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专利名称
N-(4-取代苯基)-1h-3-吡唑甲酰胺类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途制作方法
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发明者
何焯, 张陆勇, 杨涛涛, 林国武, 梁言, 王占伟, 王越, 邵君棠, 金乔梅, 陆旖, 陆涛, 陈亚东
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公开日
2011年5月18日
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申请日期
2010年12月17日
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优先权日
2010年12月17日
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申请人
中国药科大学
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文档编号
A61K31/497GK102060772SQ201010593140
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关键字
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权利要求
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示苄基，(4-吡啶基)甲 基，(3-吡啶基)甲基，(2-吡啶基)甲基，(2-呋喃基)甲基，(2-噻吩基)甲基，(5-叔丁 基-2-噁唑基)甲基3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6表示甲基，乙基，丙基，环丙基， 环己基，4-吗啡啉基，苯基，苯甲基，2，6- 二氯苯基，2,6- 二氟苯基，3-吡啶基，4-吡啶基， 2-噻唑基4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7或R8各自独立地表示氢、乙基， 丙基，环丙基，环戊基，环己基，3-甲氧基丙基，3-二甲氨基丙基，3-二乙氨基丙基，2-甲磺 酰基乙基，苯基，苄基，2-吡啶基，2-吡嗪基5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4或R5优选各自独立地表示S6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，为下列任一化合物或其药学上可接受 的盐N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-硝基-1H-3-吡唑甲酰胺(1_3) N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺(1_4) 4-(3-环丙基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1_5) 4-(3-正丙基脲基)-N44-G4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺 (1-51)4-(3-苯基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-52) 4-(3-苄基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-53)4-(3-(2-氯苯乙基)脲基)-N-(甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲 酰胺(1巧4)4- (3- (3-甲氧基丙基)脲基)-N- (4- ((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑 甲酰胺(1-55)4-(3-苯乙基脲基)-N44-G4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺 (1-56)4-(3-环戊基脲基)-N44-G4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺 (1-57)4-(3-(2-吡啶基)脲基)-N-(甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰 胺(1-58)4-(3-(2-吡嗪基)脲基)-N-(甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰 胺(1-59)4-(3-二甲基脲基)-N44-G4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺 (1-60)4-(2-呋喃基甲基)-N44-G4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺 (1-61)4-(2-噻吩基甲基)-N44-G4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺 (1-62)4-苄基-N-(甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-63) 4-(4-吡啶基甲基)-N44-G4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺 (1-64)4-丙基-N-(甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-65) 4-((5-叔丁基-2-恶唑基)甲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡 唑甲酰胺(1-66)4-(环丙甲酰氨基)-N-(甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺 (1-67)4-(苯甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-68) 4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰 胺(1-69)4-(2，6-二氟苯甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰 胺(1-70)4-((2-噻唑基)甲酰氨基)-N-(甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H--3-吡唑甲 酰胺(1-71)4-(乙酰氨基)-N-(甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-72) N44-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-硝基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-0-3) N_(4_((4_吗啡啉基)甲基)苯基)_4_氨基_1H_3_吡唑甲酰胺d-o-4) 4-(3-环丙基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1_0_5) 4-(3-正丙基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-0-51) 4-(3-苯基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-0-52)4-(3-苄基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-0-53) 4-(3-(2-氯苯乙基)脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺 (1-0-54)4-(3-(3-甲氧基丙基)脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺 (1-0-55)4-(3-苯乙基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-0-56) 4-(3-环戊基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-0-57) 4-(3-(2-吡啶基)脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺 (1-0-58)4-(3-(2-吡嗪基)脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺 (1-0-59)4-(3-二甲基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-0-60) 4-(2-呋喃基甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-0-61) 4-(2-噻吩基甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-0-62) 4-(苯甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-0-63) 4-(4-吡啶基甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-0-64) 4-丙基-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-0-65) 4-((5-叔丁基-2-恶唑基)甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲 酰胺(1-0-66)4-(环丙基甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-0-67) 4-(苯甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-0-68) 4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)-N44-G4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺 (1-0-69)4-(2，6-二氟苯甲酰氨基)-N44-G4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺 (1-0-70)4-((2-噻唑基)甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺 (1-0-71)4-(乙酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(1-0-72)7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I) 化合物与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、 柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或 杏仁酸8.—种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和 药学上可接受的载体9.权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与细 胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的疾病的药物中的用途10.权利要求9的用途，其中与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的疾病是黑色素 瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺 癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤
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技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及N-(4-取代苯基)-1Η-3-吡唑甲酰胺类衍生 物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为细胞 周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的用途
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背景技术
专利名称：N-(4-取代苯基)-1h-3-吡唑甲酰胺类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途的制作方法肿瘤是一类以细胞生长和增殖失控为主要特征的疾病，细胞在增殖、分化和凋亡 方面的异常都参与了肿瘤的发生和发展，其中细胞周期紊乱是肿瘤要的发生机制。在细胞 周期的整个调控网络中，各类分子的异常都有可能引起肿瘤的发生。细胞周期蛋白依赖激 酶(cyclincbpendent kinases, CDKs)是调控细胞周期的一个蛋白家族，其成员有CDKl ⑶K13，共13种，周期蛋白(cyclins)和细胞依赖性激酶抑制因子(CKIs)通过竞争性结 合CDKs来调节细胞周期的进程，其中有CDKl CDK7与其相应的调节亚基即细胞周期蛋 白(cyclins)组成的复合物可推动细胞跨越细胞周期各时相转换的限制点，使细胞完成由 Gl — S — G2 — M各期的转换过程，对细胞分裂增殖的调控处于核心地位。其中⑶Ks是细 胞周期调控的中心环节，cyclins和CKIs通过竞争性结合⑶Ks来调节细胞周期的进程。 其过度激活或表达与肿瘤的发生发展具有密切的关系，抑制CDKs的活性，可抑制肿瘤的生 长。普遍认为CDKs中的CDK2、CDK4和CDK6与肿瘤发生有密切关系，在肿瘤细胞中常有过 度表达，如乳腺癌、食管癌和原发性肝癌等。普遍认为⑶Ks中的⑶K2、⑶K4和⑶K6与肿瘤发生有密切关系，在肿瘤细胞中常 有过度表达，如乳腺癌、食管癌和原发性肝癌等。虽然在整个细胞周期进程中所有的⑶Ks 都有着不可替代的作用，但由于⑶K2是细胞周期越过G1/S期checkpoint，是启动S期DNA 复制的关键调控因子，也是G2期运行的必要条件，因此选择性的CDK2抑制剂是当今CDKs 抑制剂研究的主要方向。目前的研究主要集中在选择性CDK2小分子抑制剂的研究与开发，已有很多种类 的抑制剂正处于临床前或临床试验阶段。
本发明在研究了大量具有选择性的CDK2小分子抑制剂的基础上，根据CDK2的晶 体结构模型，利用计算机辅助药物设计手段搭建了 CDK2抑制剂的构效关系模型和药物虚 拟筛选模型，在此基础上设计并合成了一系列以N-(4-取代苯基)-1Η-3-吡唑甲酰胺为母 核的全新结构的化合物，药理试验显示，本发明的化合物均具有不同程度的CDK2抑制活性。本发明的化合物通式I如下本发明涉及药物化学领域，具体涉及N-(4-取代苯基)-1H-3-吡唑甲酰胺类化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的用途。。
