专利名称：全氟烷基酰胺、其制备方法以及在诊断中的应用的制作方法：本发明涉及在权利要求书中表征的主题，即、大环全氟烷基酰胺、其制备方法以及在诊断中的应用。在核磁共振中，元素氟是第二重要的，仅次于元素氢。1、氟具有高灵敏度，为氢的83％。2、氟仅有一个NMR活性同位素。3、氟的共振频率类似于氢——氟和氢可用相同的系统测量。4、氟在生理上是惰性的。5、氟在生理物质中不存在(除牙以外)，并因此可相对于没有干扰信号的背景用作探测或者造影剂。这些性质的作用是氟在以核磁共振为基础的诊断专利文献中占据很宽的范围氟-19-成像、功能诊断、光谱学。第4,639,364号美国专利(Mallinckrodt)因此建议使用三氟甲烷磺酰胺作为氟-19-成像用的造影剂CF3SO2NH2CF3SO2NH-CH2-(CHOH)4-CH2OH德国专利DE 4203254(Max-Planck-Gesellschaft)也涉及氟-19-成像，其中提议使用苯胺衍生物 氟-19-成像是WO 93/07907(Mallinckrodt)的主题，其中苯基衍生物也作为造影剂 结构更为简单的化合物也可用于氟-19-成像。因此，第4,586,511号美国专利(Children′s Hospital Medical Center)提到全氟辛基溴CF3(CF2)7-Br。欧洲专利EP 307863(Air Products)提到全氟-15-冠-5-醚 而第4,558,279号美国专利(University of Cincinnati，Children′s HospitalResearch Foundation)提到全氟化碳化合物，如全氟环壬烷或者全氟环辛烷，全氟化醚如全氟化四氢呋喃 或者二醚如全氟丙二醇二醚 在WO 94/22368(Molecular Biosystems)中提到的化合物也可用于氟-19-成像，这些化合物例如是 其中R是以下基团 其作为含氟基团具有全氟-1H，1H-新戊基。
第5,362,478号美国专利(VIVORX)指出其他结构类型具有更宽的诊断应用，其中氟化碳/聚合物壳组合可用于成像目的。提到了全氟壬烷和人血清白蛋白。另外，证明该组合对于使用氟原子作为局部温度测量以及测定部分氧压的探针是合适的。
第4,586,511号美国专利中还提到全氟碳类化合物还可用于氧测定。
在德国专利DE 4008179(Schering)中指出含氟的苯磺酰胺可用作pH探针
对于NMR诊断，WO 94/05335和WO 94/22368(都是MolecularBiosystems)指出包含碘和氟原子的化合物也可用作对比增强剂 氟-顺磁金属离子组合也可用于氟-19-成像，特别是开链络合物，在WO 94/22368(Molecular Biosystems)中例如是 在EP 292 306(TERUMO Kabushiki Kaisha)中例如是 对于环状化合物，在EP 628 316(TERUMO Kabushiki Kaisha)中例如是 DE 4317588(Schering)指出氟原子-稀土金属组合也可用于NMR-光谱温度测量 其中Ln是指稀土La、Pr、Dy、Eu。
虽然在包含氟和碘元素的化合物中在两个核之间没有发生相互作用，但在包含氟和顺磁性中心(基团、金属离子)的化合物中的确发生强的相互作用，其表现为氟核具有短的弛豫时间。该作用的大小取决于金属离子之未成对电子的数量(Gd3+＞Mn2+＞Fe3+＞Cu2+)，而且还取决于顺磁离子和19F原子之间的消除。
金属离子存在越多的未成对电子，而且它们与氟越接近，则氟核弛豫时间的缩短就越大。
弛豫时间的缩短随着距顺磁离子的距离而变化，该弛豫时间的缩短在所有含不均匀自旋数的核中都是明显的，因此在质子中也是如此，而钆化合物由此在核自旋断层X射线照相法(Magnevist_、Prohance_、Omniscan_、Dotarem_)中广泛用作造影剂。
但是在1H-MR成像(1H-MRI)中，测量质子的弛豫时间T1或T2并用于成像，即、主要是水的质子，而不是氟核的弛豫时间。弛豫时间缩短的定量量度是弛豫性(relaxivity)(L/mmol·s)。顺磁离子的络合物成功地用于缩短弛豫时间。在下表中示出了一些市售制剂的弛豫性
在这些化合物中，仅在质子和钆离子之间发生了相互作用。对于这些在水中的造影剂，由此观察到约4L/mmol·s的弛豫性。
因此，对于MR成像已成功地使用了用于氟-19-成像的氟化合物以及不含氟的化合物，前者中使用了氟核的缩短弛豫时间，而后者中则测量了水质子的弛豫时间。
在顺磁性造影剂中引入含全氟碳的基团，即、组合已知仅对氟成像化合物合适的性质，利用用于质子成像的化合物也足以令人惊奇地快速增加了与水质子有关的弛豫性。其现在已达到了10-50L/mmol·s的值，而与之相比，在上表中-些市售产品的值在3.5-3.8L/mmol·s之间。
由DE 196 03 033.1中已知包含全氟烷基的金属络合物。然而，本发明的化合物的特征在于具有更好的性质，例如在三个连续的淋巴结站(station)中更高的淋巴结累积，更好的消除作用，更高的相容性(这对于i.v.淋巴系造影术尤其有利)，以及在间隙给药时非常好的局部相容性。这为以更高的剂量添加化合物敞开了可能性。
MRI造影剂主要是用于使恶性肿瘤显影。
恶性肿瘤成群地转移至区域淋巴结中，由此有可能还牵涉多个淋巴结站。因此，在约50-69％的恶性肿瘤患者中发现了淋巴结转移瘤(Elke，Lymphographie，InFrommhold，Stender，Thum(编辑)，临床和实际中的放射学诊断(Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis)，第IV卷，ThiemeVerlag Stuttgart，第7版，434-496，1984)。转移侵害淋巴结的诊断对于治疗和诊断恶性疾病是非常重要的。利用现代成像法(CT、US和MRI)，还不足以检测出恶性肿瘤的淋巴转移部位，这是因为在大多数情况下，仅使用淋巴结的大小作为诊断标准。因此，在未增大的淋巴结中的小转移瘤(＜2cm)不能与未被恶性肿瘤侵害的淋巴结增生区别(Steinkamp等人，声波照相术及核自旋断层X射线照相术颈部反应性淋巴结增生和淋巴结转移瘤的区别诊断(Sonographie und KernspintomographieDifferential Diagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergroesserung undLymphknotenmetastasen am Hals)，Radiol.Diagn.33158，1992)。
如果具有转移瘤侵害的淋巴结和增生淋巴结能够用特定的造影剂区分，将是非常令人希望的。
已知直接X射线淋巴照相术(在已准备好的淋巴管中注射油性造影剂悬浮液)是一种侵入性方法，其并不经常使用，而且仅可使小的淋巴引流站显影。
荧光标记的葡聚糖也可在动物试验中经验性地使用，能够在间隙给药后观察淋巴引流。所有通常在间隙/皮内给药后用于使淋巴轨迹和淋巴结显影的标记物具有以下共同点它们是具有颗粒性质的物质(“颗粒”，如乳液和毫微晶体悬浮液)或者是大的聚合物(参见上述WO90/14846)。但是，由于它们不具有局部以及全身性的相容性，而且它们的淋巴通路小，上述制剂证明对于非直接淋巴照相术仍然是不适合的。
因为使淋巴结显影对于在癌症患者中早期检测转移瘤侵害是重中之重，仍非常需要淋巴结特异性的造影剂制剂，用于诊断淋巴系统的相应变化。
最高可能的造影剂浓度和高的稳定性，与诊断相关性的、在几个淋巴站中具有最均匀可能淋巴浓度一样，也是令人希望的。由于快速而且完全排泄出造影剂，在整个机体中的负担应保持较低。如果在给药造影剂后的几小时内，尽可能快地快速启动，对于放射学实践也是重要的。良好的相容性是必须的。
本发明的目的是由以下通式I的大环全氟烷基化合物实现的 其中K代表配位剂或者通式II的金属络合物 其中R1代表氢原子或者原子序数为21-29、31、32、37-39、42-44、49或57-83的金属离子等价物，R2和R3代表氢原子、C1-C7烷基、苄基、苯基、-CH2OH或-CH3-OCH3，而且U代表基团L，其中L和U相互独立并且可以相同或不同，A代表氢原子、直链或支链C1-C30烷基或-L-RF，所述C1-C30烷基可任选地插有1-15个氧原子和/或任选地被1-10个羟基、1-2个COOH基团、苯基、苄基和/或1-5个OR4基团取代，其中R4代表氢原子或者C1-C7烷基L代表直链或支链C1-C30亚烷基，该亚烷基任选地插有1-10个氧原子、1-5个-NH-CO-基团、1-5个-CO-NH-基团、任选地被COOH基团取代的亚苯基、1-3个硫原子、1-2个-N(B1)-SO2-基团和/或1-2个-SO2-N(B1)-基团，其中B1代表A，和/或所述亚烷基任选地被RF基团取代，而且RF代表通式CnF2nX的直链或支链全氟烷基，其中4≤n≤20，而且X代表端部氟原子、氯原子、碘原子或氢原子，任选存在的酸基可任选地以有机和/或无机碱或氨基酸或氨基酸酰胺的盐的形式存在。
根据本发明权利要求1之通式I的包含全氟烷基的新化合物包括配位剂和金属络合物。其中不存在键合于大环K上的金属离子等价物的通式I化合物称为配位剂，而具有键合于大环K上的金属离子等价物的化合物则称为金属络合物。
作为金属离子等价物，并取决于本发明化合物所希望的应用，以下金属是合适的1、当用于NMR诊断和X射线诊断中时具有原子序数为21-29、39、42、44和57-83的元素的离子的络合物；2、当用于放射诊断和放射治疗中时具有原子序数为27、29、31、32、37-39、43、49、62、64、70、75和77的元素的放射性同位素的络合物。
原子序数为21-29、39、42、44和57-83的元素的离子是优选的。
钆是特别优选的。
烷基R2、R3、R4可以是直链或支链的，例如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、和1，2-二甲基丙基。
对于R2、R3和R4，优选是氢和C1-C4烷基，特别优选氢和甲基。
苄基和苯基R2、A和B1在苯环中可以是被取代的。作为取代基，COOH基团是合适的。
如果通式I的化合物同时包含基团L和U，则L和U是相互不同的。
C1-C30亚烷基可以是直链或支链的，例如是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正丁基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚正戊基、1-甲基亚丁基、2-甲基亚丁基、3-甲基亚丁基、和1，2-二甲基亚丙基。
对于代表亚烷基的U，优选是C1-C10亚烷基；特别优选是C1-C4亚烷基。
C1-C30烷基A可以是直链或支链的，例如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、和1，2-二甲基丙基。
C1-C30烷基A可插有1-15个氧原子和/或被1-10个羟基、1-5个烷氧基或1-2个COOH基团取代，例如C2H4-OCH3、C3H6-O-CH3，C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OH、C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OCH3，其中t＝0-13，C2H4OH、C3H6OH、C4H8OH、C5H10OH、C6H12OH、C7H14OH以及它们的分枝异构体，CH(OH)CH2OH，CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH2[CH(OH)]uCH2OH，其中u＝1-10，CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH，C2H4CH(OH)CH2OH，(CH2)sCOOH，其中s＝1-15，
C2H4-O-(C2H4-O)t-CH2COOH，其中t＝0-13，C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-CnF2nX，其中t＝0-13，n＝4-20，而X＝氟、氯、溴或碘原子。
A优选为氢、C1-C10烷基，C2H4-OCH3、C3H6-O-CH3，C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OH、C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OCH3，其中x＝0-5，C2H4OH、C3H6OH，CH2[CH(OH)]yCH2OH，其中y＝1-6，CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH，(CH2)wCOOH，其中w＝1-10，C2H4-O-(C2H4-O)x-CH2COOH，其中x＝0-5，C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-CpF2pX，其中x＝0-5，p＝4-15，而X＝氟原子。
如果通式I的化合物包含两个L-RF基团，这些基团相互可以是不同的。
对于基团L，例如是以下基团，其中α代表与氮原子连接的键，而β代表与基团RF连接的键α-(CH2)k-β，其中k＝1-15，α-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)r-β，其中r＝1-6，α-CH2-(O-CH2-CH2)r-β，其中r＝1-6，α-CH2-NH-CO-β，α-CH2-CH2-NH-SO2-β，α-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β，α-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β，α-CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β，
α-CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β，α-CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β，α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β，α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)-SO2-β，α-CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2-β，α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-(CH2-CH2-O)r-(CH2)3NHCO-CH2-O-CH2CH2-β，其中r＝1-6，α-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β，α-CH2CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β，α-CH2-C6H4-O-CH2CH2-β，其中苯基连接在1，4或1，3位上，α-CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2-OCH2-CH2-β，α-CH2-NHCOCH2CH2CON-CH2CH2NHCOCH2N(C2H5)-SO2C8H17-β，α-CH2-CH2NHCOCH2N(C2H5)-SO2-β，α-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-β，α-(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2-β，α-(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-β，α-CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-β， α-CH2NHCOCH2N(C6H5)-SO2-β，
α-NHCO-CH2CH2-β，α-NHCO-CH2-O-CH2CH2-β，α-NHCO-β，α-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β，α-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-β，α-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-β，α-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-β，α-N(C2H5)-SO2-β，α-N(C6H5)-SO2-β，α-N(C10H21)-SO2-β，α-N(C6H13)-SO2-β，α-N(C2H4OH)-SO2-β，α-N(CH2COOH)-SO2-β，α-N(CH2C6H5)-SO2-β，α-N[CH(CH2OH)2]-SO2-β，α-N[CH(CH2OH)CH(OH)(CH2OH)]-SO2-β。优选的是α-CH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-CH2-(O-CH2-CH2-)y-β，其中y＝1-6，
α-CH2-(O-CH2-CH2-)y-β，其中y＝1-6，α-CH2-CH2-NH-SO2-β，实施例10α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-(CH2-CH2-O)y-(CH2)3NHCO-CH2-O-CH2CH2-β，其中y＝1-6，α-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β，α-CH2CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β，α-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-β，α-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-β。
根据本发明特别优选的是在本发明说明书的实施例部分中提到的化合物的基团L。
U被认为是代表上述基团L、优选和特别优选的基团，以及上述提到的亚烷基、优选和特别优选的基团，其条件是不必须存在α-位氮原子以及端部(β-位)SO2基团或CO基团。
优选的B1是氢、直链或支链C1-C10烷基，所述C1-C10烷基可任选地插有1-5个氧原子和/或任选地被1-5个羟基、1-2个COOH基团、任选被COOH基团取代的苯基、苄基和/或1-5个OR4基团取代，其中R4代表氢原子或者C1-C3烷基。
优选的基团RF代表通式CpF2pX的直链或支链全氟烷基，其中4≤p≤15，而且X代表端部氟原子。
可根据以下方法制备通式I的本发明化合物 其中K代表配位剂或通式II的金属络合物。 方法A通式III的羧酸已包含金属等价物R1 其中R1代表金属离子等价物并任选经原位活化的羧酸III与胺IV在偶联反应中反应，形成酰胺I。
该制备金属络合物羧酸酰胺的方法公开在DE 196 52 386中。
在偶联反应中所用的金属络合物羧酸可任选包含保护形式的已有羧基和/或羟基，在上游反应步骤中可制备该金属络合物羧酸III的混合物以及至少一种增溶性物质，该物质的量相对于金属络合物羧酸为最多5、优选0.5-2摩尔当量，(例如通过蒸发浓缩、冻干或者喷雾干燥各成分的水溶液或水混溶性溶液，或者用有机溶剂从所述溶液中沉淀)分离，然后在DMSO中与脱水剂以及任选的偶联佐剂反应，并通过在DMSO悬浮液中添加增溶性物质，由金属络合物羧酸、脱水试剂以及任选的偶联佐剂原位形成。
根据其中一种方法制得的反应溶液在0-50℃、优选在室温下保持1-24小时、优选3-12小时，用于预处理(酸活化)。
然后，添加通式IV的胺 其中基团R3、L、RF和A与上述定义相同，在添加时可以不使用溶剂或者溶解在例如二甲基亚砜、醇、甲酰胺、二甲基甲酰胺、水或者上述溶剂的混合物中，所述醇例如是甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物，优选在二甲基亚砜、水或者与水混合的溶剂中。对于酰胺偶联，所得到的反应溶液在0-70℃、优选30-60℃下保持1-48小时、优选8-24小时。
在有些情况下，在反应中使用盐形式的酰胺证明是有利的，例如盐酸盐或氢溴酸盐。为释放胺，添加碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、三丙基胺、三丁基胺、氢氧化锂、碳酸锂、氢氧化钠或碳酸钠。
任选仍存在的保护基则可脱除。
反应产物可根据本领域技术人员已知的方法分离，优选用有机溶剂进行沉淀，优选的溶剂是丙酮、2-丁酮、乙醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醇或它们的混合物。可例如通过色谱分离、结晶或超滤进行另外的纯制步骤。
作为增溶性物质，碱金属盐、碱土金属盐、三烷基铵盐、三烷基铵盐、脲、N-羟基酰亚胺、羟基芳基三唑、取代的苯酚以及杂环胺的盐都是合适的。它们例如可以是氯化锂、溴化锂、碘化锂、溴化钠、碘化钠、甲烷磺酸锂、甲烷磺酸钠、对甲苯磺酸锂、对甲苯磺酸钠、溴化钾、碘化钾、氯化钠、溴化镁、氯化镁、碘化镁、四乙基对甲苯磺酸铵、四甲基对甲苯磺酸铵、对甲苯磺酸吡啶、三乙基对甲苯磺酸铵、2-吗啉基乙基磺酸、4-硝基苯酚、3，5-二硝基苯酚、2，4-二氯苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、脲、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺以及环脲，其中头5个是优选的。
作为脱水剂，可使用本领域已知的所有脱水剂。例如可使用碳化二亚胺或翁类化合物，如二环己基碳化二亚胺(DCCl)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺-盐酸盐(EDC)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸磷(BOP)和O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸uronium(HBTU)，优选DCCl。
在文献中，例如描述了以下合适的方法·活化羧酸见Houben-Weyl，有机化学的方法(Mothoden derOrganischen Chemie)，第XV/2卷，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1974(以及J.Chem.Research(S)1996，302)。
·用碳化二亚胺活化R.Schwyzer和H.Kappeler，Helv.461550(1963)。
·E.Wuensch等人，第100卷173(1967)。
·用碳化二亚胺/羟基琥珀酰亚胺活化J.Am.Chem.Soc.861839(1964)以及J.Org.Chem.533583(1988)；Synthesis 453(1972)。
·酸酐法，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉B.Belleau等人，J.Am.Chem.Soc.，901651(1986)；H.Kunz等人，Int.J.Pept.Prot.Res.，26493(1985)；以及J.R.Voughn，Am.Soc.733547(1951)。
·咪唑法B.F.Gisin，R.B.Menifield，D.C.Tosteon，Am.Soc.912691(1969)。
·酰氯法，亚硫酰氯Helv.，421653(1959)。
·草酰氯J.Org.Chem.，29843(1964)。
对于可任选使用的偶联辅剂，所有本领域技术人员已知的都是合适的(Houben-Weyl，有机化学的方法(Mothoden der Organischen Chemie)，第XV/2卷，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1974)。例如可使用4-硝基苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑、3，5-二硝基苯酚和五氟苯酚。优选4-硝基苯酚和N-羟基琥珀酰亚胺，在此特别优选第一个物质。
保护基的断裂可根据本领域技术人员已知的方法来进行，例如通过水解、氢解、在水-醇溶液中于0-50℃下用碱金属对酯进行碱性皂化、用矿物酸进行酸性皂化、或者在例如叔丁基醚时用三氟乙酸(有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.New York，1991)、在苄基醚时用氢/钯/碳。
作为起始物的式III化合物的制备见DE 196 52 386 通式IV的胺 是市售商品(Fluorochem，ABCR)或者可根据以下方法由通式V的化合物通过与通式VI的胺反应、然后还原通式VII的化合物而制得 其中RF、A、L和R3与上述定义相同，而L′与基团L的定义相同，其中没有α-CH2基团，而且R4代表氢或甲基。
根据上述在文献中描述的活化羧酸III的方法，酸V在与胺VI反应之前活化。对于代表甲基的R4，可进行氨解。
通式V的化合物是市售产品(Fluorochem，ABCR)或者是如DE 19603 033所述进行制备。
通式VI的化合物是市售产品(Fluorochem，ABCR)或者根据以下文献中描述的方法来制备Houben-Weyl，有机化学的方法XI/2氮化合物(Mothoden der Organischen Chemie，XI/2 Stickstoffverbindungen)，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1957，第680页；J.E.Rickman和T.Atkins，Am.Chem.Soc.，962268，1974，962268；F.Chavez和A.D.Sherry，J.Org.Chem.1989，542990。
通式IV的化合物可按文献(Helv.Chim.Acta，7723(1994))中已知的方法通过还原通式VII的化合物以及断裂保护基来制得，还原反应可例如用二硼烷或氢化铝锂进行。方法B作为起始物，使用其中R1为氢的通式IIIa羧酸，其不包含任何金属离子等价物R1。羧基根据本领域技术人员已知的方法进行保护，得到通式IIIb的化合物，其中R5代表任何保护基。 对于羧基保护基，以下基团是合适的直链或支链C1-C6烷基、芳基和芳烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、二(对硝基苯基)-甲基以及三烷基甲硅烷基。优选的是叔丁基。
经保护的羧酸IIIb与通式IV胺的反应以及保护基的断裂是如方法A中所述进行的，并且在随后的步骤中，如在DE 195 25 924中所述，所得的羧酸Ia与至少一种具有所希望原子序数的元素的金属氧化物或者金属盐反应。
如果由方法A或B得到的金属络合物包含游离COOH基团，这些基团也可以生理相容性无机或有机碱的盐的形式存在。
然后借助例如钠、钾、锂、镁或钙的无机碱(例如氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)和/或有机碱如伯、仲和叔胺，如乙醇胺、吗啉、葡糖胺、N-甲基葡糖胺和N，N-二甲基葡糖胺，以及碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸，或者原始中性或酸性氨基酸的酰胺，对任选仍存在的游离羧基进行中和。
对于产生中性络合物，例如在酸性络合物盐的水溶液或悬浮液中添加足够的所希望的碱，以达到中和点。得到的溶液可真空蒸发至干。通过添加水混溶性溶剂来沉淀所形成的中性盐通常是有利的，所述溶剂例如是低级醇(甲醇、乙醇、异丙醇等)、低级酮(丙酮等)、极性醚(四氢呋喃、二恶烷、1，2-二甲氧基乙烷等)，并由此得到容易分离和纯制的晶体。证明在反应混合物的络合期间添加所希望的碱是特别有利的，并由此节省反应步骤。
利用本发明的化合物，与用细胞外造影剂相比可实现更高的血液浓度。在i.v.给药后它们仅分散在血管内空间中，因此与细胞外造影剂相比具有决定性的优势。
通过肾由血液中消除，确保对整个机体产生较小的负担。
本发明化合物的特征在于具有更高的相容性，在三个连续的淋巴结站中更高的淋巴结浓度(这对于i.v.淋巴系造影术尤其有利)。因此它们尤其适合用于MRT淋巴造影术中。
根据本发明的化合物适合用于NMR诊断和X射线诊断而且还适合放射诊断和放射治疗。
因此，本发明的目的还包括本发明的化合物在制备用于NMR诊断和X射线诊断以及用于放射诊断和放射治疗的造影剂中的应用。
本发明的目的还在于包括至少一种通式I的生理相容性化合物以及任选在药剂学中常规使用的添加剂的药物组合物。
制备根据本发明的药物组合物是按照本领域已知的方法进行的，其中根据本发明的络合物以及任选添加的药剂学中常规使用的添加剂，悬浮或者溶解在含水介质中，然后任选对悬浮液或溶液进行灭菌。合适的添加剂例如是生理无害的缓冲剂(如三甲胺)、配位剂的添加剂或者弱的络合物(如二亚乙基三胺五乙酸或者相应于根据本发明的金属络合物的Ca络合物)，或者如果需要添加电解质如氯化钠，或者如果需要添加抗氧剂如抗坏血酸。
如果根据本发明的药物在水或者生理盐水溶液中的悬浮液或溶液是用于肠道或者非胃肠道给药或其他目的，它们可与一种或多种药剂学上常规使用的辅剂(例如甲基纤维素、乳糖、甘露醇)和/或表面活性剂(如卵磷脂、Tween_、Myrj_)和/或用于口味校正的调味剂(如精油)混合。
基本上无需分离络合物就可制得根据本发明的药物组合物。在任何情况下，在螯合时需要特别小心，以使根据本发明的络合物基本上没有未络合的毒性金属离子。
这可例如借助颜色指示剂例如二甲苯酚橙通过制备过程中的对照滴定来确保。因此，本发明还涉及制备络合物及其盐的方法。最后还需纯制经分离的络合物。
在体内给药根据本发明的药物时，后者可与合适的载体如血清或生理盐水溶液以及其他的蛋白如人血清白蛋白(HAS)一起给药。
根据本发明的药物通常是经由非胃肠道途径给药，优选i.v.途径给药。它们也可通过血管内或间隙/皮内途径给药，这取决于待研究的身体血管或组织。
根据本发明的药物组合物优选包含0.1μmol-1mol/l的络合物，剂量通常为0.0001-5mmol/kg。
以下实施例用于更为详细的说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
产率30.28g(理论值的91％)的无色固体元素分析计算C31.10 H2.44 N2.42 F55.76实测C30.87 H2.58 N2.35 F55.51b)N-(2-甲氧基乙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂)-全氟十三烷胺30g(51.79mmol)实施例1a的标题化合物溶解在300ml四氢呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氢呋喃中)。回流16小时。冷却至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸发至干。残留物放入300ml乙醇/50ml 10％盐酸水溶液的混合物中，并在40℃下搅拌8小时。真空蒸发至干，残留物溶解在300ml的5％氢氧化钠水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分别萃取三次。在硫酸镁上干燥有机相，真空蒸发至干，然后在硅胶上色谱分离残留物(流动剂二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
产率26.93g(理论值的92％)的无色固体元素分析(相对于无水物质)计算C31.87 H2.85 N2.48 F57.14实测C31.69 H3.10 N2.27 F56.88c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-(2-甲氧基乙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂)-全氟十三烷基)-酰胺]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加8.98g(15.88mmol)实施例1b的标题化合物。搅拌10分钟，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。在室温下搅拌12小时。将该溶液倾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室温下搅拌2小时。过滤出沉淀物，将其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率15.14g(理论值的81％)的无色、非晶形粉末水含量5.7％元素分析(相对于无水物质)计算C34.70 H3.77 N7.14 F27.44 Gd13.36实测C34.51 H3.94 N7.02 F27.25 Gd13.18
产率29.70g(理论值的87％)的无色固体元素分析计算C30.32 H2.20 N2.36 F54.35实测C30.12 H2.41 N2.18 F54.15b)N-(2，3-二羟基丙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷基)-胺30g(48.8mmol)实施例2a的标题化合物溶解在300ml四氢呋喃中，然后添加50ml的10M硼烷二甲基硫(在四氢呋喃中)。回流16小时。冷却至0℃，滴加300ml的甲醇，然后真空蒸发至干。残留物放入300ml乙醇/50ml 10％盐酸水溶液的混合物中，并在60℃下搅拌8小时。真空蒸发至干，残留物溶解在300ml的5％氢氧化钠水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分别萃取三次。在硫酸镁上干燥有机相，真空蒸发至干，然后在硅胶上色谱分离残留物(流动剂二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。
产率24.07g(理论值的85％)的无色固体元素分析计算C31.05 H2.61 N2.41 F55.66实测C31.91 H2.78 N2.33 F55.47c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-(2，3-二羟基丙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂)-全氟十三烷基)-酰胺]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加9.21g(15.88mmol)实施例2b的标题化合物。搅拌10分钟，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。在室温下搅拌12小时。将该溶液倾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室温下搅拌2小时。过滤出沉淀物，将其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率16.09g(理论值的85％)的无色、非晶形粉末水含量6.3％
元素分析(相对于无水物质)计算C34.26 H3.64 N7.05 F27.10 Gd13.19实测C34.12 H3.83 N6.91 F26.88 Gd12.93
产率32.20g(理论值的92％)的无色固体元素分析计算C31.54 H2.65 N2.30 F53.01实测C31.61 H2.84 N2.14 F52.85b)N-(5-羟基-3-氧杂-戊基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷基)-胺30g(49.24mmol)实施例3a的标题化合物溶解在300ml四氢呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氢呋喃中)。回流16小时。冷却至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸发至干。残留物放入300ml乙醇/50ml 10％盐酸水溶液的混合物中，并在50℃下搅拌10小时。真空蒸发至干，残留物溶解在300ml的5％氢氧化钠水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分别萃取三次。在硫酸镁上干燥有机相，真空蒸发至干，然后在硅胶上色谱分离残留物(流动剂二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
产率26.09g(理论值的89％)的无色固体元素分析计算C32.28 H3.05 N2.35 F54.25实测C32.12 H3.21 N2.18 F54.09c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-(5-羟基-3-氧杂-戊基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂)-全氟十三烷基)-酰胺]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加9.45g(15.88mmol)实施例3b的标题化合物。搅拌10分钟，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。在室温下搅拌12小时。将该溶液倾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室温下搅拌2小时。过滤出沉淀物，将其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率16.10g(理论值的84％)的无色、非晶形粉末水含量5.7％元素分析(相对于无水物质)
计算C34.83 H3.84 N6.96 F26.76 Gd13.03实测C34.65 H3.96 N6.84 F26.62 Gd12.91
产率28.90g(理论值的89％)元素分析计算C29.75 H2.14 N2.48 F57.14实测C29.61 H2.29 N2.37 F57.01b)N-(2-羟基乙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷基)-胺28g(49.54mmol)实施例4a的标题化合物溶解在300ml四氢呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氢呋喃中)。回流16小时。冷却至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸发至干。残留物放入300ml乙醇/50ml 10％盐酸水溶液的混合物中，并在50℃下搅拌10小时。真空蒸发至干，残留物溶解在300ml的5％氢氧化钠水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分别萃取三次。在硫酸镁上干燥有机相，真空蒸发至干，然后在硅胶上色谱分离残留物(流动剂二氯甲烷/2-丙醇＝15∶1)。
产率25.12g(理论值的92％)的无色固体元素分析(相对于无水物质)计算C30.50 H2.56 N2.54 F58.59实测C30.32 H2.71 N2.48 F58.43c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-(2-羟基乙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂)-全氟十三烷基)-胺-酰胺]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加8.75g(15.88mmol)实施例4b的标题化合物。搅拌10分钟，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。在室温下搅拌12小时。将该溶液倾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室温下搅拌2小时。过滤出沉淀物，将其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率16.81g(理论值的91％)的无色、非晶形粉末水含量7.2％元素分析(相对于无水物质)计算C34.08 H3.64 N7.23 F27.77 Gd13.52实测C33.91 H3.82 N7.14 F27.58 Gd13.41实施例5a)2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷酸酰胺8.90g(70mmol)的草酰氯添加在30g(57.45mmol)的2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷酸于300ml二氯甲烷中的溶液内，然后在室温下搅拌12小时。真空蒸发至干。残留物溶解在200ml二氯甲烷中，然后于0℃下向溶液中通入氨气2小时。在0℃下再搅拌4小时，然后在室温下搅拌2小时。添加300ml的5％盐酸水溶液，并充分搅拌15分钟。分离有机相，在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱分离(流动剂二氯甲烷/丙酮＝20∶1)。
产率27.82g(理论值的93％)元素分析计算C27.66 H1.55 N2.69 F61.97实测C27.49 H1.72 N2.54 F61.81b)1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷胺盐酸盐27g(51.8mmol)实施例5a的标题化合物溶解在300ml四氢呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氢呋喃中)。回流16小时。冷却至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸发至干。残留物放入400ml乙醇/100ml 10％盐酸水溶液的混合物中，并在60℃下搅拌10小时。真空蒸发至干，残留物用少量的乙醇/乙醚重结晶。
产率26.75g(理论值的95％)的无色晶体元素分析计算C26.51 H2.04 N2.58 F59.41 C16.52实测C26.37 H2.21 N2.46 F59.25 C16.38c)3，6，9，12，15-五氧杂十六烷酸-N-(1H，1H，2H，2H，4H，41，5H，5H-3-氧杂)-全氟十三烷基)-酰胺14.24g(50mmol)的3，6，9，12，15-五氧杂十六烷酰氯于0℃下滴加于26.5g(48.74mmol)实施例5b的标题化合物和14.8g(146.2mmol)三乙胺在300ml二氯甲烷中的溶液内，然后在0℃下搅拌3小时。添加300ml的5％乙酸水溶液，并充分混合30分钟。分离有机相，在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱分离(流动剂二氯甲烷/丙酮20∶1)。
产率32.03g(理论值的87％)的无色油状物元素分析计算C36.57 H4.00 N1.85 F42.75实测C36.46 H4.12 N1.76 F42.53d)N-(3，6，9，12，15-五氧杂十六烷基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H-3-氧杂)-全氟十三烷基)-胺31g(41.03mmol)实施例5c的标题化合物溶解在300ml四氢呋喃中，然后添加25ml的10M硼烷二甲基硫(在四氢呋喃中)。回流16小时。冷却至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸发至干。残留物放入300ml乙醇/50ml 10％盐酸水溶液的混合物中，并在40℃下搅拌8小时。真空蒸发至干，残留物溶解在300ml的5％氢氧化钠水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分别萃取三次。在硫酸镁上干燥有机相，真空蒸发至干，然后在硅胶上色谱分离残留物(流动剂二氯甲烷/2-丙醇＝15∶1)。
产率27.68g(理论值的91％)元素分析
计算C37.26 H4.35 N1.89 F43.56实测C37.11 H4.51 N1.73 F43.41e)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-(3，6，9，12，15-五氧杂-十六烷基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂)-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加11.77g(15.88mmol)实施例5d的标题化合物。搅拌10分钟，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。在室温下搅拌12小时。将该溶液倾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室温下搅拌2小时。过滤出沉淀物，将其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率18.05g(理论值的84％)的无色、非晶形粉末水含量6.2％元素分析(相对于无水物质)计算C37.28 H4.47 N6.21 F23.87 Gd11.62实测C37.11 H4.61 N6.03 F23.64 Gd11.42
10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂和3.66g(31.76mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加3.51g(17mmol)的N，N′-二环己基碳化二亚胺，并在15℃下搅拌5小时。过滤溶液以分离脲。在滤液中添加14.66g(60mmol)的1，13-二氨基-4，7，13-三氧杂癸烷和2.02g(20mmol)的三乙胺，然后在室温下搅拌12小时。将溶液倾倒在1500ml乙醚/50ml正丁醇中，并搅拌30分钟。过滤出沉淀的固体，并在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率12.66g(理论值的69％)的无色、非晶形粉末水含量3.5％元素分析(相对于无水物质)计算C30.16 H4.54 N8.49 F27.96 Gd13.61实测C30.02 H4.68 N8.35 F27.81 Gd13.45b)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-4，7，10，17-四氧杂-14-氮杂-17-氧代-C20-C28-十七氟)-二十七烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物11.3g(21.64mmol)的2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷酸、0.85g(20mmol)氯化锂和4.95g(43mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺在25℃下溶解于150ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加6.19g(30mmol)的N，N-二环己基碳化二亚胺，然后在15℃下搅拌5小时。过滤溶液以分离脲。在滤液中添加12.5g(10.82mmol)实施例6a的标题化合物和3.29g(32.47mmol)的三乙胺，然后在室温下搅拌12小时。将溶液倾倒在1300ml乙醚/100ml丙酮中，并搅拌30分钟。过滤出沉淀的固体，并在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率13.01g(理论值的90％)水含量6.7％元素分析(相对于无水物质)计算C36.86 H4.30 N7.34 F24.17 Gd11.77实测C36.68 H4.41 N7.25 F24.03 Gd11.55
产率13.86g(理论值的78％)的无色、非晶形粉末水含量9.3％元素分析(相对于无水物质)
计算C33.28 H3.42 N7.51 F28.87 Gd14.05实测C33.12 H3.61 N7.37 F28.69 Gd13.89
产率30.71g(理论值的78％)元素分析计算C31.55 H2.94 N2.04 F47.13实测C31.44 H3.09 N1.97 F47.01b)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷基)-胺30g(43.77mmol)实施例8a的标题化合物溶解在300ml四氢呋喃中，然后添加50ml的10M硼烷二甲基硫(在四氢呋喃中)。回流48小时。冷却至0℃，滴加500ml的甲醇，然后真空蒸发至干。残留物放入500ml乙醇/100ml 10％盐酸水溶液的混合物中，并在60℃下搅拌15小时。真空蒸发至干，残留物溶解在400ml的5％氢氧化钠水溶液中，然后用400ml的二氯甲烷分别萃取5次。在硫酸镁上干燥有机相，真空蒸发至干，然后在硅胶上色谱分离残留物(流动剂二氯甲烷/甲醇＝3∶1)。
产率19.69g(理论值的67％)的无色固体元素分析计算C32.20 H3.30 N2.09 F48.11实测C32.05 H3.43 N1.97 F47.93c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-2，3，4，5，6-五羟基)-己基-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷基]-酰胺)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加15.88g(15.88mmol)实施例8b的标题化合物。搅拌10分钟，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。在室温下搅拌12小时。将该溶液倾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室温下搅拌2小时。过滤出沉淀物，将其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率16.10g(理论值的79％)的无色、非晶形粉末水含量6.3％元素分析(相对于无水物质)
计算C36.64 H3.93 N6.55 F25.17 Gd12.26实测C34.49 H4.13 N6.48 F25.03 Gd12.11
产率27.62g(理论值的85％)元素分析计算C34.30 H3.03 N2.11 F48.54实测C34.15 H3.19 N2.04 F48.37b)N-(1-羟甲基-2，3-二羟基丙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷基)-胺27g(40.58mmol)实施例9a的标题化合物溶解在300ml四氢呋喃中，然后添加26ml的10M硼烷二甲基硫(在四氢呋喃中)。回流20小时。冷却至0℃，滴加300ml的甲醇，然后真空蒸发至干。残留物放入300ml乙醇/100ml 10％盐酸水溶液的混合物中，并在60℃下搅拌6小时。真空蒸发至干，残留物溶解在400ml的5％氢氧化钠水溶液中，然后用250ml的二氯甲烷分别萃取5次。在硫酸镁上干燥有机相，真空蒸发至干，然后在硅胶上色谱分离残留物(流动剂二氯甲烷/甲醇＝6∶1)。
产率20.09g(理论值的81％)的无色固体元素分析计算C31.44 H2.97 N2.29 F52.83实测C31.26 H3.11 N2.18 F52.67c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-1-羟甲基-2，3-二羟基丙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加9.71g(15.88mmol)实施例9b的标题化合物。搅拌10分钟，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。在室温下搅拌12小时。将该溶液倾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室温下搅拌2小时。过滤出沉淀物，将其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率13.40g(理论值的69％)的无色、非晶形粉末水含量9.1％元素分析(相对于无水物质)
计算C34.37 H3.79 N6.87 F24.41 Gd12.86实测C34.18 H3.95 N6.71 F24.25 Gd12.70
产率42.22g(理论值的36％)的无色固体元素分析计算C31.97 H1.94 N4.14 F47.75 S4.74实测C31.83 H2.11 N4.03 F47.63 S4.63b)全氟辛基磺酸-N-[(2-氨基)-乙基]-酰胺30g(44.36mmol)实施例10a的标题化合物溶解在300ml甲醇中，然后添加5g钯催化剂(10％Pd/C)，并在室温下过夜氢化。过滤出催化剂，并将滤液真空蒸发至干。
产率24.05g(定量)的无色固体元素分析计算C22.15 H1.30 N5.17 F59.57实测C22.04 H1.41 N5.05 F59.62c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-[(2-全氟辛基磺酰基氨基)-乙基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物
10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂和3.66g(31.76mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加3.51g(17mmol)的N，N′-二环己基碳化二亚胺，然后在15℃下搅拌5小时。过滤溶液以分离脲。在滤液中添加8.61g(15.88mmol)实施例10b的标题化合物和2.02g(20mmol)的三乙胺，然后在室温下搅拌12小时。将溶液倾倒在1500ml乙醚/100ml丙酮中，并搅拌30分钟。过滤出沉淀的固体，并在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率15.76g(理论值的86％)的无色、非晶形粉末水含量6.5％元素分析(相对于无水物质)计算C30.19 H3.06 N8.50 F27.99 Gd13.63 S2.78实测C30.03 H3.18 N8.41 F27.81 Gd13.50 S2.61
产率33.30g(理论值的83％)的无色固体元素分析计算C37.84 H2.74 N4.01 F46.25实测C37.67 H2.89 N3.88 F46.11b)2H，2R，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷酸-N-[(2-氨基)-乙基]-酰胺30g(42.96mmol)实施例11a的标题化合物溶解在500ml甲醇中，然后添加5g钯催化剂(10％Pd/C)，并在室温下过夜氢化。过滤出催化剂，并将滤液真空蒸发至干。
产率24.24g(定量)的无色固体元素分析计算C29.80 H2.32 N4.96 F57.24实测C29.67 H2.41 N4.88 F57.15c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-[3-氮杂-6-氧杂-4-氧代-(C9-C16-十七氟)-十六烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂和3.66g(31.76mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加3.51g(17mmol)的N，N′-二环己基碳化二亚胺，然后在15℃下搅拌5小时。过滤溶液以分离脲。在滤液中添加8.96g(15.88mmol)实施例11b的标题化合物和2.02g(20mmol)的三乙胺，然后在室温下搅拌12小时。将溶液倾倒在1500ml乙醚/100ml丙酮中，并搅拌30分钟。过滤出沉淀的固体，并在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率15.31g(理论值的82％)的无色、非晶形粉末水含量6.4％元素分析(相对于无水物质)计算C33.71 H3.51 N8.34 F27.46 Gd13.37实测C33.61 H3.63 N8.17 F27.31 Gd13.20
产率24.86g(理论值的93％)的无色固体元素分析计算C30.98 H2.60 N3.01 F53.09实测C30.71 H2.81 N2.87 F52.82b)N-(2-羟基乙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十-烷基)-胺24g(51.59mmol)实施例12a的标题化合物溶解在300ml四氢呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氢呋喃中)。回流12小时。冷却至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸发至干。残留物放入300ml乙醇/50ml 10％盐酸水溶液的混合物中，并在40℃下搅拌8小时。真空蒸发至干，残留物溶解在300ml的5％氢氧化钠水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分别萃取5次。在硫酸镁上干燥有机相，真空蒸发至干，然后在硅胶上色谱分离残留物(流动剂二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
产率20.95g(理论值的90％)的无色固体元素分析(相对于无水物质)计算C31.94 H3.13 N3.10 F54.73实测C31.71 H3.31 N3.01 F54.58c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-[(2-羟基)-乙基-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十-烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-钆络合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加8.98g(15.88mmol)实施例12b的标题化合物。搅拌l0分钟，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。在室温下搅拌12小时。将该溶液倾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室温下搅拌2小时。过滤出沉淀物，将其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率14.01g(理论值的83％)的无色、非晶形粉末元素分析计算C35.03 H3.98 N7.91 F23.24 Gd14.79实测C34.85 H4.19 N7.75 F23.05 Gd14.58
产率31.61g(理论值的90％)的无色固体元素分析计算C37.33 H4.29 N2.29 F40.40实测C37.15 H4.41 N2.12 F40.18b)N-(3，6，9，12-四氧杂十三烷基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十-烷基)-胺
31g(50.7mmol)实施例13a的标题化合物溶解在300ml四氢呋喃中，然后添加32ml的10M硼烷二甲基硫(在四氢呋喃中)。回流16小时。冷却至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸发至干。残留物放入300ml乙醇/50ml 10％盐酸水溶液的混合物中，并在40℃下搅拌8小时。真空蒸发至干，残留物溶解在300ml的5％氢氧化钠水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分别萃取3次。在硫酸镁上干燥有机相，真空蒸发至干，然后在硅胶上色谱分离残留物(流动剂二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
产率28.17g(理论值的93％)的无色固体元素分析(相对于无水物质)计算C38.20 H4.72 N2.34 F41.34实测C38.05 H4.83 N2.40 F41.50c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-[(3，6，9，12-四氧杂)-十三烷基-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂)-全氟十-烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-钆络合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加9.49g(15.88mmol)实施例13b的标题化合物。搅拌10分钟，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。在室温下搅拌12小时。将该溶液倾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室温下搅拌2小时。过滤出沉淀物，将其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率16.13g(理论值的84％)元素分析计算C37.75 H4.67 N6.95 F20.43 Gd13.01实测C37.91 H4.81 N6.83 F20.60 Gd13.15
产率28.11g(理论值的85％)的无色固体元素分析计算C34.80 H3.24 N2.25 F51.98实测C34.98 H3.31 N2.20 F52.16b)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-[(叔丁基氧基羰基甲基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂)-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-钆络合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加9.87g(15.88mmol)实施例14a的标题化合物。搅拌10分钟，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。在室温下搅拌12小时。将该溶液倾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室温下搅拌2小时。过滤出沉淀物，将其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率16.64g(理论值的85％)元素分析计算C36.04 H3.92 N6.82 F26.19 Gd12.72实测C35.92 H3.83 N6.91 F26.29 Gd12.84c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-[(羧基甲基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂)-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-钆络合物10g(8.11mmol)实施例14b的标题化合物溶解在50ml三氟乙酸中，然后在室温下搅拌5小时。真空蒸发至干，残留物然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。蒸发浓缩包含产物的馏分后，残留物溶解在水中，并用5％氢氧化钠水溶液调节pH为7.2。过滤溶液，并将滤液冻干。
产率10.48g(理论值的91％)元素分析(相对于无水物质)计算C33.06 H3.28 N7.01 F26.94 Gd13.12 Na1.92实测C33.19 H3.40 N7.20 F27.14 Gd13.25 Na2.00
产率23.46g(理论值的61％)元素分析计算C35.36 H3.26 N2.06 F47.54实测C35.52 H3.40 N2.17 F47.40b) N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷基)-N-[4-叔丁氧基羰基-3-氧杂)-丁基]-胺35.0g(51.52mmol)实施例15a的标题化合物溶解在300ml四氢呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氢呋喃中)。回流16小时。冷却至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸发至干。残留物放入300ml乙醇/50ml 10％盐酸水溶液的混合物中，并在40℃下搅拌8小时。真空蒸发至干，残留物溶解在300ml的5％氢氧化钠水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分别萃取3次。在硫酸镁上干燥有机相，真空蒸发至干，然后在硅胶上色谱分离残留物(流动剂二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
产率31.88g(理论值的93％)元素分析计算C36.10 H3.64 N2.11 F48.54实测C35.90 H3.75 N2.20 F48.71c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-[(叔丁氧基羰基-3-氧杂)-丁基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂)-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加10.57g(15.88mmol)实施例15b的标题化合物。搅拌10分钟，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。在室温下搅拌12小时。将该溶液倾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室温下搅拌2小时。过滤出沉淀物，将其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率16.63g(理论值的82％)元素分析计算C36.68 H4.10 N6.58 F25.29 Gd12.31实测C36.81 H4.20 N6.41 F25.40 Gd12.19d)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-(4-羧基-3-氧杂)-丁基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂)-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物12g(9.40mmol)实施例15c的标题化合物溶解在50ml三氟乙酸中，然后在室温下搅拌5小时。真空蒸发至干，残留物然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。蒸发浓缩包含产物的馏分后，残留物溶解在水中，并用5％氢氧化钠水溶液调节pH为7.2。过滤溶液，并将滤液冻干。
产率11.41g(理论值的92％)水含量5.8％元素分析(相对于无水物质)计算C33.82 H3.49 N6.76 F25.98 Gd12.65 Na1.85实测C33.95 H3.60 N6.88 F26.15 Gd12.49 Na1.93
产率52.87g(理论值的91％)元素分析计算C28.50 H1.49 N1.38 F63.87实测C28.65 H1.61 N1.50 F64.01b)N-二(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂)-全氟十三烷基)-胺52g(51.42mmol)实施例16a的标题化合物溶解在500ml四氢呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氢呋喃中)。回流16小时。冷却至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸发至干。残留物放入400ml乙醇/70ml 10％盐酸水溶液的混合物中，并在40℃下搅拌8小时。真空蒸发至干，残留物溶解在400ml的5％氢氧化钠水溶液中，然后用400ml的二氯甲烷分别萃取3次。在硫酸镁上干燥有机相，真空蒸发至干，然后在硅胶上色谱分离残留物(流动剂二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
产率47.18g(理论值的92％)的无色固体元素分析计算C28.90 H1.72 N1.40 F64.77实测C30.03 H1.81 N1.55 F65.00c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-二(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷基)-酰胺]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加15.84g(15.88mmol)实施例16b的标题化合物。搅拌10分钟，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。在室温下搅拌12小时。将该溶液倾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室温下搅拌2小时。过滤出沉淀物，将其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/7腈/水构成的梯度)。
产率20.95g(理论值的82％)元素分析计算C32.10 H2.82 N5.22 F40.14 Gd9.77实测C29.87 H2.91 N5.09 F40.28 Gd9.98
产率19.31g(理论值的59％)元素分析计算C32.76 H2.91 N2.25 F51.82实测C32.98 H2.99 N2.36 F51.98b)N-(3，6-二氧杂-庚基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷基)-胺32g(51.34mmol)实施例17a的标题化合物溶解在300ml四氢呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氢呋喃中)。回流16小时。冷却至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸发至干。残留物放入300ml乙醇/50ml 10％盐酸水溶液的混合物中，并在40℃下搅拌8小时。真空蒸发至干，残留物溶解在300ml的5％氢氧化钠水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分别萃取3次。在硫酸镁上干燥有机相，真空蒸发至干，然后在硅胶上色谱分离残留物(流动剂二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
产率28.47g(理论值的91％)元素分析计算C33.51 H3.31 N2.30 F53.01实测C33.63 H3.41 N2.21 F52.87c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-(3，6-二氧杂)-庚基-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷基)-酰胺]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加9.68g(15.88mmol)实施例17b的标题化合物。搅拌10分钟，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。在室温下搅拌12小时。将该溶液倾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室温下搅拌2小时。过滤出沉淀物，将其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率16.09g(理论值的83％)元素分析计算C35.41 H3.96 N6.88 F26.45 Gd12.88实测C35.57 H4.11 N6.72 F26.58 Gd12.97实施例18a)2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷酸-N-(己基)-酰胺8.90g(70mmol)的草酰氯添加在30g(57.45mmol)的2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷酸于300ml二氯甲烷中的溶液内，然后在室温下搅拌12小时。真空蒸发至干。残留物溶解在100ml二氯甲烷中，然后于0℃下滴加于6.07g(60mmol)正己胺和6.07g(60mmol)三乙胺在200ml二氯甲烷中的溶液内。在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌6小时。添加300ml的5％盐酸水溶液，并充分搅拌15分钟。分离有机相，在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱分离(流动剂二氯甲烷/丙酮＝20∶1)。
产率30.95g(理论值的89％)元素分析计算C35.72 H3.33 N2.31 F53.35实测C35.60 H3.45 N2.43 F53.63b)N-(己基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷基)-胺31g(51.21mmol)实施例18a的标题化合物溶解在300ml四氢呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氢呋喃中)。回流16小时。冷却至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸发至干。残留物放入300ml乙醇/50ml 10％盐酸水溶液的混合物中，并在40℃下搅拌8小时。真空蒸发至干，残留物溶解在300ml的5％氢氧化钠水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分别萃取3次。在硫酸镁上干燥有机相，真空蒸发至干，然后在硅胶上色谱分离残留物(流动剂二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
产率28.16g(理论值的93％)元素分析计算C36.56 H3.75 N2.37 F54.62实测C36.40 H3.82 N2.27 F54.81c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-(己基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加10.98g(15.88mmol)实施例18b的标题化合物。搅拌10分钟，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。在室温下搅拌12小时。将该溶液倾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室温下搅拌2小时。过滤出沉淀物，将其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率16.29g(理论值的84％)元素分析计算C36.94 H4.19 N6.99 F26.85 Gd13.07实测C37.18 H4.31 N7.18 F26.67 Gd13.19
产率42.04g(理论值的92％)元素分析计算C42.58 H4.76 N1.84 F42.41实测C42.74 H4.90 N1.73 F42.61b)N-(10-叔丁氧基羰基-癸基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷基)-胺39g(51.21mmol)实施例19a的标题化合物溶解在300ml四氢呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氢呋喃中)。回流16小时。冷却至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸发至干。残留物放入400ml乙醇/70ml 10％盐酸水溶液的混合物中，并在40℃下搅拌8小时。真空蒸发至干，残留物溶解在350ml的5％氢氧化钠水溶液中，然后用400ml的二氯甲烷分别萃取3次。在硫酸镁上干燥有机相，真空蒸发至干，然后在硅胶上色谱分离残留物(流动剂二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
产率34.84g(理论值的91％)
元素分析计算C43.38 H5.12 N1.87 F43.20实测C43.22 H5.23 N1.96 F43.33c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-(10-叔丁氧基羰基)-癸基-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物及1.35g(31.76mmol)氯化锂在60℃下溶解于100ml二甲基亚砜中。冷却至15℃，并添加11.87g(15.88mmol)实施例19b的标题化合物。搅拌10分钟，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。在室温下搅拌12小时。将该溶液倾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室温下搅拌2小时。过滤出沉淀物，将其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。
产率17.92g(理论值的83％)元素分析(相对于无水物质)计算C40.65 H4.89 N6.18 F23.76 Gd11.57实测C40.81 H4.99 N6.32 F23.94 Gd11.73d)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮杂-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-(10-羧基)-癸基-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧杂)-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，钆络合物，钠盐
12g(8.83mmol)实施例19c的标题化合物溶解在50ml三氟乙酸中，然后在室温下搅拌5小时。真空蒸发至干，残留物然后在硅胶RP-18上进行色谱分离(流动剂四氢呋喃/乙腈/水构成的梯度)。蒸发浓缩包含产物的馏分后，残留物溶解在水中，并用5％氢氧化钠水溶液调节pH为7.2。过滤溶液，并将滤液冻干。
产率12.48g(理论值的92％)水含量6.2％元素分析(相对于无水物质)计算C38.07 H4.34 N6.34 F24.37 Gd11.87 Na1.73实测C37.89 H4.44 N6.22 F24.5