药物靶向脂质体的制备方法

孙君社, 张中义, 鲁绯, 马林, 苏东海

2003年10月29日

2002年4月12日

2002年4月12日

中国农业大学

A61K38/44GK1451372SQ0211659

脂质体 靶向 药物

1.一种药物靶向脂质体的制备方法，其技术路线是药物(SOD超氧化物歧化酶)→药物(SOD)溶液→磁性药物(SOD)溶液→W/O型(油包水型)乳浊液→SCF(超临界流体)溶胀沉析→冷冻干燥→制品；其具体技术方案是(1)0.3～2％药物溶液的制备3～20g水溶性药物溶于1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液或纯水中，搅拌均匀；或将3～20g脂溶性药物溶于5～30ml正丁醇中，并加入卵磷脂20mg、胆固醇6.7mg，加热至40℃使完全溶解，搅拌均匀，再加入1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液中，并搅匀；(2)磁性药物溶液的制备将0.5～2g Fe3O4细粉加3～10ml蒸馏水搅拌成悬浮液，倒入上述制备的药物溶液中，搅拌成均匀溶液；(3)磁性药物与卵磷脂的混合若是水溶性磁性药物，取20～400mg的卵磷脂、5～200mg的胆固醇，加正丁醇2ml使之溶解，再加入上述磁性水溶性药物溶液，经超声波场处理，电流强度为0.5A，使之成为稳定的W/O型，即油包水型乳浊液；若是脂溶性药物，经(2)处理后再经超声场处理；(4)磁性药物脂质体的超临界溶胀沉析脱水将上述W/O型乳浊液移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至7.4～10MPa，室温20～60分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，磁性药物脂质体溶胀沉析而出，油相和水相分层而分离，用蒸馏水洗涤油相两遍；(5)磁性药物脂质体的干燥真空冷冻干燥上述油相药物脂质体，得到磁性药物靶向脂质体干品2.根据权利要求1所述的药物靶向脂质体的制备方法，若技术方案中的药物为SOD，则技术方案为(1)0.3～2％SOD溶液3～20gSOD溶于1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液或纯水中，搅拌均匀；(2)磁性SOD溶液将0.5～2g Fe3O4细粉加3～10ml蒸馏水搅拌成悬浮液，倒入上述制备的SOD溶液中，搅拌成均匀溶液；(3)磁性SOD与卵磷脂的混合取20～400mg的卵磷脂、5～200mg的胆固醇，加正丁醇2ml使之溶解，再加入上述磁性SOD溶液，经超声波场处理，电流强度为0.5A，使之成为稳定的W/O型乳浊液；(4)磁性SOD脂质体的超临界溶胀沉析脱水将上述W/O型乳浊液移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至7.4～10MPa，室温20～60分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，磁性SOD脂质体溶胀沉析而出，油相和水相分层而分离，用蒸馏水洗涤油相两遍；(5)磁性SOD脂质体的干燥真空冷冻干燥上述油相SOD脂质体，得到磁性SOD靶向脂质体干品3.根据权利要求2所述的药物靶向脂质体的制备方法，其特征在于(1)制备0.3％SOD溶液3g SOD溶于1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液或纯水中，搅拌均匀；(2)制备磁性SOD溶液将0.5g Fe3O4细粉加3ml蒸馏水搅拌成悬浮液，倒入上述制备的SOD溶液中，搅拌成均匀溶液；(3)磁性SOD与卵磷脂的混合取20mg的卵磷脂、5mg的胆固醇，加正丁醇2ml使之溶解，再加入上述磁性SOD溶液，经超声波场处理，电流强度为0.5A，使之成为稳定的W/O型乳浊液；(4)磁性SOD脂质体的超临界溶胀沉析脱水将上述W/O型乳浊液移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至7.4MPa，室温20分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，磁性SOD脂质体溶胀沉析而出，油相和水相分层而分离，用蒸馏水洗涤油相两遍；(5)磁性SOD脂质体的干燥真空冷冻干燥上述油相SOD脂质体，得到磁性SOD靶向脂质体干品4.根据权利要求2所述的药物靶向脂质体的制备方法，其特征在于(1)制备2％SOD溶液20g SOD溶于1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液或纯水中，搅拌均匀；(2)制备磁性SOD溶液将2g Fe3O4细粉加10ml蒸馏水搅拌成悬浮液，倒入上述制备的SOD溶液中，搅拌成均匀溶液；(3)磁性SOD与卵磷脂的混合取400mg的卵磷脂、200mg的胆固醇，加正丁醇3ml使之溶解，再加入上述磁性SOD溶液，经超声波场处理，电流强度为0.5A，使之成为稳定的W/O型乳浊液；(4)磁性SOD脂质体的超临界溶胀沉析脱水将上述W/O型乳浊液移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至10MPa，室温60分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，磁性SOD脂质体溶胀沉析而出，油相和水相分层而分离，用蒸馏水洗涤油相两遍；(5)磁性SOD脂质体的干燥真空冷冻干燥上述油相SOD脂质体，得到磁性SOD靶向脂质体干品5.根据权利要求2所述的药物靶向脂质体的制备方法，其特征在于(1)制备0.5％SOD溶液5g SOD溶于1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液或纯水中，搅拌均匀；(2)制备磁性SOD溶液将1g Fe3O4细粉加5ml蒸馏水搅拌成悬浮液，倒入上述制备的SOD溶液中，搅拌成均匀溶液；(3)磁性SOD与卵磷脂的混合取20mg的卵磷脂、6.7mg的胆固醇，加正丁醇2ml使之溶解，再加入上述磁性SOD溶液，经超声波场处理，电流强度为0.5A，使之成为稳定的W/O型乳浊液；(4)磁性SOD脂质体的超临界溶胀沉析脱水将上述W/O型乳浊液移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至8.5MPa，室温30分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，磁性SOD脂质体溶胀沉析而出，油相和水相分层而分离，用蒸馏水洗涤油相两遍；(5)磁性SOD脂质体的干燥真空冷冻干燥上述油相SOD脂质体，得到磁性SOD靶向脂质体干品

本发明涉及一种药物靶向脂质体的制备方法，属药物制备技术领域为了达到本发明的目的所采取的技术路线是药物(SOD超氧化物歧化酶)→药物(SOD)溶液→磁性药物(SOD)溶液→W/O型(油包水型)乳浊液→SCF(超临界流体)溶胀沉析→冷冻干燥→制品，所采取的具体技术方案是 (1)0.3～2％药物溶液的制备3～20g水溶性药物溶于1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液或纯水中，搅拌均匀；或将3～20g脂溶性药物溶于5～30ml正丁醇中，并加入卵磷脂20mg、胆固醇6.7mg，加热至40℃使完全溶解，搅拌均匀，再加入1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液中，并搅匀；(2)磁性药物溶液的制备将0.5～2g Fe3O4细粉加3～10ml蒸馏水搅拌成悬浮液，倒入上述制备的药物溶液中，搅拌成均匀溶液；(3)磁性药物与卵磷脂的混合若是水溶性磁性药物，取20～400mg的卵磷脂、5～200mg的胆固醇，加正丁醇2ml使之溶解，再加入上述磁性水溶性药物溶液，经超声波场处理，电流强度为0.5A，使之成为稳定的W/O型，即油包水型乳浊液；若是脂溶性药物，经(2)处理后再经超声场处理；(4)磁性药物脂质体的超临界溶胀沉析脱水将上述W/O型乳浊液移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至7.4～10MPa，室温20～60分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，磁性药物脂质体溶胀沉析而出，油相和水相分层而分离，用蒸馏水洗涤油相两遍；(5)磁性药物脂质体的干燥真空冷冻干燥上述油相药物脂质体，得到磁性药物靶向脂质体干品上述的技术方案中的药物为SOD，则技术方案为(1)0.3～2％SOD溶液3～20gSOD溶于1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液或纯水中，搅拌均匀；(2)磁性SOD溶液将0.5～2g Fe3O4细粉加3～10ml蒸馏水搅拌成悬浮液，倒入上述制备的SOD溶液中，搅拌成均匀溶液；(3)磁性SOD与卵磷脂的混合取20～400mg的卵磷脂、5～200mg的胆固醇，加正丁醇2ml使之溶解，再加入上述磁性SOD溶液，经超声波场处理，电流强度为0.5A，使之成为稳定的W/O型乳浊液； (4)磁性SOD脂质体的超临界溶胀沉析脱水将上述W/O型乳浊液移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至7.4～10MPa，室温20～60分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，磁性SOD脂质体溶胀沉析而出，油相和水相分层而分离，用蒸馏水洗涤油相两遍；(5)磁性SOD脂质体的干燥真空冷冻干燥上述油相SOD脂质体，得到磁性SOD靶向脂质体干品本发明主要解决了靶向脂质体制备过程中的快速溶胀和沉析包封问题采用超临界流体溶胀沉析技术制备靶向药物脂质体，利用超临界流体的反溶胀作用，将经超声波乳化后的磁性材料、药物和卵磷脂进行溶胀沉析包封制作药物靶向脂质体磁性靶向脂质体可在外磁场作用下增加病灶部位的药物浓度，提高药物的靶向给药所以本发明既提高了靶向脂质体中药物的稳定性又增加了药物的靶向性，优于其它制备方法与现有制备脂质体的技术相比，本发明的主要工艺参数如超临界压力易于控制，且便于实现工业自动化，操作条件较温和，超临界操作压力7.4～10MPa，靶向脂质体的包封率高达95％，细微干粉颗粒粒径易于控制，产品粒度分布均匀，粒度20～50μm达65％，SOD半衰期延长到50min、靶向性较好，经测定体内定位率达72％(2)制备磁性SOD溶液将1g Fe3O4细粉加5ml蒸馏水搅拌成悬浮液，倒入上述制备的SOD溶液中，搅拌成均匀溶液；(3)磁性SOD与卵磷脂的混合取20mg的卵磷脂、6.7mg的胆固醇，加正丁醇2ml使之溶解，再加入上述磁性SOD溶液，经超声波场处理，电流强度为0.5A，使之成为稳定的W/O型乳浊液；(4)磁性SOD脂质体的超临界溶胀沉析脱水将上述W/O型乳浊液移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至8.5MPa，室温30分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，磁性SOD脂质体溶胀沉析而出，油相和水相分层而分离，用蒸馏水洗涤油相两遍；(5)磁性SOD脂质体的干燥真空冷冻干燥上述油相SOD脂质体，得到磁性SOD靶向脂质体干品