一类苦参碱衍生物及其制备方法_吴秋业专利（苦参碱,衍生物,一类）-早鸽网

一类苦参碱衍生物及其制备方法

专利名称

一类苦参碱衍生物及其制备方法
发明者

吴秋业, 赵庆杰, 苏长青, 邹燕, 徐洋, 李任武, 丁浩, 吴茂诚, 李翔, 卓小斌
公开日

2014年7月23日
申请日期

2014年4月28日
优先权日

2014年4月28日
申请人

中国人民解放军第二军医大学
文档编号

A61P1/16GK103936736SQ201410172960
关键字

苦参碱衍生物一类
权利要求

1.一类苦参碱衍生物及其盐，其结构如通式所示 2.根据权利要求1所述的苦参碱衍生物及其盐，其特征在于所述的X是硫原子3.根据权利要求1所述的苦参碱衍生物及其盐，其特征在于所述的X是硫原子，η为I或者24.根据权利要求1所述的苦参碱衍生物及其盐，其特征在于所述的苦参碱衍生物为13-[/V-甲基(2-烯丙氨基乙酸基)]-氨基-15-硫代苦参喊5.根据权利要求1所述的苦参碱衍生物及其盐，其特征在于所述的苦参碱衍生物为13-[/V-甲基(4氟苯乙氨基乙酸基)]-氨基-15-硫代苦参喊6.根据权利要求1所述的苦参碱衍生物及其盐，其特征在于所述的盐是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐7.如权利要求1-6任一所述的苦参碱衍生物及其盐的制备方法，该方法如下； WM-1系列化合物的合成路线
技术领域

[0001]本发明涉及医药
背景技术

[0002]肝纤维化(liver fibrosis)是一切慢性肝病的共同病理基础,它是由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质(extracellular matrix,ECM)过度沉淀的病理过程[Kotaro S et al, Biochem Biophys Res Commun, 2013,443(3) 950-956]若肝纤维化进一步发展，造成肝小叶重建、假小叶和结节形成，就变成了实质性的肝硬化，较难逆转，因此控制肝纤维化的发生发展尤为重要对肝纤维化发生机理的研究表明，肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)的激活是肝纤维化发生的中心环节[Hu L et al, Drug Discov Ther, 2013, 7(6) 248-53.]，在病理因素作用下肝实质细胞受损，继而刺激具有促HSCs活化的生长因子[Borg B et al, Liver Transp,2011，17(7) 814-823.]的生成和释放这些因子通过细胞内信号传导通路，如TGF-β/Smad 通路[Sancho-Bru P et al, Liver Int, 2010, 30(1) 31- 41.]、Ras/ERK[ ChenX et al, Genet Mol Res, 2013, 12(1) 665-77.]通路等，传递信息至细胞核，产生相应的生物效应，导致HSC增殖且HSC被激活后转变成肌成纤维母细胞，表达α-平滑肌动蛋白(a-smooth muscle actin, a -SMA) [ Gressner A, Kidney Int Supp I, 1996, 54S39-45.]，同时分泌大量的ECM，包括胶原蛋白(Collagen IXollagen III)、纤维连接蛋白(fibronectin)及蛋白多糖等，促进肝纤维化的进程因此研究抑制HSC的活化是研究肝纤维化治疗的主要方向
专利摘要

本发明涉及一类苦参碱衍生物及其盐，具体涉及具有以下化学结构通式的一类新的苦参碱类化合物及其盐类通式中X是硫原子；n选自取1,2；R1选自烷基，烷氧基，芳基，取代芳基；R2选自氢，烷基，取代烷基；本发明还提供了一类苦参碱衍生物及其盐制备方法。本发明制备方法产率高，化合物抗肿瘤效果好，且具靶向、低毒、等优点；本发明制备方法得到的目标分子的稳定性高。部分化合物的活性明显优于化合物M19。
发明内容
专利说明

一类苦参碱衍生物及其制备方法

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权力要求
说明书
法律状态

一类苦参碱衍生物及其制备方法【技术领域】，具体地说，是关于一类苦参碱衍生物及其制备方法。[0003]肝纤维化进程中目前研究的比较清楚的除了上面提到的EGFR、EGF和VEGF外，还有一些因子及信号通路参与了肝纤维化的发生发展:基质金属蛋白酶(MMP)是一组能降解除了多糖外所有ECM的酶类，而基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)为MMP的特异性抑制剂，可特异的结合MMPs的活性中心来抑制其活性，肝脏中活性较强的是TIMP-1 [Rockey D,Hepatology, 1999，30(3): 816-8.]。二者共同作用，调节着肝内ECM的降解及沉积的动态平衡，当肝纤维化发生时，二者的表达也会发生变化。[0004]苦参喊(Matrine)及氧化苦参喊(Oxymatrine)是豆科苦参属苦参(S.fIavescensAit)的有效成分(图1)。已发现苦参碱具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤和抗肝纤维化的药理作用「Liu Y et al.2014.do1: 10.1007/sl3277-014-1680_z.1,临床 h P,经运用于急慢性肝病的治疗。研究表明苦参碱及氧化苦参碱具抗大鼠肝纤维化的作用[Zhang J et al,Acta Pharmacol.Sin, 2001, 22(2)，183-186.]，但是苦参碱药理作用不强，氧化苦参碱半衰期短，tl/2只有0.5h，药物消除较快。故同第二军医大学药学院合作，对结构进行改造希望能找到具有较高药理活性的化合物。本课题组通过前期研究已证实羰基是苦参碱的药效团，通过硫代和侧链迈克尔加成，合成了硫代苦参碱系列化合物，并比较了他们的药理活性，发现M19 (图1)为活性最强的化合物之一，且毒性与苦参碱相当[吴秋业等，苦参碱类化合物及其制备方法与应用，CN101704817A]。张俊平等研究发现M19具有抗肝纤维化等疾病作用[张俊平，13-甲氨基-18-硫代苦参碱化合物用于制备抗肝纤维化或其他组织器官纤维化药物的应用，CN 102258516 A]，后续研究发现，苦参碱衍生物M-19活性好，但是稳定性差，受热易发生消除，影响了其在制备抗肝纤维化药物方面的应用，本申请是在前期研究基础上将其甲氨基酰化，从而改善目标分子的稳定性。部分化合物的活性明显优于化合物M19。
[0005]本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一类苦参碱衍生物及其盐。[0006]本发明的再一的目的是，提供一类苦参碱衍生物及其盐的制备方法。[0007]为实现上述目的，本发明采取的技术方案是:
一类苦参碱衍生物及其盐，其结构如通式所示:

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