二酰基乙二胺化合物制作方法

二川原充启, 河野友昭, 盛谷浩史, 福留裕树, 米德康博, 花泽毅

2012年4月4日

2010年4月19日

2009年4月21日

安斯泰来制药株式会社

A61K31/402GK102405209SQ20108001742

乙二胺 酰基 化合物

1.式(I)所示化合物或其盐， O2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，A为可被取代的芳基、可被取代的环烷基、可被取代的芳香族杂环、可被取代的非芳香族杂环、或式(II)所示基团，R11和R12相同或不同，为-H、可被取代的芳基、可被取代的C3_8环烷基，但是，R11和R12 不同时为-H，此处，R11和R12可以与所结合的氮原子一起形成一体而形成可被取代的环氨基；环B1为式(III)所示基团，3.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环B1为可被1个以上的卤素取代的1，4-亚苯基，W为-0-，环B2为环己烷-1，4- 二基， Y为键或亚甲基，Z为-CO2H4.权利要求3所述的化合物或其盐，其中，环B1为可被1个或2个氟取代的1，4-亚苯基5.权利要求4所述的化合物或其盐，其中，Y为键6.权利要求1所述的化合物或其盐，其为下述化合物或其盐顺式-4-[4-({2-[(4-环丙基苯甲酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]环己烷羧酸、顺式-4-(4-{[2-(2-萘甲酰氨基)乙基]氨基甲酰基}苯氧基)环己烷羧酸、 顺式-4-[4-({2-[(4-氯-3-甲基苯甲酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]环己烷羧酸、顺式-4-(3-氟-4-{[2-(2-萘甲酰氨基)乙基]氨基甲酰基}苯氧基)环己烷羧酸、 顺式-4-(3，5-二氟-4-{[2-(2-萘甲酰氨基)乙基]氨基甲酰基}苯氧基)环己烷羧酸、顺式-4-(2，3-二氟-4-{[2-(2-萘甲酰氨基)乙基]氨基甲酰基}苯氧基)环己烷羧酸、顺式-4-(2，5-二氟-4-{[2-(2-萘甲酰氨基)乙基]氨基甲酰基}苯氧基)环己烷羧酸、顺式-4-{4-[(2-{[(3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}乙基)氨基甲酰基]苯氧基}环己烷羧酸、顺式-4-{4-[(2-{[(5-氯噻吩-2-基)羰基]氨基}乙基)氨基甲酰基]-2，3-二氟苯氧基}环己烷羧酸、顺式-4-{3-氟-4-[ {[(5-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}乙基)氨基甲酰基]苯氧基}环己烷羧酸、或[顺式-4- (2，5- 二氟-4- {[2- (2-萘甲酰氨基)乙基]氨基甲酰基}苯氧基)环己基] 乙酸7.—种药物组合物，含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及可药用赋形剂8.一种用于预防或治疗肥胖的药物组合物，含有权利要求1所述的化合物或其盐9.权利要求1所述的化合物或其盐在制备用于预防或治疗肥胖的药物组合物中的用途10.用于预防或治疗肥胖的权利要求1所述的化合物或其盐11.一种预防或治疗肥胖的方法，包括给对象施予有效量的权利要求1所述的化合物或其盐

本发明涉及可用作医药组合物(例如，用于治疗肥胖症的医药组合物)的有效成分的二酰基乙二胺化合物肥胖症是这样一种状态在生物体内，能量摄取与能量消耗的平衡破坏，剩余的能量以中性脂肪(主要是甘油三酸酯)的形式过剩地蓄积在脂肪组织中；肥胖症与耐胰岛素性、糖尿病、动脉硬化、非酒精性脂肪性肝炎、或高血压等疾病的发病、发展密切相关另外， 已知的是，除了在脂肪组织中之外，过剩的甘油三酸酯在肝脏、肌肉等中的蓄积也会引起这些组织中的功能障碍近年来，随着生活习惯的改变，肥胖症患者有所增加，但是，针对这些肥胖症患者的治疗方法有限，人们期望开发新的肥胖治疗药物DGAT是与甘油三酸酯生物合成途径的最终阶段(S卩，由二酰基甘油和脂肪酸酰基CoA生成甘油三酸酯的反应)有关的酶，据报告，DGAT有DGATl、DGAT2亚型已知 DGATl与DGAT2的氨基酸序列的同源性低，而与ACAT的同源性高(Proc. Nat. Acad. Sci. 95 13018-13023，1998 ;J. Biol. Chem. 276 38870-38876,2001)作为 DGATl 敲除小鼠的表现形式，据报道有对由高脂肪食物诱发的肥胖的耐性、耐胰岛素性改善、瘦素(Ieptin)感受性亢进、肝脏中脂肪量降低、能量消耗亢进等(Nature Genetics 25 =87-90,2000 ;J. Clin. Invest. 109 1049-1055，2002)另外，由于DGATl杂合子敲除小鼠显示出介于野生型小鼠和纯合子缺失小鼠之间的表现形式(Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 25 ；482-486， 2005)，因此据认为，DGATl抑制可有望作为肥胖、II型糖尿病、脂肪肝、以及由它们引起的相关疾病的药物治疗的目标例如，据报道，下式所示化合物具有DGATl抑制作用(专利文献1)