，即，通式HOOC-CH(NH2)-(侧链)的羧酸。
氨基酸侧链包括天然的和非天然的侧链，非天然的氨基酸侧链是用来取代氨基酸同系物中的天然氨基酸侧链的基团。例如，参见Lehninger，Biochemistry，第二版，Worth Publishers，Inc，1975，pp73-75，在此引作参考。
在一些优选的实施方式中，式(I)和(II)化合物的取代基包括去除了氨基酸的羧基上的羟基之后的氨基酸的残基，如-C(＝O)-CH(NH2)-(侧链)。
存在于式I化合物上的功能基可以包含保护基，例如式I化合物的氨基酸侧链取代基可以被保护基所代替，如苄氧羰基或叔丁氧羰基。保护基是一种公知的化学功能基，它可以选择性地附加到官能团如羟基和羧基上或从官能团上离去，这些基团存在于化合物中使得该官能团在化合物暴露的化学反应条件下保持惰性。本发明可以使用各种不同的保护基。这类保护基之一是苄氧羰基(Cbz；Z)。本发明其它优选的保护基可参见Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，“有机合成中的保护基(Protective Groups in organic Synthesis)”第二版，Wiley & Sons，1991。
环取代的稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮化合物已显示出重要功能的药理学活性，可用于不同的背景，包括研究和治疗领域。这些衍生物是有用的治疗剂，化合物的活性对营养因子应答细胞的功能和/或存活表现为正作用。对于营养因子应答细胞如神经元直系细胞的功能和/或存活的作用，已采用以下试验予以揭示(1)培养脊索胆碱乙酰转移酶(“ChAT”)试验；或者(2)培养基础前脑神经元ChAT活性试验。
本文所用的术语“作用”，当用于修饰术语“功能”和“存活”时，是指正的或负的改变或变化，正作用在这里可称为“增强作用”或“增强”；负作用在这里可称为“抑制作用”或“抑制”。
本文所用的术语“增强”或“增强作用”，当用来修饰术语“功能”和“存活”时，是指环取代的稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮化合物的存在对营养因子应答细胞的功能和/或存活，相比于没有该化合物存在下的细胞，具有正作用。例如不作为限制，对于胆碱能神经元的存活，如果治疗群落比未治疗群落有相对更长的功能期，则表明该化合物对濒于死亡(例如由于损伤、疾病、退化或自然进行性死亡)的胆碱能神经元群，相比于没有该化合物存在下的胆碱能神经元群，具有增强存活作用。
本文所用的“抑制”和“抑制作用”是指在环取代的稠合的吡咯并咔唑或异吲哚酮化合物存在下，指定物质的特异反应(例如酶的活性)相对降低。
本文所用的术语“trk”指一族高亲和性的神经营养蛋白的受体，目前包括trkA、trkB和trkC，及其它可以被神经营养蛋白结合的膜结合蛋白。
在本文中，VEGFR抑制作用意味着疾病用途，例如，血管生成起重要作用的疾病，如固体肿瘤、子宫内膜异位、糖尿病引起的视网膜病、牛皮癣、成血管细胞瘤，以及其它眼病和癌症。
对trk的抑制作用意味着疾病用途，例如前列腺疾病如前列腺癌和良性前列腺增生，以及治疗炎症疼痛。
对血小板生成的生长因子受体(PDGFR)的抑制作用意味着疾病用途，例如，瘤形成、类风湿关节炎、肺纤维变性、脊髓纤维变性、意外创伤愈合，与心血管端岔相关的疾病，如粥样动脉硬化、再狭窄、血管成形术后再狭窄等。
本文所用的术语“癌”或“癌性的”是指哺乳动物细胞的恶性增生，例子包括前列腺癌、良性前列腺增生、卵巢癌、乳腺癌、脑瘤、肺癌、胰腺癌、结肠直肠(colorectal)癌、胃癌、腹部肿瘤、固体肿瘤、头和颈部肿瘤、成神经细胞瘤、肾细胞癌、淋巴瘤、白血病，其它已确认的造血系统的恶性肿瘤和其它已认识的癌症。。
本文所用的术语“神经元”，“神经元直系细胞”和“神经元细胞”包括(但不限于)具有单一传递质或多种传递质和/或单一或多种功能的神经元类型的不均匀群落，优选它们是胆碱能神经元和感觉神经元。这里所用的术语“胆碱能神经元”指神经递质是乙酰胆碱的中枢神经系统(CNS)和未梢神经系统(PNS)神经元；例如基础前脑神经元、纹状体神经元和脊髓神经元。这里所用的术语“感觉神经元”包括，例如对环境提示(例如温度，运动)产生应答的神经元，如来自皮肤、肌肉和关节的神经元；例如，来自脊神经节的神经元。
本文定义的“营养因子应答细胞”是含有能够被营养因子特异性结合的受体的细胞；例子包括神经元(例如，胆碱能神经元和感觉神经元)和非神经元细胞(例如单核细胞和致瘤性细胞)。
本发明所述的环取代的稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮化合物应用于研究和治疗领域，如在抑制酶活性方面。在研究领域，例如，化合物可用于开发测试方法和模型，以进一步弄清，在相关功能障碍和疾病机制中，抑制丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸蛋白激酶(如PKC，trk酪氨酸激酶)所起到的作用。在治疗领域，抑制这些酶活性的化合物可用来抑制这些酶对疾病(如癌症)的有害后果。
如以下实施例所示，使用环取代的稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮化合物，对酶活性的抑制作用可以通过如下的试验方法测定1、trkA酪氨酸激酶活性抑制试验；2、在全细胞制备过程中，NGF-激励的trk磷酸化作用的抑制；
3、血管内皮生长因子受体(VEGFR)激酶的抑制试验；4、PKC活性抑制试验；和5、PDGFR抑制试验；6、脊索ChAT活性的增强。
所公开的环取代的稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮化合物可用来增强哺乳动物如人的神经元细胞的功能和/或存活。在本文中，该化合物可以独立使用或与其它稠合的吡咯并咔唑和/或吲哚并咔唑一起使用，或者和其它能够对指定细胞的功能和/或存活显有作用的有益分子联合使用。
本发明的环取代的稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮化合物可用作治疗剂。特别是，该化合物用于蛋白激酶的抑制作用。本发明的环取代的稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮化合物可抑制的激酶包括选自，例如，ab1、AKT、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、chk1、chk2、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK(Eph)、ERK2、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、JNK、tau、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1、tie2、TRK、UL97、Yes和Zap70。
因此，本发明的化合物的性质有益于治疗作用。所述环取代的稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮化合物对某些酶的活性可以用来抵抗这些酶的负作用。例如对血管内生性的生长因子受体(VEGFR)的抑制作用可以用于血管生成起重要作用的疾病如癌症(如固体肿瘤和造血器官/淋巴恶性病)、子宫内膜异位、糖尿病引起的视网膜病、牛皮癣、成血管细胞瘤，以及其它眼病和癌症的治疗。对trk的抑制作用意味着疾病用途前列腺疾病如前列腺癌和良性前列腺增生，以及治疗炎症疼痛。对血小板生成的生长因子受体(PDGFR)的抑制作用意味着疾病用途，例如，瘤形成、类风湿关节炎、肺纤维变性、脊髓纤维变性、意外创伤愈合，与心血管端岔相关的疾病，如粥样动脉硬化、再狭窄、血管成形术后再狭窄等。对混合血统激酶(MLK)的抑制作用意味着疾病用途，例如阿尔茨海默氏病、运动神经元疾病(例如肌萎缩性侧索硬化)、帕金森病、脑血管疾病(例如中风，局部缺血)、亨廷顿舞蹈病、爱滋病痴呆、癫痫、多发性硬化；末稍神经疾病(例如，那些在化学治疗有关的未梢神经病中影响到DRG神经元的疾病)包括糖尿病神经病、兴奋性氨基酸诱导的疾病、与脑或脊索的震荡或穿透性损伤有关的疾病。
对纤维形成生长因子受体激酶(FGFR)的抑制作用意味着疾病用途，例如再狭窄、血管成形术后再狭窄、粥样动脉硬化、肺纤维变性，各种癌症包括当不限于前列腺癌、乳腺癌、不正常创伤愈合和良性前列腺增生。
环取代的稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮化合物的活性可通过促进神经原的存活而对营养因子应答细胞的功能和/或存活具有正作用。相比于没有该化合物存在下的胆碱能神经元群落，如果治疗比未治疗群落有相对更长的功能期，对于胆碱能神经元的存活，该化合物可对濒于死亡(例如由于损伤、疾病、退化或自然进行性死亡)的胆碱能神经元群，具有增强存活作用。
各种神经疾病的特征表现为神经元细胞的趋于死亡、损伤、功能受害、轴索退化、濒于死亡等等。这些疾病包括，但不限于，阿尔茨海默氏病、运动神经元疾病(例如肌萎缩性侧索硬化)、帕金森病、脑血管疾病(例如中风，局部缺血)、亨廷顿舞蹈病、爱滋病痴呆、癫痫、多发性硬化；末稍神经疾病(例如，那些在化学治疗有关的未梢神经病中影响到DRG神经元的疾病)包括糖尿病神经病、兴奋性氨基酸诱导的疾病、与脑或脊索的震荡或穿透性损伤有关的疾病。
另外，对Scr、raf和细胞周期激酶如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)1、2、4和6和关卡激酶(如chk1和chk2)的抑制作用可用于治疗癌症。CDK2激酶的调节作用可用于治疗再狭窄。一种或多种CDK5或CSK3激酶的调节作用可用于治疗阿尔茨海默氏病。一种或多种c-Src激酶的调节作用可用于治疗骨质疏松症。一种或多种CSK-3激酶的调节作用可用于治疗2-型糖尿病。一种或多种p38激酶的调节作用可用于治疗炎症。一种或多种TIE-1或TIE-2激酶的调节作用可用于治疗血管生成病。一种或多种UL97激酶的调节作用可用于治疗病毒感染。一种或多种CSF-1R激酶的调节作用可用于治疗骨和造血器官疾病。一种或多种Lck激酶的调节作用可用于治疗自免疫疾病和移植排斥。局部异构酶Topo-I或Topo-II的调节作用可用于治疗癌症。
ChAT对神经递质乙先胆碱的合成起催化作用，并被认为是功能性胆碱能神经元的酶标物。功能神经元也能存活。神经元的存活是将活神经元对一种染料(例如，钙黄绿素AM)的特异性摄入和酶转化进行定量来分析的。
由于它们的不同用途，本发明的环取代的稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮化合物可用于不同的情况下，例如研究。这些化合物可用于神经元细胞存活、功用、鉴定的体外模型的开发，或者用于筛选其它和环取代的稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮化合物具有相似活性的合成化合物。因此，本发明的化合物可以在药物研究规划中作为测定与评价一种试剂的活性的标准或参比化合物，和/或也可以用于研究条件下功能应答相关的分子靶的调查、定义和确定。例如，通过放射标记一种与特定的细胞功能(例如，促有丝分裂作用)相关的环取代的稠合的吡咯并咔唑和异吲哚酮化合物，该衍生物所结合的靶物实体可以被鉴定、分离、和纯化而用于表征。
所述化合物不仅用于增强营养因子细胞如胆碱能神经元的营养因子诱导活性，而且可以作为其它神经元细胞类型如多巴胺能和谷氨酰能神经元的存活促进剂。生长因子以信号通知小GTP结合蛋白ras、rac和cdc42的级联下游，来调整神经元的存活(Denhardt，D.T.，Biochem.J.，1996，318，729)。具体讲，ras的活性导致磷酸化作用和细胞外受体活化激酶(ERK)的活化，而这些已经和生物的生长和分化过程相连接。rac/cdc42的兴奋使得JNK和p38的活化加强，产生和紧张、下垂蛋白(apoptosis)和炎症相关的应答。尽管生长因子主要是通过ERK途径，但是，对这些后面的过程的影响可以导致神经元存活的另一机制，这可以模拟生长因子增强存活的性能(Xia等人.，Science，1995，270，1326)。化合物还可以通过一种和生长因子介导存活相关的，但又不同于它的机制，作为神经元细胞和非神经元细胞的存活促进剂，例如，抑制JNK和p38途径，这可以通过抑制下垂蛋白细胞死亡过程而导致存活。
本发明化合物用于治疗和ChAT活性降低或脊索运动神经元死亡、损伤相关的疾病，还用于，例如中枢和末梢神经系统、免疫系统的下垂蛋白细胞死亡相关的疾病，以及炎症疾病。
本文所述的环取代的稠合吡咯并咔唑和异吲哚酮化合物还可以用于治疗涉及恶性细胞增生的疾病，如许多癌症。
为了进一步说明，化合物可以用于开发可对相关疾病和病症的抑制作用的机理以进一步增强理解的试验和模型。因此，本发明化合物可用作诊断试剂如本说明书中的试验中的诊断试剂。
化合物(I)的可药用盐包括可药用的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、和氨基酸加成盐。酸加成盐的例子为无机酸加成盐如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐，以及有机酸加成盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、洒石酸盐，柠檬酸盐和乳酸盐；金属盐的例子是碱金属盐如锂盐、钠盐和钾盐，碱土金属盐如镁盐和钙盐，铝盐和锌盐；铵盐的例子是铵盐和四甲基铵盐；有机胺加成盐的例子是与吗啉和哌啶形成的盐；氨基酸加成盐的例子是与甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸形成的盐，本文提供的化合物可与可药用的无毒赋形剂和载体混合，配制成药物组合物。该组合物可被制备成非肠道用药，特别是液状溶液或悬浮液的形式；或口服给药，尤其是片剂或胶囊的形式；或鼻内给药，尤其是粉剂、滴鼻剂或气雾剂的形式；或皮肤给药，如，通过透皮膏药。
该组合物可以方便地以单位剂量形式给药，也可通过任一种在药物领域中熟知的方法进行制剂，例如，在Remington′s PharmaceuticalSciences(Mack Pub.Co.，Easton，PA，1980)中所描述的方法。用于非肠道给药的制剂可以含有无菌水或盐水、聚亚烷基二醇(如聚乙二醇)、油和植物原料、氢化萘等作为一般的赋形剂。特别是具有生物相容性的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，也可以用作赋型剂以控制活性化合物的释放。对于这些活性化合物，其它可采用的非肠道释药体系包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注体系和微脂粒。吸入给药制剂含有例如乳糖作为赋型剂，或者是含有包含如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘氨胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或者是鼻滴剂形式给药的油性溶液，或者是用于鼻内的凝胶。用于非肠道给药的制剂还可以包括用于口腔给药的甘氨胆酸盐、用于直肠给药的水杨酸盐、或用于阴道给药的柠檬酸。用于透皮给药的制剂优选是亲油性乳剂。
本发明的化合物可在药物组合物中作为唯一的活性剂。另外，它们也可以和其它的活性成份联合使用，例如，有利于疾病中的神经元存活或轴索再生的其它生长因子。
式I化合物及其可药用盐可以用口服给药或非口服给药，例如油膏或注射。本发明的化合物的浓度在治疗组合物中可以变化，该浓度取决于，例如，用于给药的总剂量、所用化合物的化学性质(例如疏水性)、给药途径、病人的年龄、体重和症状等因素。对于非肠道给药，本发明的化合物一般提供以含约0.1-10％w/v化合物的水性生理缓冲溶液。一般剂量范围是每天每kg体重约1mg-1μμg，优选剂量是每天每kg体重0.01mg-100mg，优选约0.1-20mg每kg体重，每天一到四次给药。药物的优选剂量可能取决于变化因素，如疾病或病症的种类和发展程度、具体病人的整体健康状况、所选化合物的相对生物效能、化合物赋形剂的制剂及其给药途径等。
式I化合物及其可药用盐可以其自身给药，或根据药物活性和给药目的，以不同的药物组合物形式给药。本发明的药物组合物可以将有效量的式I化合物或其可药用盐，作为活性成分与可药用载体均匀混合来制备。根据适于给药的组合物形式，载体的形式可以是宽范围的形式。希望这样的药物组合物制成适于口服或非口服给药的单位剂量形式。用于非口服给药的形式包括油膏和注射剂。
片剂的制备可以按照常规方式，使用诸如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇和甲基纤维素的赋形剂，诸如如淀粉，藻酸钠、羧甲基纤维素钙和结晶纤维素的崩解剂，诸如硬脂酸镁和滑石的润滑剂，诸如明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和甲基纤维素的粘合剂，诸如蔗糖脂肪酸酯和山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂等等。最好是每片含有15-300mg活性成份。
颗拉的制备可以按照常规方式，使用诸如乳糖和蔗糖的赋形剂，诸如淀粉的崩解剂，诸如明胶等的粘结剂等等。粉末的制备可以按照常规方式，使用诸如乳糖和甘露糖醇的赋形剂。胶囊的制备可以按照常规方式，使用诸如明胶、水、蔗糖、阿拉伯树胶、山梨糖醇、甘油、结晶纤维素、硬脂酸镁、滑石等。最好是每个胶囊含有15-300mg的活性成份。
糖浆的制备可以按照常规方式，使用糖如蔗糖、水、乙醇等。
油膏的制备可以按照常规方式，使用诸如凡士林、液体石蜡、羊毛脂和大粒凝胶的油膏基质，诸如乳酸月桂酯钠盐、氯化苯甲烃铵、脱水山梨糖醇单脂肪酸酯、羧甲基纤维素钠盐和阿拉伯树胶的乳化剂。
注射制剂的制备可以按照常规方式，使用诸如水、生理盐水、植物油(例如橄榄油和花生油)、油酸乙酯和丙二醇的溶剂，诸如如苯甲酸钠、水杨酸钠和尿烷的增溶剂，使用诸如NaCl和葡萄糖的等渗试剂，使用诸如苯酚、甲苯酚、对羟基苯甲酸酯和三氯叔丁醇的防腐剂，使用诸如抗坏血酸和焦亚硫酸纳的抗氧化剂。
通过以下用来阐明本发明的实施例，对其予以进一步说明。这些实施例既不是用来限定，也不是用来解释所公开的范围。实施例实施例1trkA酪氨酸激酶活性的抑制用以前描述的(Angeles等，Anal.Biochem.23649-55，1996)ELISA基的分析方法，检测选择的环取代的稠合吡咯并咔唑和异吲哚酮化合物抑制杆状病毒表达的人trkA胞质区域激酶活性的能力。简单地说，96-孔微量滴定板包被有底物溶液(混和的人的磷脂酶C-γ1/谷光甘肽S-转移酶融合蛋白(Rotin等，EMBO J.，11559-567，1992))，在100μl含有50mM Hepes，pH7.4，40μm ATP，10mM MnCl2，0.1％BSA，2％DMSO和各种浓度抑制剂的分析混合物中进行抑制研究。通过加入trkA激酶激活反应并在37℃下