肿瘤靶向多肽-阿霉素衍生物及其制备方法和应用的制作方法[0002]阿霉素(DOX)属蒽环类化合物，是最有效的抗癌药物之一，在临床上被广泛用于治疗急性白血病、乳腺癌、淋巴瘤以及各种实体瘤。但与其它抗癌药物一样，由于其易产生耐药性，选择性差，阿霉素的临床应用受到严重的限制。在近20年中，人们针对阿霉素进行了大量的结构改造和修饰，以期增强肿瘤靶向性，提高疗效。[0003]抗癌药物的耐药性和低选择性，可以通过以各种多肽或蛋白作为携带载体，利用载体所具有的受体介导的内吞机制，增加其对癌细胞直接的靶向性来获得改善。上述结合物的选择性既可以通过癌细胞膜上存在的可以被特异性片段识别的受体，也可由癌细胞膜上具有比正常细胞更高水平的受体来获得。文献报道，转铁蛋白受体在肿瘤细胞表面的表达水平远高于正常细胞，因此，我们选择转铁蛋白受体为我们特征性的受体。目前，转铁蛋白受体的配体，转铁蛋白作为头基广泛用于构建肿瘤靶向给药系统。但是机体的内源性转铁蛋白浓度高，竞争抑制转铁蛋白修饰的给药系统的靶向转运。近年通过噬菌体展示技术筛选出的T7肽(HAIYPRH)和T12肽(THRPPMWSPVWP)，可靶向结合转铁蛋白受体，且对转铁蛋白受体的亲和性和转铁蛋白相当。而二者在转铁蛋白受体上的结合位点与转铁蛋白不同，不会与内源性的转铁蛋白产生竞争抑制，且不影响转铁蛋白本身的生理功能，相反转铁蛋白与受体的结合会促进T7肽和T12肽的入胞效率。同时，它们都是小分子多肽，具有可化学合成、稳定性好的优点，作为靶向头基空间位阻小，临床应用前景好。[0004]经结构修饰的药物到达肿瘤部位后，能否以活性形式有效释放出来，关系到药物能否进入靶向部位发挥药效，是药物设计的又一关键问题。肿瘤细胞的旺盛生长伴随着大量酸性代谢产物的形成和外排，从而形成肿瘤酸性微环境。研究发现，腙键在酸性条件下选择性断开，而在正常生理环境中保持稳定。近年来，阿霉素的腙衍生物，例如(6-马来酰亚胺基己酰基)腙衍生物(D0X0-EMCH)，作为共价键连接体，构建靶向给药系统，引起了广泛的关注。
[0005]解决的技术问题:[0006]本发明的目的是提供一种肿瘤靶向多肽一阿霉素衍生物及其制备方法和应用。[0007]技术方案:
[0008]肿瘤靶向多肽一阿霉素衍生物，结构通式如式I所示:
[0009]