专利名称：一种替米考星脂质体注射液及其制备方法替米考星(Tilmicosin)是由泰乐菌素的一种水解产物半合成的畜禽专用抗生素， 替米考星是半合成的大环内脂类化合物，体内分布容积大，尤其在肺组织和乳房组织中显示较高的药物浓度，主要集中在肺泡巨噬细胞、成纤维细胞、支气管黏膜等。最早由美国礼来公司引入中国，它最大的作用是用来治疗动物的呼吸道疾病和乳房炎。2004年，国外已经有实验证明，它可以有效控制蓝耳病，该药物在猪肺泡巨噬细胞内聚集，细胞内药物浓度比细胞外高达50倍。肺泡巨噬细胞也是PRRSV主要的靶细胞。替米考星存在以下缺点1、注射吸收快，但不完全；2、副作用大，其毒作用的靶器官是心脏，可引起负性心力效应而致死。由于替米考星的这些缺点，临床上用的大部分是口服制剂，很少有注射液使用。
本发明提供一种毒性小的替米考星脂质体注射液及其制备方法。本发明采用以下技术方案一种替米考星脂质体注射液，其粒径为7-10Mffl，每IOOml注射液含有以下组分替米考星5-10g、大豆卵磷脂3-5g、胆固醇1.5-2. 5g、非离子型表面活性剂2g、溶剂20ml，余量为注射用水。所述非离子型表面活性剂为吐温-80、司班80、司班65、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；所述溶剂为丙二醇或油酸。制备替米考星脂质体注射液的方法，包括以下步骤取替米考星5-10g、大豆卵磷脂3-5g、胆固醇1. 5-2. 5g、非离子型表面活性剂2g、溶剂20ml，向溶剂中加入卵磷脂、胆固醇、非离子型表面活性剂、替米考星，加热至溶解，搅拌加水至100ml，研磨至7-10Mffl即为替米考星脂质体注射液。所述非离子型表面活性剂为吐温-80、司班80、司班65、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；所述溶剂为丙二醇或油酸。本发明的替米考星脂质体注射液使用时采用注射的方法，注射用量为10mg/kg体重，3-5天一个疗程。本发明的替米考星脂质体注射液大幅度降低替米考星的毒副作用，使用时可提高机体免疫力；而且使替米考星脂质体的靶向部位更集中于肺部，这是因为在其中加入正电荷脂质成分，正电荷脂质体更容易被肺部吸收；脂质体的粒径大小决定其体内分布与细胞作用的部位，粒径大于7Mffl的被肺组织中最小毛细血管截留靶向于肺，本发明替米考星脂质体注射液的粒径为7-10Mffl，保证了替米考星脂质体的靶向部位更集中于肺部。本发明的替米考星脂质体注射液还解决了吸收快而不完全的缺点，延长药物的作用时间，使替米考星脂质体在血浆中有效药物浓度维持时间从8小时延长到18小时，提高 2. 25倍，在肺中的血药浓度提高130%，有效维持时间提高2倍。本发明替米考星脂质体注射液制备工艺简单，避免了先制成脂质体再做成注射液制剂的繁琐过程，在制备注射液的过程中制成脂质体，适合大规模生产。替米考星脂质体注射液，每IOOml注射液含有以下组分丙二醇20ml、大豆卵磷脂 3g、胆固醇1.5g、司班80 lg、吐温-80 lg、替米考星5g，余量为注射用水。配液取丙二醇20ml，加入大豆卵磷脂3g和胆固醇1.5g、司班80 lg、吐温_80 lg、替米考星5g，加热至溶解后，然后加水至IOOml，边加边搅拌，至成乳状溶液，加入胶体磨中磨到细腻液体，灌封、灭菌即得兽用替米考星脂质体注射液。质检所得注射液为淡黄色乳状液体；替米考星含量为5g/100ml，各项检查均符合中国兽药典关于乳剂的规定，该注射液有效期为2. 43年。实施例2替米考星脂质体注射液，每IOOml注射液含有以下组分油酸20ml、大豆卵磷脂3g、胆固醇1.5g、吐温-80 2g、替米考星6g，余量为注射用水。配液取油酸20ml，加入大豆卵磷脂3g和胆固醇1.5g、吐温-80 2g、替米考星6g， 加热至溶解后，然后加水至100ml，边加边搅拌，至成乳状溶液，加入胶体磨中磨到细腻液体，灌封、灭菌即得兽用替米考星脂质体注射液。质检所得注射液为淡黄色乳状液体；替米考星含量为6g/100ml，各项检查均符合中国兽药典关于乳剂的规定，该注射液有效期为2. 36年。实施例3替米考星脂质体注射液，每IOOml注射液含有以下组分丙二醇20ml、大豆卵磷脂4g、 胆固醇2g、单硬脂酸甘油酯2g、替米考星8g，余量为注射用水。配液取丙二醇20ml，加入大豆卵磷脂4g和胆固醇2g、单硬脂酸甘油酯2g、替米考星8g，加热至溶解后，然后加水至100ml，边加边搅拌，至成乳状溶液，加入胶体磨中磨到细腻液体，灌封、灭菌即得兽用替米考星脂质体注射液。质检所得注射液为淡黄色乳状液体；替米考星含量为8g/100ml，各项检查均符合中国兽药典关于乳剂的规定，该注射液有效期为2. 47年。实施例4
替米考星脂质体注射液，每IOOml注射液含有以下组分油酸20ml、大豆卵磷脂5g、胆固醇2. 5g、司班65 lg、吐温-80 lg、替米考星10g，余量为注射用水。配液取油酸20ml，加入大豆卵磷脂5g和胆固醇2. 5g、司班65 lg、吐温_80 lg、 替米考星10g，加热至溶解后，然后加水至100ml，边加边搅拌，至成乳状溶液，加入胶体磨中磨到细腻液体，灌封、灭菌即得兽用替米考星脂质体注射液。质检所得注射液为淡黄色乳状液体；替米考星含量为10g/100ml，各项检查均符合中国兽药典关于乳剂的规定，该注射液有效期为2. 45年。试验1、毒副作用及提高机体免疫力的试验取出生三天猪场小猪30头，随机分成三组，每组10头。A组为空白对照组不注射任何药物；B组为试验组1 对10头小猪分别在3天、7天、21天进行三针保健，按10mg/kg体重肌肉注射实施例1的替米考星脂质体注射液；C组为试验组2 对10头小猪分别在3天、 7天、21天进行三针保健，按10mg/kg体重肌肉注射普通替米考星注射液(替米考星10%，注射用水加至全量)。分别于三针保健45天后观察判定小猪的整体情况，统计呼吸道疾病和肠道疾病的发病率，结果如表1所示。
表1对小猪三针保健的试验效果


本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种替米考星脂质体注射液及其制备方法。该替米考星脂质体注射液的粒径为7-10μm，每100ml注射液含有以下组分替米考星5-10g、大豆卵磷脂3-5g、胆固醇1.5-2.5g、非离子型表面活性剂2g、溶剂20ml，余量为注射用水。本发明的替米考星脂质体注射液大幅度降低替米考星的毒副作用，使用时可提高机体免疫力。