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稠合的氨基二氢嘧啶酮衍生物制作方法

  • 专利名称
    稠合的氨基二氢嘧啶酮衍生物制作方法
  • 发明者
    A·哈尔, A·马丁, J·L·卡斯特罗皮内罗, N-T·维欧
  • 公开日
    2012年7月11日
  • 申请日期
    2010年7月21日
  • 优先权日
    2009年7月22日
  • 申请人
    卫材研发管理株式会社
  • 文档编号
    A61K31/522GK102574864SQ201080034140
  • 关键字
  • 权利要求
    1. 一种由式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物2.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物,其中X是任选具有选自取代基团α的1至2个取代基的亚甲基3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物,其中 Y是氧原子4.如权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物,其中Z是单键5.如权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物,其中L 是单键、式-NIfCO-(其中Re是氢原子或任选具有选自取代基团α的1至3个取代基的CV6 烷基)或式-NlTS02-(其中Re是氢原子或任选具有选自取代基团α的1至3个取代基的6.如权利要求5所述的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物,其中L是式-NRT0-(其中Re是氢原子或任选具有选自取代基团α的1至3个取代基的Cp6烷基)7.如权利要求1至6任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物,其中环 A是任选具有选自取代基团α的1至3个取代基的C6_14芳基8.如权利要求1至6任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物,其中环 B是任选具有选自取代基团α的1至3个取代基的5至10元杂环基团9.如权利要求1至8任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物,其中所述化合物选自N-(3-(2-氨基-3-甲基-4-氧代-3,4,4a,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4_d]嘧啶_7a-基)-4-氟苯基)-5- ( 二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺;N-(3-(2-氨基-3-甲基-4-氧代-3,4,4a,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4_d]嘧烷基)啶_7a-基-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺;N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3,4,乜,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-( 二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺 N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3,4,乜,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-(氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺;N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3,4,乜,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-甲酰胺;N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3,4,乜,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-氟吡啶酰胺;N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3,4,乜,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-氰基吡啶酰胺;N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3,4,乜,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺;N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3,4,乜,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺;N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3,4,乜,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)吡啶酰胺;N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3,4,乜,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-(氟甲基)吡啶酰胺;N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3,4,乜,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶酰胺;N-(3-2-氨基-3-甲基-4-氧代_3,4,乜,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶_7a-基-4-氟苯基)-5-( 二氟甲氧基)吡啶酰胺;N-(3-(4aS, 5R,7aS) -2-氨基-3,5- 二甲基-4-氧代-3"i,4a,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-7a--基)-4-氟苯基)-5- ( 二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺;N-(3-(4aS, 5R,7aS) -2-氨基-3,5- 二甲基-4-氧代-3"i,4a,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-7a--基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺IN-(3-(4aS, 5R,7aS) -2-氨基-3,5- 二甲基-4-氧代-3"1,4a,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-7a--基)-4-氟苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺;N-(3-(4aS, 5R,7aS) -2-氨基-3,5- 二甲基-4-氧代-3"1,4a,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-7a--基)-4-氟苯基)-5-甲基吡啶酰胺;N-(3-(4aS,5R,7aS) -2-氨基-3,5- 二甲基 ~4~ 氧代-3"1,4a,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-7a--基)-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺;N-(3-(4aS,5R,7aS) -2-氨基-3,5- 二甲基 ~4~ 氧代-3"1,4a,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-7a--基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶酰胺;N-(3-(4aS, 5S, 7aS) _2_ 氨基-3-甲基 ~4~ 氧代-5--(三氟甲基)-3,4,4a,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶_7a-基)-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺;N-(3-(4aS, 5S, 7aS) _2_ 氨基-3-甲基 ~4~ 氧代-5-_(三氟甲基)-3,4,4a,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-7a-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺;N- (3- ((4aS,5S,7aS) -2-氨基-3-甲基-4-氧代-5-(三氟甲基)_3,4,4a,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-7a-基)-4-氟苯基)-5-甲基吡啶酰胺;N- (3- ((4aS,5S,7aS) -2-氨基-3-甲基-4-氧代-5-(三氟甲基)_3,4,4a,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-7a-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶酰胺;N- (3- ((4aS,5S,7aS) -2-氨基-3-乙基-4-氧代-5-(三氟甲基)_3,4,4a,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-7a-基)-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)吡嗪_2_甲酰胺;和N- (3- ((4aS, 5R,7aS) -2-氨基-3-乙基-5-甲基-4-氧代-3,4,4a,5,7,7a-六氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-7a-基)-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)吡嗪_2_甲酰胺10.如权利要求1至9任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物,其中所述化合物具有以下立体化学11.一种药物组合物,该药物组合物包含作为活性成分的如权利要求1至10任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物12.如权利要求1至10任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物、或者如权利要求11所述的药物组合物,其用于抑制淀粉样-β蛋白的生成13.如权利要求1至10任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物、或者如权利要求11所述的药物组合物,用于抑制β位点淀粉样-β前体蛋白裂解酶1(BACE 1)14.如权利要求1至10任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物、或者如权利要求11至13任一项所述的药物组合物,用于治疗神经变性疾病15.如权利要求14所述的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物、或者药物组合物,其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默型痴呆或唐氏综合征16.一种用于抑制淀粉样蛋白生成和/或治疗或预防神经变性疾病例如阿尔茨海默型痴呆和唐氏综合征的方法,所述方法包括给罹患所述病症的人受试者施用治疗或预防有效量的如权利要求1至10任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、或者如权利要求11 至13任一项所述的药物组合物17.如权利要求1至10任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或预防神经变性疾病的药物中的用途
  • 技术领域
    本发明涉及稠合的氨基二氢嘧啶酮衍生物及其制药用途更具体地,本发明涉及具有淀粉样-β (下文称为Αβ)蛋白生成抑制效应或β位点淀粉样-β前体蛋白裂解酶 1(下文称为BACE 1或β-分泌酶)抑制效应并且有效用于治疗由Αβ蛋白引起的神经变性疾病特别是阿尔茨海默型痴呆、唐氏综合征或类似疾病的稠合氨基二氢嘧啶酮衍生物, 并且涉及包含稠合氨基二氢嘧啶酮衍生物作为活性成分的药物组合物
  • 背景技术
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:稠合的氨基二氢嘧啶酮衍生物的制作方法阿尔茨海默病是特征为神经元变性和损失以及老年斑形成和神经原纤维变性的疾病。目前,阿尔茨海默病的治疗只有使用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表的症状改善剂的症状疗法和抑制尚未发展的疾病进展的基本治疗法。有必要开发一种用于控制病变发生的诱因的方法以构建阿尔茨海默病的基本治疗法。假设作为淀粉样前体蛋白(下文称为APP)的代谢物的Αβ-蛋白高度参与神经元的变性和损失以及痴呆症状的发生。Αβ -蛋白具有作为主要组分的由40个氨基酸组成的 A β 40和在C末端添加两个氨基酸的A β 42。已知A β 40和A β 42具有高的聚集性并且是老年斑的主要组分。而且,已知Aβ 40和Αβ 42通过APP和家族性阿尔茨海默病中发现的早老基因的突变而增加。因此,减少Αβ 40和Αβ 42生成的化合物预期是阿尔茨海默病的进展抑制剂或预防剂。A β通过β -分泌酶(BACE 1)并随后通过Y -分泌酶裂解APP而生成。为此原因,试图创造Y-分泌酶和β-分泌酶抑制剂以抑制Αβ生成。已知的β-分泌酶抑制剂报道于下示专利文件1至6和类似文件以及非专利文件1。[专利文件 1]W02007/114771 (AstraZeneca AB&Astex Therapeutics Ltd)[专利文件 2]W02006/041404(AstraZeneca AB&Astex Therapeutics Ltd)[专利文件 3]W02005/058311 (Schering-Plough Corporation)[专利文件 4]US2OO6IIl37O (Schering-Plough Corporation)[专利文件 5]US2007287692 (Schering-Plough Corporation)[专利文件 6]US2008200445 (Schering-Plough Corporation)[非专利文件 1] J. Med. Chem 2007,50,5912。具体地,专利文件1描述了下式的2-氨基嘧啶-4-酮由以下通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物具有Aβ生成抑制效应或BACE 1抑制效应,并且用作由Aβ引起并以阿尔茨海默型痴呆为代表的神经变性疾病的预防剂或治疗剂其中环A是C6-14芳基等,L是-NReCO-等(其中Re是氢原子等),环B是C6-14芳基等,X是C1-3亚烷基等,Y是单键等,Z是C1-3亚烷基等,R1、R2和Rx各自独立为氢原子等,并且R3、R4、R5和R6独立为氢原子、卤素原子等。
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