专利名称：Cxc趋化因子受体配位体的结晶多晶型物的制作方法趋化因子是种类繁多的细胞释放的趋化细胞素，用以将巨噬细胞、T-细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞、嗜中性细胞和内皮细胞吸引到发炎和肿瘤生长部位。有两类主要趋化因子CXC-趋化因子和CC-趋化因子。分类方法视头两个半胱氨酸是由单一氨基酸分开(CXC-趋化因子)还是两者毗邻(CC-趋化因子)而定。该CXC-趋化因子包括间白细胞素-8(IL-8)、嗜中性细胞-活化蛋白质-1(NAP-1)、嗜中性细胞-活化蛋白质-2(NAP-2)、GROα，GROβ，GROγ，ENA-78，GCP-2，IP-10，MIG和PF4。CC趋化因子包括RANTES，MIP-1α，MIP-2β、单核白细胞趋化蛋白质-1(MCP-1)，MCP-2，MCP-3和嗜曙红细胞趋化因子。趋化因子家族各个成员已知由至少一种趋化因子受体维系，CXC-趋化因子一般由CXCR受体类成员维系，而CC-趋化因子由CCR受体类成员维系。例如，IL-8由CXCR-1和CXCR-2受体维系。由于CXC-趋化因子促进嗜中性细胞的积累和活化，因而这些趋化因子涉及嫌范围广泛的急性和慢性发症疾病，包括牛皮癣和类风湿性关节炎。Baggiolini et al.，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller et al.，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim et al.，Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)；Seitz et al.，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller et al.，Am.Rev.Respir Dis.146，427(1992)；Donnely et al.，Lancet 341，643(1993)。ELRCXC趋化因子，包括IL-8，GROα，GROβ，GROγ，NAP-2和ENA-78(Strieter et al.1995JBC 270p.27348-57)，也涉嫌肿瘤血管生成(新血管生长)的诱发。所有这些趋化因子都据信通过与7种透膜G-蛋白质偶合受体CXCR2(也称为IL-8RB)结合而施加其作用，而IL-8也与CXCR1(也称为IL-8RA)结合。因此，其血管生成活性起因于其与CXCR2的结合及其活化，对于表达于周围血管中血管内皮细胞(ECs)表面上的IL-8来说还可能起因于与CXCR1的结合及其活化。已经有人显示很多不同种类的肿瘤会产生ELRCXC趋化因子，且其产生是与更攻击性的表现型(Inoue et al.2000 Clin.Cancer Res.6p.2104-2119)和不良预后相关的(Yoneda et al.1998 J.Nat.Cancer Inst.90 p.447-454)。趋化因子是有效力的趋化因子且ELRCXC趋化因子已被显示可诱发EC趋化性。因此，这些趋化因子很可能诱发肿瘤中内皮细胞对其产生部位的趋化性。这可能是肿瘤诱发血管生成的一个关键步骤。CXCR2的抑制剂或CXCR2和CXCR1的双抑制剂将抑制ELRCXC趋化因子的血管生成活性，因而阻断肿瘤生长。这种抗肿瘤活性对于IL-8(Arenberg et al.1996 J.Clin.Invest.97 p.2792-2802)、ENA-78(Arenberg et al.1998 J.Clin.Invest.102 p.465-72)和GROα(Haghnegahdar et al.J.Leukoc Biology 2000 67 p.53-62)的抗体已经得到证实。也已经有人显示很多肿瘤细胞能表达CXCR2，因此肿瘤细胞在其分泌ELRCXC趋化因子时也可刺激它们自身的生长。因此，CXCR2抑制剂在减少血管生成的同时还可直接抑制肿瘤细胞的生长。因此，CXC-趋化因子受体代表发展新颖抗炎剂和抗肿瘤剂的有希望目标。因此，目前仍需要能调节CXC-趋化因子受体活性的化合物。例如，与IL-8(负责嗜中性细胞和T-细胞子集(subsets)进入发炎部位和肿瘤生长的趋化性)产量增加有关的病情会受益于IL-8受体结合抑制剂化合物。

本发明提供下式化合物A的一水合物的结晶多晶型物
其中，所述多晶型物选自下列组成的一组形式I，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同

图1所示图案；形式II，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同图2所示图案；形式III，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同图3所示图案；以及形式IV，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同图4所示图案。
本发明进一步提供下式化合物A的一水合物的结晶多晶型物形式I 其所显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为6.612，8.832，27.024和28.134度2θ。
在另一实施方案中，结晶多晶型物形式I显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为6.612，8.832，13.268，17.696，19.492，20.003，27.024和28.134度2θ。
在另一实施方案中，结晶多晶型物形式I显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为6.612，8.832，13.268，17.696，17.959，19.492，20.003，20.246，21.123，26.580，27.024和28.134度2θ。
在另一实施方案中，本发明提供结晶多晶型物形式I，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同图1所示图案。
本发明进一步提供下式化合物A的一水合物的结晶多晶型物形式II
其所显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为9.328，13.774，19.78和27.305度2θ。
在另一实施方案中，结晶多晶型物形式II显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为9.328，13.145，13.774，15.79，17.872，18.748，19.78和27.305度2θ。
在另一实施方案中，结晶多晶型物形式II显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为8.742，9.328，13.145，13.774，15.79，17.872，18.748，19.263，19.78，20.166，26.648和27.305度2θ。
在另一实施方案中，本发明提供结晶多晶型物形式II，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同图2所示图案。
本发明进一步提供下式化合物A的一水合物的结晶多晶型物形式III 其所显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为7.748，18.349，23.198和23.851度2θ。
在另一实施方案中，结晶多晶型物形式III显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为7.748，9.632，14.07，15.383，18.349，23.198，23.851和27.841度2θ。
在另一实施方案中，结晶多晶型物形式III显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为7.748，9.118，9.632，14.07，15.383，18.349，18.6，18.938，19.383，23.198，23.851和27.841度2θ。
在另一实施方案中，本发明提供结晶多晶型物形式III，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同图3所示图案。
本发明进一步提供下式化合物A的一水合物的结晶多晶型物形式IV 其所显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为11.46，43.004，44.097和50.107度2θ。
在另一实施方案中，结晶多晶型物形式IV显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为11.46，11.848，15.643，16.957，17.524，43.004，44.097和50.107度2θ。
在另一实施方案中，结晶多晶型物形式IV显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为8.706，11.46，11.848，15.643，16.957，17.524，19.335，21.079，26.917，43.004，44.097和50.107度2θ。
在另一实施方案中，本发明提供结晶多晶型物形式IV，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同图4所示图案。
本发明进一步提供从非晶形化合物A制备多晶型物形式I的方法 包含下列步骤a)在室温下将非晶形化合物A混合到醇和水的第一混合物中，形成第二混合物；b)滴加水直到第二混合物变浑浊；c)滴加有机溶剂直到第二混合物变清澈，和d)让第二混合物在室温下静置直到形式I结晶析出。
本发明进一步提供上述方法的产物即化合物A的一水合物的结晶多晶型物形式I。
在另一实施方案中，醇为甲醇或乙醇。
本发明进一步提供从形式I制备多晶型物形式II的方法，包含在室温下使形式I物料和有机溶剂混合成为浆直到形式II结晶析出的步骤。
在另一实施方案中，有机溶剂为二氯甲烷或丙酮。
本发明进一步提供从化合物A制备多晶型物形式III的方法 包含下列步骤a.在高温下将化合物A与第一数量的有机溶剂混合形成一种混合物；b.分批加水直至检测出沉淀；c.加入第二数量的有机溶剂；d.将该混合物加热至约70℃；和e.让混合物在室温下静置直到形式III结晶析出。
本发明进一步提供上述方法的产物即化合物A的一水合物的结晶多晶型物形式II。
本发明进一步提供上述方法的产物即化合物A的一水合物的结晶多晶型物形式III。
在另一实施方案中，有机溶剂为正丙醇。
在另一实施方案中，第一数量与第二数量的比为约2∶1。
本发明进一步提供从化合物A制备多晶型物形式IV的方法 包含在室温下将化合物A物料和乙腈混合成为浆直到形式IV结晶析出的步骤。
本发明进一步提供上述方法的产物即化合物A的一水合物的结晶多晶型物形式IV。
本发明进一步提供从化合物A制备结晶多晶型物形式IV的方法。
包含下列步骤a.将化合物A与正丙醇和水的第一混合物混合形成第二混合物；b.搅拌所述第二混合物，同时加热至约70℃，直到实质上所有固体都溶解为止；c.将所述第二混合物冷却至约60℃；和d.搅拌所述第二混合物直到形式IV结晶析出。
本发明进一步提供上述方法的产物即化合物A的一水合物的结晶多晶型物形式IV。
在另一实施方案中，第一混合物包含正丙醇和水，其比例为约1.1∶1。
本发明进一步提供一种医药组合物，包含一种选自形式I、形式II、形式III和形式IV组成的一组的结晶多晶型物以及至少一种赋形剂或载体。
本发明进一步提供多晶型物形式I的纯化形式。
本发明进一步提供多晶型物形式II的纯化形式。
本发明进一步提供多晶型物形式III的纯化形式。
本发明进一步提供多晶型物形式IV的纯化形式。
本发明进一步提供一种治疗需要该治疗的患者中趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子结合至所述患者的CXCR2和/或CXCR1受体上，包含对所述患者给药有效量的化合物A的至少一种多晶型物。
本发明进一步提供一种需要该治疗的患者中治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子结合至所述患者的CXC受体上，包含对所述患者给药有效量的化合物A的至少一种多晶型物。
本发明进一步提供一治疗需要该治疗的患者中趋化因子介导的疾病的方法，其中该趋化因子选自下列组成的一组疼痛、急性发炎、慢性发炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸性疾病、关节炎、发炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、中风、缺血再灌注损伤、肾再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、阿尔茨海默病、移植物对宿主反应、同种移植物排异、疟疾、急性呼吸困难综合征、迟发型过敏反应、动脉粥样硬化、大脑缺血、心脏缺血、骨性关节炎、多发性硬化症、再狭窄、血管生成、骨质疏松症、牙龈炎、病毒性呼吸道疾病、病毒性疱疹、病毒性肝炎、HIV、卡波西肉瘤相关病毒、脑膜炎、囊性纤维化症、早产、咳嗽、瘙痒症、多器官功能障碍、创伤、过劳、扭伤、挫伤、牛皮癣性关节炎、疱疹、脑炎、CNS血管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、术后创伤、间质性肺炎、过敏症、结晶诱发性关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、血管生成性眼病、眼睛发炎、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(湿型较佳)、角膜微血管新生成、多肌炎、脉管炎、痤疮、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹腔病、食管炎、舌炎、气流阻塞、气道反应过度、支气管扩张、细支气管炎、阻塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺心病、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血、膨胀过度、低氧血、低氧血诱发的炎症、含氧过低、手术肺容积减少、肺纤维化、肺动脉高血压、右心室肥大、与连续移动腹膜透析有关的腹膜炎(CAPD)、粒细胞埃立克体病、结节病、小气道疾病、肺通气与血流灌注不匹配、喘鸣、感冒、痛风、酒精性肝疾病、红斑狼疮、烧伤治疗、牙周炎、癌症、移植性再灌注损伤以及早期移植排异。
本发明进一步提供治疗需要该治疗的患者中趋化因子介导的疾病的方法，其中所述同种移植物排异选自急性同种移植物排异和慢性同种移植物排异组成的一组，早期移植排异是一种急性同种移植物排异，自免疫耳聋为梅尼埃尔病，心肌炎为病毒性心肌炎，
神经病是选自IgA神经病、膜状神经病和自发性神经病组成的一组，自免疫疾病为贫血，脉管炎综合征选自巨细胞动脉炎、贝切特病和韦格纳肉芽肿病组成的一组，且疼痛选自下列组成的一组急性疼痛、急性发炎性疼痛、慢性发炎性疼痛、和神经性疼痛，包括急性和慢性神经性疼痛。
本发明进一步提供一种治疗需要该治疗的患者中心绞痛的方法，包含对所述患者给药治疗有效量的化合物A的至少一种多晶型物。
本发明另提供一种治疗需要该治疗的患者中癌症的方法，包含对所述患者给药治疗有效量的化合物A的至少一种多晶型物。
本发明进一步提供一种治疗需要该治疗的患者中癌症的上述方法，进一步包含给药至少一种抗癌药物。
本发明进一步提供一种治疗需要该治疗的患者中癌症的上述方法，其中该抗癌药剂选自下列组成的一组烷基化剂、抗代谢药物、天然产品及其衍生物、荷尔蒙、抗荷尔蒙、抗血管生成药剂和类固醇药物，以及合成药物。
本发明进一步提供一种抑制需要该治疗的患者中血管生成的方法，包含对该患者给药有效量的化合物A的至少一种多晶型物，并组合有效量的至少一种抗血管生成化合物的给药。
本发明进一步提供一种治疗需要该治疗的患者中疾病的方法，该疾病选自下列组成的一组牙龈炎、病毒性呼吸道疾病、病毒性疱疹、病毒性肝炎、HIV、卡波西肉瘤相关病毒和动脉粥样硬化，包含对所述患者给药有效量的化合物A的至少一种多晶型物。
本发明进一步提供一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中该疾病为血管生成眼科疾病。
本发明进一步提供一种治疗血管生成眼科疾病的方法，其中该血管生成眼科疾病选自下列组成的一组眼睛发炎、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(湿型较佳)和角膜微血管新生成。
本发明进一步提供一种治疗需要该治疗的患者中癌症的上述方法，其中所治疗的癌症为黑素瘤、胃癌或非小细胞肺癌。
本发明进一步提供治疗需要该治疗的患者中趋化因子介导的疾病的上述方法，其中该疾病为COPD。
本发明进一步提供治疗需要该治疗的患者中趋化因子介导的疾病的上述方法，其中该疾病为急性炎症。
本发明进一步提供治疗需要该治疗的患者中趋化因子介导的疾病的上述方法，其中该疾病为类风湿性关节炎。
本发明进一步提供治疗需要该治疗的患者中趋化因子介导的疾病的上述方法，其中该疾病为急性发炎疼痛。
本发明进一步提供治疗需要该治疗的患者中趋化因子介导的疾病的上述方法，其中该疾病为慢性发炎疼痛。
本发明进一步提供治疗需要该治疗的患者中趋化因子介导的疾病的上述方法，其中该疾病为神经病性疼痛。
本发明进一步提供一种治疗疼痛的方法，包含对需要该治疗的患者给药治疗有效量的有下列结构的化合物A的至少一种多晶型物 本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中该疼痛和下列有关触摸痛、僵直性脊椎炎、阑尾炎、自免疫疾病、细菌性感染、贝切特综合征、骨折、支气管炎、烧伤、滑囊炎、癌症包括转移癌症、念珠菌病、心血管病、意外伤害疼痛、化学伤害、生产、慢性局部神经病、节段性回肠炎、结肠直肠癌、结缔组织损伤、结膜炎、COPD、颅内压降低、牙科治疗、皮炎、糖尿病、糖尿病性神经病、触物感痛、痛经、湿疹、肺气肿、发烧、纤维性肌痛、胃溃疡、胃炎、巨细胞动脉炎、牙龈炎、痛风、痛风性关节炎、头痛、腰椎穿刺造成的头痛、包括偏头痛在内的头痛、单纯性疱疹病毒感染、HIV、何杰金病、痛觉过敏、过敏症、发炎性肠道疾病、颅内压增大、刺激性肠综合征、局部缺血、幼年型关节炎、肾结石、腰椎椎骨脱位(lumbarspondylanhrosis)、下背、上背和腰骶骨疾病、腰椎关节炎(lumbarspondylarthrosis)、月经痛痉挛、偏头痛、轻微外伤、多发性硬化症、重症肌无力、心肌炎、肌肉拉伤、肌肉骨骼疾病、心肌缺血、肾炎综合征、神经根撕脱、神经炎、营养不良、眼球和角膜疾病、眼球畏光症、眼科疾病、骨关节炎、耳科手术、外耳炎、中耳炎、结节性动脉周围炎、周围神经病、幻肢痛、多肌炎、疱疹后神经痛、术后复原、胸廓切开术后、牛皮癣性关节炎、肺纤维化、肺水肿、神经根病、反应性关节炎、反射性交感神经营养不良、视网膜炎、视网膜病、风湿热、类风湿性关节炎、肉样瘤病、坐骨神经痛、硬皮病、镰状细胞贫血症、窦性头痛、鼻窦炎、脊髓损伤、脊椎关节病、扭伤、中风、游泳耳、肌腱炎、紧张性头痛、丘脑综合征、血栓形成、甲状腺炎、中毒、创伤性损伤、三叉神经痛、溃疡性结肠炎、泌尿生殖疾病、葡萄膜炎、阴道炎、血管疾病、脉管炎、病毒性感染和/或伤口愈合。
本发明进一步提供一治疗需要该治疗的患者中疼痛的方法，包含对所述患者给药治疗上有效量的化合物A的至少一种多晶型物并对所述患者给药治疗有效量的至少一种药剂，后者选自下列组成的一组NSAIDs、COXIB抑制剂、抗抑郁剂、抗痉挛剂、抗-TNFα抗体和TNFα拮抗剂。
本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中该多晶型物是作为一种医药组合物给药的。
本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中该药剂包含至少一种NSAID。
本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中该药剂包含至少一种COXIB抑制剂。
本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中该药剂包含至少一种抗抑郁剂。
本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中该药剂包含至少一种抗痉挛剂。
本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中该药剂包含至少一种抗-TNFα抗体。
本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中该药剂包含至少一种TNFα拮抗剂。
本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中该NSAID选自下列组成的一组吡罗昔康、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛和布洛芬。
本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中该COXIB抑制剂选自下列组成的一组罗菲可西保(rofecoxib)、希乐可西保(celecoxib)、依托利可西保(etoricoxib)、伐地可西保(valdecoxib)和美洛帝肯(melotican)。
本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中所述抗抑郁剂选自下列组成的一组阿米替林和去甲替林。
本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中所述抗痉挛剂选自下列组成的一组加巴喷丁、卡马西平、普加巴林(pregabalin)和拉莫三嗪。
本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中所述抗-TNFα抗体选自下列组成的一组因伏立昔单抗(infliximab)和艾达木单抗(adalimumab)。
本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中所述TNFα拮抗剂选自下列组成的一组伊纳西普(etanercept)、p38激酶抑制剂，和TNF受体稠合蛋白质。
本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中所述疼痛为急性疼痛。
本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中所述疼痛为神经病性疼痛。
本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中所述疼痛为急性发炎疼痛。
本发明进一步提供治疗疼痛的上述方法，其中所述疼痛是慢性的。
本发明进一步提供一种治疗需要该治疗的患者中趋化因子介导的疾病或病症的方法，包含对该患者给药化合物A的至少一种多晶型物，并组合至少一种其他可用于治疗趋化因子介导的疾病的药剂。
本发明进一步提供一种治疗需要该治疗的患者中趋化因子介导的疾病或病症的方法，包含对该患者给药化合物A的至少一种多晶型物，并组合至少一种其他药剂，后者选自下列组成的一组疾病减轻抗风湿药物；非固醇类消炎药物；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；
免疫抑制剂；固醇类药物；生物反应减轻剂；以及可用于治疗趋化因子介导的疾病的其他消炎药剂或治疗剂本发明进一步提供上述方法，其中趋化因子介导的疾病或病症为疼痛。
本发明进一步提供治疗需要该治疗的患者中肺病的方法，包含对该患者给药治疗有效量的化合物A的至少一种多晶型物，并组合至少一种化合物，后者选自由下列组成的一组糖皮质激素、5-脂肪氧合酶抑制剂、β-2肾上腺素受体兴奋剂、蕈毒M1拮抗剂、蕈毒M3拮抗剂、蕈毒M2兴奋剂、NK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱氨酸白三烯拮抗剂、气管扩张药、PDE4抑制剂、PDE抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺兴奋剂、腺苷A2兴奋剂、NK1和NK2拮抗剂、GABA-b兴奋剂、致痛素兴奋剂、祛痰剂、痰液溶解剂、减充血剂、抗氧化剂、抗IL-8抗体、抗IL-5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL-10、黏附分子抑制剂和生长激素。
本发明进一步提供一种治疗需要该治疗的患者中多发性硬化症的方法，包含对该患者给药治疗有效量的化合物A的至少一种多晶型物，并组合至少一种化合物，后者选自由下列组成的一组格拉太马醋酸盐(glatiramer acetate)、糖皮质激素、甲氨蝶呤、偶氮噻平(azothioprine)、米托蒽醌、趋化因子抑制剂和CB2-选择性药剂。
本发明进一步提供一种治疗需要该治疗的患者中多发性硬化症的方法，包含对该患者给药治疗有效量的化合物A的至少一种多晶型物，并组合至少一种化合物，后者选自下列组成的一组甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺吡啶、β-美沙松(methasone)、β-干扰素、格拉太马醋酸盐(glatiramer acetate)和泼尼松。
本发明进一步提供一种治疗需要该治疗的患者中类风湿性关节炎的方法，包含对该患者给药治疗有效量的化合物A的至少一种多晶型物。
本发明进一步提供一种治疗需要该治疗的患者中类风湿性关节炎的方法，包含对该患者给药治疗有效量的化合物A的至少一种多晶型物，并组合至少一种化合物，后者选自下列组成的一组COX-2抑制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂、固醇类药物，PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂，以及其他为治疗类风湿性关节炎而指出的化合物。
本发明进一步提供一种治疗需要该治疗的患者中中风和心脏再灌注损伤的方法，包含对该患者给药治疗有效量的化合物A的至少一种多晶型物，并组合至少一种化合物，后者选自下列组成的一组血栓溶解剂、抗血小板药物、拮抗剂、抗凝血药物，以及其他为治疗类风湿性关节炎而指出的化合物。
本发明另提供一种治疗需要该治疗的患者中中风和心脏再灌注损伤的方法，包含对该患者给药治疗有效量的化合物A的至少一种多晶型物，并组合至少一种化合物，后者选自下列组成的一组替奈替普酶(tenecteplase)、TPA、阿替普酶、阿昔单抗、乙非巴肽(eftiifbatide)和肝素。
本发明另提供一种治疗需要该治疗的患者中牛皮癣的方法，包含对该患者给药治疗有效量的化合物A的至少一种多晶型物，并组合至少一种化合物，后者选自由下列组成的一组免疫抑制剂、固醇类药物和抗TNF-α化合物。
本发明进一步提供一种治疗需要该治疗的患者中COPD的方法，包含对该患者给药治疗有效量的化合物A的至少一种多晶型物。
本发明进一步提供一种治疗需要该治疗的患者中关节炎的方法，包含对该患者给药治疗有效量的化合物A的至少一种多晶型物。
本发明进一步提供一种治疗需要该治疗的患者中骨关节炎的方法，包含对该患者给药治疗有效量的化合物A的至少一种多晶型物。
附图简单说明图1为化合物A一水合物的形式I的粉末x射线衍射(PXRD)图案，利用X射线衍射仪得到。图中绘出波峰强度(以每秒次数定义)与衍射角2θ(以度为单位)的关系。
图2为化合物A一水合物的形式II的粉末x射线衍射(PXRD)图案，该图为利用X射线衍射仪测得。图中绘出波峰强度(以每秒次数定义)与衍射角2θ(以度为单位)的关系。
图3为化合物A一水合物的形式III的粉末x射线衍射(PXRD)图案，为利用X射线衍射仪测得。图中绘出波峰强度(以每秒次数定义)与衍射角2θ(以度为单位)的关系。
图4为化合物A一水合物的形式IV的粉末x射线衍射(PXRD)图案，该图为利用X射线衍射仪绘制而得。图中绘出波峰强度(以每秒次数定义)与绕射角2θ(以度为单位)的关系。
详细描述化合物A公开于WO 02/083624实例360.31和405中，得到下列化合物结构
化合物A.
无水化合物A尤其有作为CXC-趋化因子受体配位体的活性。化合物A的一水合物形式已被发现具有实质上相似的活性。化合物A的一水合物已被发现存在四种不同的结晶多晶型物，这四种形式在本文中简称为形式I，II，III和IV。这四种多晶型物中每一种都是中性的，即既不呈离子形式也不呈盐形式。这四种结晶形式可简称为多晶型物。由于此化合物的意向用途是作为一种有治疗活性的医药剂，因此化合物A一水合物的最稳定的医药上可接受形式将具有最大利益。
同质多晶现象可表征为一种化合物结晶成不同晶体形式同时保持相同化学式的能力。特定药物物质的结晶多晶型物在化学上与该药物物质的任何其他结晶多晶型物相同，皆含有相同的原子并以相同方式键合，但其结晶形式不同，因此会影响一种或多种物理性质，例如稳定性、溶解度、熔点、堆积密度、流动性质、生物药效率等等。
如本专利说明书全文中所使用的下列术语，除非另有说明，否则应理解为具有下列含义“患者”包括人类及其他动物。
“哺乳动物”包括人类及其他哺乳动物。
“多晶型物”是指一种物质的一种结晶形式区别于另一种结晶形式，但具有相同化学式。
“本发明多晶型物”是指化合物A一水合物的四种结晶多晶型物形式I-IV中任何一种，且不限于单一多晶型物但可包括不止一种形式。
“醇”是指一种含有羟基(-OH)的有机化合物。
“腈”是指一种含有-C≡N基的有机化合物。
“赋形剂”是指一种基本上惰性的物质，可用来作为稀释剂或给予一种配方以形式或稠度。
“有效”或“治疗有效”是指将本发明的一种化合物或一种组合物的多晶型物描述为能有效地作为趋化因子受体配位体从而产生所希望的治疗、改善、抑制或预防效果。“有效量”或“治疗有效量”是指将本发明的多晶型物或组合物的数量描述为能有效地作为趋化因子受体配位体从而产生所希望的治疗、改善、抑制或预防效果。
样品制备化合物A的形式I-IV是作为干粉末进行粉末x射线衍射(″PXRD″)分析的。形式I，II和III不须先微粒化即进行分析。形式IV是在微粒化后进行分析的。
微粒化机用来将形式IV物料磨碎和分类，微粒化机在一个单一浅室中将化合物A物料磨碎和分类，将过滤的氮气经由周边喷射器引入。这些喷射器以规律的间隔配置在研磨室周围。操作期间，产生一个高速旋涡，将化合物A物料喷射到靠近周围壁的旋涡中。喷射器附近的强速梯度造成悬浮颗粒碰撞，并通过撞击彼此缩小。较重的过大颗粒由于离心力而留在研磨区。进料速率和研磨气体压力是控制输出粒度的主要因素。研磨气体经由研磨室顶部中心的出口排出，并将微粒化的产物随之吸入收集袋中。将化合物A物料收集于双聚乙烯袋衬里的转鼓中。在一台4英寸微粒化机中以100g/min的进料速率和40psig的研磨压力将该物料微粒化。
以最低限度制备的样品进行分析，以防止任何形式变化。轻轻揉搓样品以确保颗粒不会聚集成团。在该分析中不使用溶剂、干燥或其他制备步骤。PXRD数据就能独特地鉴别出各种结晶多晶型物形式。
粉末X射线衍射使用一台Bruker D8衍射仪(2002年制造)进行粉末X射线衍射研究。它具有一个平行光学构型，和一个G?BEL光束聚焦镜，使用一个装有固定放射索勒缝隙的位置敏感检测器(Position SensitiveDetector；″PSD″)和一个Anton Paar TTK450温度平台。辐射源为铜(Kα)。发散狭缝固定在0.6mm处。样品槽是一个由上装入的黄铜块。使用PSD快速扫描进行3.0°至69.9°的扫描。将样本放入样品槽中并用玻璃显微镜片压平。样品室温度设定在30℃，在环境湿度下进行，不通入氮气，也不抽真空。使用云母标准样品来校正仪器。扫描期间，步幅为0.013度，每步持续时间为2秒。使用由Bruker?供应、由SOCABIM?编写的EVA分析软件7.0.0.1版本来完成数据分析。虽然峰搜索以阈值3进行，但该软件不会使数据变得平滑。
使用上述方法和装置对化合物A的形式I-IV进行了PXRD分析，产生PXRD图案并显示在图1-4中。以峰强度(y-轴，每秒次数)对2θ角(x-轴，2θ度)作图。此外，将数据以对每一步采集时间归一化的检测器计数对2θ角作图。和这些图一致的峰位置(在2θX-轴)显示在表1中。这些PXRD峰的位置为化合物A形式I-IV结晶多晶型物的特性。
表1化合物A形式I-IV的PXRD峰位置


从显示于表1中的PXRD峰位置出发，可选择每个多晶型物的最具特征的峰位置，并按相对强度分组，以方便地区分出结晶结构彼此的不同。
独特峰的这样一种选择显示在表2中。因此，例如，可利用峰位置第一组鉴定出化合物A形式I的结晶结构，其中包含四个特征PXRD峰位置。另外，化合物A形式I的结晶结构可由峰位置第2组鉴别得到，包含第1组的4个特征PXRD峰位置和另外4个峰位置。另外，化合物A形式I的结晶结构还可由峰位置第3组鉴别得到，包含第2组的8个特征PXRD峰位置以及其他4个峰位置。这种方案适用于所有四个多晶型物型的鉴定及其彼此区分。
表2化合物A形式I-IV的特性PXRD峰位置

业内技术人员将认识到，同一化合物的给定结晶形式的PXRD峰位置的测量会在误差范围内改变。这样的变异会因样品制备、仪器或分析技术及其它因素的差异而导入。例如，个别峰位置的测量可能在小程度上改变，但是整个峰形态可能改变较大，这是由于所填充样品的密度差异的缘故。
多晶型物形式的合成形式I化合物A形式I为中性形式，其水合物水的摩尔比值为1∶1。它可用醇和水的混合物使非晶形中性化合物A结晶来制备，在某些实施方案中，该醇为甲醇或乙醇。将非晶形化合物A在室温下溶解在最小量的甲醇或乙醇中。滴加水直到溶液变浑浊，此时加入醇使溶液变清澈。让溶液于室温下静置过夜直到固体形成。沉淀物过滤收集。用乙醇/水混合物结晶得到的形式I的PXRD图显示在图1。
化合物A形式I也通过用商业级(非无水)甲醇使非晶形中性化合物A结晶制备。将非晶形化合物A在室温下溶解在最小量甲醇中让溶液在室温下静置并蒸发浓缩直到固体物质形成，利用过滤收集沉淀物。
形式II化合物A形式II为中性形式，其水合物水的摩尔比值为1∶1。它是通过将化合物A形式I在室温下混合到一种有机溶剂中成为浆状物制备的。在某些实施方案中，该有机溶剂为二氯甲烷或丙酮。向形式II的转化自发地发生。从形式I及二氯甲烷的浆状物结晶得到的形式II的PXRD图显示在图2。
形式III化合物A形式III为中性形式，其水合物水的摩尔比值为1∶1。它是通过用有机溶剂和水的混合物使化合物A非晶形中性形式在高温下结晶制备的。较佳地，有机溶剂为正丙醇。方法描述如下将大约6g非晶形、未微粒化的化合物A固体，用一个加热灯并在氮气氛围下加温溶解在45mL正丙醇中。分批加入约80mL水直至检测到沉淀，另外加入20mL正丙醇到浆液中并将混合物加热至70℃。移开加热灯并有沉淀形成。搅拌浆液过夜并过滤并用4∶1 H2O/正丙醇洗涤。该固体在真空中于40℃干燥。从非晶形、未微粒化的化合物A和正丙醇/水混合物结晶得到的形式III的PXRD图显示在图3中。
形式IV化合物A形式IV为中性形式，其水合物水的摩尔比值为1∶1。它是通过将化合物A形式I在室温下混合到乙腈或正丙醇中成为浆液而制备的。向形式IV的转化自发地发生。在大量制备时，利用下述方法进行将200g化合物A中性形式一水合物、2.2L正丙醇和2.0L水装入一个装有机械搅拌器、热电偶温度计和回流冷凝器的5L三口圆底烧瓶中。搅拌悬浮液并加热至70℃以溶解所有固体。然后将该溶液冷却至60℃并加入形式IV晶种(约0.5g)。该混合液在温度58和60℃之间搅拌4小时，同时让产物沉淀出来。然后将混合物用一小时冷却至50℃并在该温度下搅拌过夜。用三小时将该混合物进一步冷却至温度5和10℃之间。过滤收集产物并在50℃真空烘箱中干燥10小时。回收量为180.4g(90.2％)。PXRD分析显示在图4中并显示出纯的形式IV结晶。
在上述用于制备形式III和IV的方法中，用来作为起始原料的化合物A的形式也可以是非晶形形式I-IV或其任何组合。
多晶型物纯度较佳地，化合物A一水合物的结晶多晶型物形式I-IV为实质上不含有化学杂质(例如在制备多晶型物期间产生的副产物)及其他多晶型物结晶形式。为了本发明的目的，“实质上不含有”化学杂质是指少于或等于约5wt％化学杂质，较佳地少于或等于约3wt％化学杂质，更佳地少于或等于约2wt％化学杂质，甚至更佳地少于或等于约1wt％化学杂质。多晶型物的“纯化”或“纯化形式”这一术语是指该多晶型物从本文中描述或业内技术人员众所周知的一种或多种精制方法中得到后呈足够纯度的物理状态，所述纯度足以用本文中描述或业内技术人员众所周知的标准分析技术加以表征。化合物A一水合物的结晶多晶型物形式I-IV的纯化形式实质上不含有化学杂质。
医药组合物为了由本发明描述的多晶型物制备医药组合物，惰性、医药上可接受载体可为固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含从约5至约95％活性成份。适用固体载体是业内已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用来作为适用于口服给药的固体剂型。医药上可接受载体实例及各种组合物的制造方法详述于A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式制剂包括溶液剂、悬浮液剂和乳状液剂。作为一个实例可以提及的是非经肠注射用水或水-丙二醇溶液或口服溶液剂、悬浮液剂和乳状液剂用甜味剂和不透明剂的添加。液体形式制剂也可包括经鼻给药用溶液。
适用于吸入给药的气雾剂制剂可包括溶液和散剂形式的固体，这些可以和医药上可接受载体组合，例如惰性压缩气体如氮气。
也包括的是，意在使用前短时间内转化成口服或非经肠给药用液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳状液。
本发明的多晶型物也可以是经皮输送的。经皮组合物可以呈霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳状液剂形式，且可包含在业内惯用于此目的的基体型或贮池型经皮贴剂中。
在一些实施方案中，本发明的多晶型物是口服给药的。
在某些实施方案中，医药制剂呈一种单元剂型。在该剂型中，制剂可细分为适用规模的单元剂量，其中包含适当数量的活性成份，例如有效量，以达到所希望的目的。
剂量因特定应用而异，单元剂量制剂中活性化合物数量可以在约0.01mg至约1000mg、较佳约0.01mg至约750mg、更佳约0.01mg至约500mg、最佳约0.01mg至约250mg之间改变或调整。
所使用的实际剂量可因患者的需要和治疗病症的严重程度而改变。特定情况的恰当剂量方案的决定在业内技能范围内。为方便起见，总剂量可按需要在一天内分成几份给药。
本发明化合物和/或其医药上可接受盐的给药数量和频率可根据临床主治医师判断，考虑例如患者的年纪、情况和体重以及所治疗症状的严重性加以调整。典型推荐的经口给药每日剂量方案可在每天约0.04mg至每天约4000mg范围内，分成一至四次分剂量。
共配方在癌症治疗的某些实施方案中，本文中公开的多晶型物中至少一种是和下列抗肿瘤剂之一组合给药的吉西他滨、紫杉醇(Taxol?)，5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺(Cytoxan?)、替莫唑胺或长春新碱。
可用来作为化学治疗剂(抗肿瘤剂)的化合物类别包括烷基化剂、抗代谢药物、天然产品及其衍生物、荷尔蒙和固醇类药物(包括合成类似物)以及合成药物。这些类别中化合物的实例如下所示。
烷基化剂(包括氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸、亚硝基脲和三氮烯)尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan?)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三乙烯-噻磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代谢药物(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷酸脱氨酶抑制剂)甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氮尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
天然产物及其衍生物(包括长春花生物碱类、抗肿瘤抗生素、酶类、淋巴细胞活素和表鬼臼脂素)长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺、博莱霉素、放线菌素D、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、紫杉醇(紫杉醇是作为Taxol?销售的，在以下题为“微管影响剂”的小节中有更详细的描述)、普卡霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
荷尔蒙和固醇类药物(包括合成类似物)17α-乙炔基雌二醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、屈他雄酮丙酸盐、睾内酯、甲地孕酮乙酸盐、泰莫昔芬、甲泼尼龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮、亮氨酰基脯氨酸、氟他胺、托瑞米芬、诺雷德(Zoladex)。
合成药物(包括无机络合物例如铂配位络合物)顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑和六甲密胺。
这些化学治疗剂大多数的安全且有效给药方法是业内技术人员已知的。此外，其给药也描述于标准文献中。例如很多化学治疗剂的给药描述于″医生案头参考书″(PDR)中，例如2002版(Medical EconomicsCompany，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其公开内容列为本文参考文献。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗癌症的方法，包含同时或依序给药有效量的至少一种本文中所述多晶型物药物，以及一种微管影响剂例如紫杉醇。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，包含对有其需要的患者同时或依序给药治疗有效量的(a)至少一种本文中公开的多晶型物，以及(b)抗肿瘤剂、微管影响剂或抗血管生成药剂。
如本文中所使用的，微管影响剂是一种通过影响微管形成和/或作用来干扰细胞有丝分裂即具有抗有丝分裂作用的化合物。该药剂可以是例如微管稳定剂或中止微管生成药剂。
可用于本发明的微管影响剂是业内技术人员众所周知且包括(但不限于)同种异质秋水仙素(allocolchicine)(NSC 406042)、海利软骨胶B(Halichondrin B)(NSC 609395)、秋水仙素(colchicine)(NSC 757)、秋水仙素衍生物(例如NSC 33410)、海兔毒肽10(dolastatin 10)(NSC376128)、美登素(maytansine)(NSC 153858)、利索新(rhizoxin)(NSC332598)、紫杉醇(Taxol?，NSC 125973)、Taxol?衍生物(例如衍生物(如NSC 608832))、硫代秋水仙素(thiocolchicine)(NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长春花碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(长春灭瘟碱)(NSC 67574)、埃坡霉素A(epothilone A)、埃坡霉素(epothilone)和地科得莫立德(discodermolide)(见Service，(1996)Science，2742009)、雌莫司汀(estramustine)、诺考达唑(nocodazole)、MAP4及其类似物。该等药剂的实例也描述在科学和专利文献中，参见例如Bulinski(1997)J.Cell Sci.1103055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812。
在某些实施方案中，该药剂是有似紫杉醇活性的化合物。这些包括(但不限于)紫杉醇和紫杉醇衍生物(似紫杉醇化合物)及其类似物。紫杉醇及其紫杉醇衍生物可由市售获得。此外，制造紫杉醇和紫杉醇衍生物及类似物的方法是业内技术人员众所周知的(参见例如美国专利第5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；及5,296,506号)。
更具体地说，本文中所使用的术语“紫杉醇”是指市售药物Taxol?(NSC编号125973)。Taxol?可通过增强微管蛋白片断聚合成稳定化微管束从而使之不能重组成适合有丝分裂的适当结构，来抑制真核细胞复制。在很多市售的化学治疗药剂中，人们对于紫杉醇产生兴趣是因为它在临床试验中对于耐药性强性的肿瘤、包括卵巢肿瘤和乳腺肿瘤的有效性(Hawkins(1992)Oncology，617-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.821247-1259)。
其他微管影响剂可利用业内已知的很多此类试验之一进行评估，例如，一种测量紫杉醇类似物的微管聚合活性的半自动试验和一种细胞试验组合，测量这些化合物在有丝分裂中阻断细胞的潜力(见Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.4137-47)。
一般而言，一种试验化合物的活性是通过让一种细胞和该化合物接触确定的，并确定该细胞周期是否中断、尤其经由有丝分裂事件的抑制而中断。该抑制可由有丝分裂装置的中断介导，例如中断正常纺锤状细胞形成。有丝分裂受到阻断的细胞可由形态变化加以表征(例如，微管紧缩、增加染色体数目等)。
具有可能微管蛋白聚合活性的化合物可用离体试验筛选。在一种较佳实施方案中，该化合物的筛选是依靠培养的WR21细胞(取自品系69-2wap-ras小鼠)以期抑制增殖和/或改变细胞形态，尤其微管紧缩。然后，阳性试验化合物的活体筛选试验用带有该WR21肿瘤细胞的裸鼠进行。这种筛选方法的详细方案描述于Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)145-150。
筛选化合物所希望活性的其他方法是业内技术人员众所周知的。典型地，这样的试验涉及微管组装和/或拆卸的抑制试验。例如，微管组装试验描述于诸如Gaskin et al.(1974)J.Molec.Biol.，89737-758中。美国专利第5,569,720号也提供有紫杉醇样活性的化合物的离体和活体试验。
上述微管影响剂的安全和有效给药的方法是业内技术人员已知的。此外，它们的给药也描述于标准文献中。例如，很多化学治疗药剂的给药描述于″医师案头参考书″(PDR)，例如1996版(MedicalEconomics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其公开内容列为本文参考文献。
本发明多晶型物和化学治疗剂和/或放射治疗的给药量和频率将根据临床主治医师依患者的年龄、情况和体重以及所治疗疾病的严重性来判断而作出调整。本发明多晶型物的剂量可以口服给药每天10mg至2000mg、较佳每天10至1000mg、更佳每天50至600mg，以二至四次(较佳两次)分剂量，以阻断肿瘤生长。也可使用间歇式治疗(休息三星期治疗一个星期或休息四星期治疗三星期)。
化学治疗药剂和/或放射治疗可以按照业内众所周知的治疗方案给药。对业内技术人员显而易见的是，化学治疗药剂和/或放射治疗的给药可因所治疗疾病以及化学治疗药剂和/或放射治疗对该疾病的已知效果而异。同时，按照熟练临床医师的知识，治疗方案(例如剂量和给药时间)可因给药的治疗药剂(即抗肿瘤剂或放射作用)对患者观察到的影响而改变，并可视该疾病对所给药的治疗药剂观察到的反应而改变。
本发明的方法中，本发明多晶型物是与化学治疗药剂和/或放射作用同时或依序给药的。因此，没有必要的是，例如，化学治疗药剂和本发明多晶型物，或放射作用和本发明多晶型物应该同时或基本上同时给药。同时或基本上同时给药的好处完全由熟练临床医师决定。
同时，一般而言，本发明多晶型物和化学治疗药剂不必以相同医药组合物给药，而且由于不同的物理和化学特征，可能必须经由不同途径给药。例如，本发明多晶型物可口服给药，以产生并维持其良好的血液水平，而化学治疗药剂可经由静脉内给药。如有可能，以相同医药组合物给药的给药模式和给药适当性的决定，完全在熟练的临床医师的知识之内。初始给药可以按照业内已知的成熟方案进行，然后，根据观察的效果，剂量、给药方式和给药时间可以由熟练的临床医师加以修改。
本发明多晶型物、以及化学治疗药剂和/或放射作用的具体选择将视主治医师的诊断以及他们对患者情况和适当治疗方案的判断而定。
本发明多晶型物、和化学治疗药剂和/或放射作用可以同时给药(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案之内)或依序给药，这视增生性疾病的性质、患者的情况以及要结合本发明多晶型物(即在单一治疗方法案中)给药的化学治疗药剂和/或放射作用的实际选择而定。
如果本发明多晶型物，以及化学治疗药剂和/或放射作用没有同时或基本上同时给药，则本发明多晶型物以及化学治疗药剂和/或放射作用的初始给药顺序，可能并不重要。因此，可先给药本发明多晶型物，随后给药化学治疗药剂和/或放射作用；也可以先给药化学治疗药剂和/或放射作用，随后给药本发明多晶型物。这种交替给药可在单一治疗方案期间重复进行。给药顺序、以及治疗方案期间每种治疗剂给药的重复次数的决定，完全在熟练的医师在评估所治疗的疾病和患者的情况之后的知识范围之内。
例如，化学治疗药剂和/或放射作用可先给药，当它是一种细胞毒剂尤其如此，然后以本发明多晶型物的给药继续治疗，随后在确定有利的情况下给药化学治疗药剂和/或放射作用等等，直到治疗方案完成。
本发明的多晶型物也可用于治疗与趋化因子介导的疾病有关的疼痛。该疼痛可由下列描述或与下列相关急性发炎性疼痛、慢性发炎性疼痛、急性神经病性疼痛、慢性神经病性疼痛、急性发炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、异位性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸性疾病、关节炎、发炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、中风、心和肾再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、阿尔茨海默病、移植体对宿主反应、同种移植物排异、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、迟发型过敏反应、动脉粥样硬化、脑和心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化症、再狭窄、血管生成、骨质疏松症、牙龈炎、病毒性呼吸道疾病、病毒性疱疹、病毒性肝炎、HIV、卡波西肉瘤相关病毒、脑膜炎、囊性纤维化症、早产、咳嗽、瘙痒症、多器官功能障碍、创伤、过劳、扭伤、挫伤、牛皮癣性关节炎、疱疹、脑炎、CNS脉管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、术后创伤、间质性肺炎、过敏症、结晶诱发的关节炎、急性和慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、血管生成性眼科疾病、眼睛发炎、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(湿型较佳)和角膜微血管新生成、多肌炎、脉管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、腹腔疾病、食道炎、舌炎、气道阻塞、呼吸道高反应性、支气管扩张、细支气管炎、阻塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺心症、咳嗽、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血、膨胀过度、低氧血、低氧血诱发的发炎、含氧过低、手术性肺容积减少、肺纤维化、肺动脉高血压、右心室肥大、和连续可活动腹膜透析相关的腹膜炎(CAPD)、粒细胞埃立克体病、结节病、小呼吸道疾病、肺通气与血流灌注不匹配、哮鸣、感冒、痛风、酒精性肝疾病、红斑性狼疮、烧伤治疗、牙周炎、器官移植再灌注损伤和早期移植排异，以及慢性发炎。
本发明也提供治疗需要该治疗的患者中CXCR1和/或CXCR2介导的疾病和/或病症的方法，后者选自下列组成的一组疼痛(例如急性疼痛、急性发炎性疼痛、慢性发炎性疼痛和神经病性疼痛)、急性发炎、慢性发炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、异位性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸性疾病、关节炎、发炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、中风、缺血再灌注损伤、肾再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、阿尔茨海默病、移植体对宿主反应(即移植体对宿主的疾病)、同种移植物排异(例如急性同种移植物排并和慢性同种移植物排异)、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、迟发型过敏反应、动脉粥样硬化、大脑缺血、心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化症、再狭窄、血管生成、骨质疏松症、牙龈炎、病毒性呼吸道疾病、病毒性疱疹、病毒性肝炎、HIV、卡波西肉瘤相关病毒(卡波西肉瘤)、脑膜炎、囊性纤维化症、早产、咳嗽、瘙痒症、多器官功能障碍、创伤、过劳、扭伤、挫伤、牛皮癣性关节炎、疱疹、脑炎、CNS脉管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、术后创伤、间质性肺炎、过敏症、结晶诱发的关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、血管生成性眼科疾病、眼睛发炎、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(湿型较佳)、角膜微血管新生成、多肌炎、脉管炎、痤疮、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹腔疾病、食道炎、舌炎、气道阻塞、呼吸道高反应性、支气管扩张、细支气管炎、阻塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺心症、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血、膨胀过度、低氧血、低氧血诱发的发炎、含氧过低、手术性肺容积减少、肺纤维化、肺动脉高血压、右心室肥大、和连续可活动腹膜透析相关的腹膜炎(CAPD)、粒细胞埃立克体病、结节病、小呼吸道疾病、肺通气与血流灌注不匹配、哮鸣、感冒、痛风、酒精性肝疾病、红斑性狼疮、烧伤治疗(即烧伤的治疗)、牙周炎、癌症、移植物再灌注损伤、早期移植排异(例如急性同种移植物排异)，包含对该患者给药有效量的至少一种本发明多晶型物。
本发明也提供治疗需要该治疗的患者中CCR7介导的疾病或病症的方法，后者选自下列组成的一组疼痛(例如急性疼痛、急性发炎性疼痛、慢性发炎性疼痛和神经病性疼痛、急性发炎、慢性发炎、急性同种移植物排异、急性呼吸窘迫综合征、成人呼吸性疾病、呼吸道高反应性、过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、斑秃、阿尔茨海默病、血管生成性眼科疾病、抗磷脂综合征、再生障碍性贫血、哮喘、动脉粥样硬化、异位性皮炎、自免疫性耳聋(例如包括梅尼埃尔病)、自免疫溶血性综合征、自免疫肝炎、自免疫神经病、自免疫卵巢衰竭、自免疫睾丸炎、自免疫血小板减少、细支气管炎、细支气管炎闭塞综合征、大泡性类天疱疮、烧伤治疗(即烧伤的治疗)、癌症、大脑缺血、心脏缺血、慢性同种移植物排异、慢性同种移植物血管病变、慢性支气管炎、慢性炎性脱髓鞘多神经病、慢性鼻窦炎、肝硬变、CNS脉管炎、COPD、肺心病、节段性回肠炎、冷球蛋白血症、结晶诱发的关节炎、迟发型过敏反应、皮肤肌炎、糖尿病、糖尿病性视网膜病、药物诱发的自体免疫、呼吸困难、肺气肿、后天性大泡性表皮松解、子宫内膜异位、纤维化病、胃炎、肾小球性肾炎、古德帕斯彻综合征、移植物对抗宿主疾病、格雷夫斯病、急性热病性多神经炎、桥本甲状腺炎、肝炎相关的自体免疫、HIV-相关自体免疫综合征和血液病、高血氧诱发的发炎、高碳酸血症、膨胀过度、垂体炎、血氧过低、特发性血小板紫斑、发炎性肠道疾病、间质性膀胱炎、间质性肺炎、幼年型关节炎、郎格尔汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans′cell histiocytitis)、扁平苔藓病、金属诱发自体免疫、多发性硬化症、重症肌无力、骨髓发育不良综合征、心肌炎包括病毒性心肌炎、肌炎、神经病(包括例如IgA神经病、膜状神经病和宿因性神经病)、肾炎综合征、眼睛发炎、视神经炎、骨关节炎、胰腺炎、阵发性夜间血红蛋白尿、天疱疮、多肌痛、多肌炎、感染后自体免疫疾病、肺纤维化、原发性胆汁性肝硬变、牛皮癣、瘙痒症、类风湿性关节炎、反应性关节炎、僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、雷诺现象、赖特尔综合征、缺血性损伤、再狭窄、结节病、巩膜炎、硬皮病、自体免疫疾病的继发性血液表现(例如贫血)、硅胶移植物相关自体免疫疾病、斯耶格伦综合征、全身性红斑狼疮症、血小板减少、血栓形成、横断性脊髓炎、肾间质肾炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、脉管炎和脉管炎综合征(例如巨细胞动脉炎、贝切特病和韦格纳肉芽肿，以及白斑，包含对所述患者给药有效量的至少一种本发明多晶型物。
本发明也提供治疗需要该治疗的患者中趋化因子介导的疾病或病症，包含对该患者给药有效量的至少一种(通常一种)本发明多晶型物，组合至少一种(通常一种)其他医药品(例如药物、药剂或治疗药剂)，后者选自下列组成的一组a)疾病减轻抗风湿药物；b)非固醇类消炎药物；c)COX-2选择性抑制剂；d)COX-1抑制剂；e)免疫抑制剂；f)固醇类药物；g)生物反应减轻剂；和h)其他可用于治疗趋化因子介导的疾病的消炎药剂或治疗药剂。
上列医药品可以结合至少一种本发明多晶型物用于治疗疼痛。
本发明也提供一种治疗需要该治疗的患者中肺部疾病(例如COPD、哮喘或囊性纤维化)的方法，包含对该患者给药治疗有效量的至少一种本发明多晶型物组合至少一种(通常一种)化合物，后者选自下列组成的一组糖皮质激素、5-脂肪氧合酶抑制剂、β-2肾上腺素受体兴奋剂、蕈毒碱性M1拮抗剂、蕈毒碱性M3拮抗剂、蕈毒碱M2兴奋剂、NK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱氨酸白三烯拮抗剂、气管扩张药、PDE4抑制剂、PDE抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺兴奋剂、腺苷A2兴奋剂、NK1和NK2拮抗剂、GABA-b兴奋剂、致痛素兴奋剂、祛痰剂、化痰剂、去充血剂、抗氧化剂、抗IL-8抗体、抗IL-5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL-10、黏附分子抑制剂和生长激素。
本发明也提供一种治疗需要该治疗的患者中多发性硬化症的方法，包含对该患者给药治疗有效量的至少一种(通常一种)本发明多晶型物组合至少一种化合物，后者选自下列化合物组成的一组格拉太马乙酸盐(glatiramer acetate)、糖皮质激素、甲氨蝶呤、偶氮噻平(azothioprine)、米托蒽醌、趋化因子抑制剂和CB2-选择性药剂。
本发明也提供一种治疗需要该治疗的患者中多发性硬化症的方法，包含对该患者给药治疗有效量的至少一种(通常一种)本发明多晶型物，并组合至少一种选自由下列组成的一组的化合物甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺吡啶)、β-美松(β-methasone)、β-干扰素、格拉太马乙酸盐(glatiramer acetate)和泼尼松。
本发明也提供一种治疗需要该治疗的患者中类风湿性关节炎的方法，包含对该患者给药治疗有效量的至少一种(通常一种)本发明多晶型物。
替而代之，该治疗可进一步包含对该患者给药治疗有效量的至少一种选自下列组成的一组的化合物COX-2抑制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特和柳氮磺吡啶)、固醇类药物(例如倍他美松、可的松和地塞美松)、PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂和为治疗类风湿性关节炎而指出的其它化合物类别。
本发明也提供一种治疗需要该治疗的患者中中风和缺血再灌注损伤的方法，包含对该患者给药治疗有效量的至少一种本发明多晶型物，并组合至少一种选自下列组成的一组的化合物血栓溶解剂(例如替奈替普酶(tenecteplase)、TPA、阿替普酶)、抗血小板药物(例如gpIIb/IIIa)、拮抗剂(例如阿昔单抗和乙非巴肽(eftiifbatide))、抗凝血药物(例如肝素)，以及为治疗类风湿性关节炎而指出的其它化合物。
本发明也提供一种治疗需要该治疗的患者中牛皮癣的方法，包含对该患者给药治疗有效量的至少一种(通常一种)本发明多晶型物，并组合至少一种选自由下列组成的一组的化合物免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特和柳氮磺吡啶)、固醇类药物(例如β-美松)和抗TNF-α化合物(例如伊纳西普(etonercept)和因伏立昔单抗(infliximab))。
本发明也提供一种治疗需要该治疗的患者中COPD的方法，包含对该患者给药治疗有效量的至少一种(通常一种)本发明多晶型物。
本发明也提供一种治疗需要该治疗的患者中关节炎的方法，包含对该患者给药治疗有效量的至少一种(通常一种)本发明多晶型物。
本发明也提供一种治疗需要该治疗的患者中骨关节炎的方法，包含对该患者给药治疗有效量的至少一种(通常一种)本发明多晶型物。
根据经验和知识并根据各患者的需要，临床医师可随治疗进展修改各治疗成分(治疗剂，即本发明多晶型物、化学治疗药剂或放射作用)的每一给药方案。
临床主治医师在判断该给药剂量的治疗是否有效时，将考虑该患者的总体健康以及更明确的徵兆，例如疾病相关症状的纾解、肿瘤生长的抑制、肿瘤确实缩小、或转移的抑制。肿瘤大小可利用标准方法测量，例如放射学研究(radio-logical studies)，如CAT或MRI扫描，和使用连续测量来判断肿瘤生长是否延迟或甚至逆转。疾病相关症状(例如疼痛)的纾解以及总体情况的改善也可用来帮助判断治疗的有效性。
除了操作实例中所示或另有指出者外，本专利说明书和权利要求书中用来表达成分、反应条件等的数量的数字，要理解为在所有情况下都有“大约”这一术语加以修饰。上面所述无意详细说明本发明的所有修饰和变异。业内技术人员都将知道，上述实施方案可在不悖离本发明概念下做出改变。因此要理解的是，本发明不限于上述的特定实施方案，而是意图要涵盖在本发明精神和范畴内的修饰，如以下权利要求的语言所定义的。

1.下式化合物A的一水合物的结晶多晶型物 其中，所述多晶型物选自下列组成的一组形式I，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同图1所示图案；形式II，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同图2所示图案；形式III，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同图3所示图案；以及形式IV，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同图4所示图案。
2.下式化合物A的一水合物的结晶多晶型物形式I 其所显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为6.612，8.832，27.024和28.134度2θ。
3.权利要求2的结晶多晶型物，其所显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为6.612，8.832，13.268，17.696，19.492，20.003，27.024和28.134度2θ。
4.权利要求2的结晶多晶型物，其所显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为6.612，8.832，13.268，17.696，17.959，19.492，20.003，20.246，21.123，26.580