专利名称：Lxr受体调节剂的制作方法肝X受体(Liver X receptor, LXR)是属于核受体超家族的转录因子，视黄酸受体(RXR)、类法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)和过氧化物酶体增殖物激活受体 (perxisome proliferator-activated receptor, PPAR)也属于核受体。L)(R受体通过连接到所述R)(R受体上来形成异质二聚体，该异质二聚体以特定方式与引起靶基因的转录活化的 ADN 应答元件(LXRE)键合(Genes dev. 1995 ；9 :1033-45)。这些受体涉及许多代谢途径，特别是涉及胆固醇、胆汁酸、甘油三酸酯和葡萄糖的体内平衡。这些核受体的活性的调节影响诸如II型糖尿病、血脂异常和动脉粥样硬化的发展等代谢紊乱的进程。可以利用LXR和/或RXR配体激活所述LXR/RXR异质二聚体。靶基因的转录活化要求补充诸如Grip-I等共活化剂(Nature 1996 ；383 =728-31)。目前确认的两种类型的L)(R受体(即LXRa和LXRi^)就它们的氨基酸序列而言具有高相似度，但是它们的组织分布却不相同。LXRa在肝脏中有大量的表达而在肾脏、肠道、脂肪组织和脾脏中的表达却较少。LXRii普遍分布在各处(Gene 2000 ；243 =93-103, N. Y. Acad. Sci. 1995 ；761 :38-49)。虽然胆固醇不直接激活所述LXR受体，但是胆固醇的单氧化衍生物(氧化固醇) 却会激活它，所述单氧化衍生物更具体地是22-(R)_羟基胆固醇、24( -羟基胆固醇和 M (S)，25-环氧胆固醇。这些氧化固醇被认为是所述L)(R受体在生理学上的配体(Nature 1996 ；383 :728-31, J. Biol. chem. 1997 ；272 :3137-40)。此外，已经证实氧化固醇 5,6, M (S)，25-二环氧胆固醇是LXR α的特异性配体，这表明有可能开发出LXR α和/或LXRi^ 的特异性配体(Proc. Natl. Acad. Sci USA 1999 ；96 :26-71，Endocrinology2000 ；141 4180-4)。此外，已经可以证明人的血浆中包含天然的LXRa和β拈抗物(Stero+ids2001 ；66 473-479)。通过使用大鼠的肝细胞，已经可以证实不饱和脂肪酸显著地增加LXRa的表达而并不影响 LXR0 (Mol Endocrinol 2000;14:161-171)。而且，α 和 γ 型 PPAR 激活剂也诱导LXRa在人的原始巨噬细胞中的表达。 在肝脏中LXR α的高浓度和LXR的内源性配体的识别已经表明这些受体在胆固醇8代谢中起到必不可少的作用。在生理条件下，胆固醇的体内平衡通过对从头合成和分解代谢通道的调节来维持。经由包括诸如SREBP-I和SREBP-2等转录因子的反馈机制，固醇类在肝脏中的积聚可导致对胆固醇生物合成的抑制(Cell 1997 ；89 :331-40)。额外的胆固醇也会激活另外的使胆固醇转化为胆汁酸的代谢途径。通过在肝脏中的局部酶，可进行从胆固醇到 7 α-羟基-胆固醇的转化(CYP7A:7a-—K_) (J. Biol. Chem. 1997 ；272 :3137-40)。通过使用LXRa缺乏性小鼠，已经证明L)(R涉及胆汁酸合成，并且因此涉及对胆固醇体内平衡的调节，所述小鼠被饲喂富含脂肪的饮食时在肝水平上积聚大量的胆固醇酯 (Cell 1998 ；93693-704) 0 LXR^缺乏性小鼠对于富含脂肪的饮食具有与正常小鼠一样的生理抗性。在所述L)(R缺乏性小鼠中的LXRii的表达无变化，这倾向于证明LXRii本身不能显著地增加胆固醇代谢(J. Clin. Invest. 2001 ；107 ；565-573)。在巨噬细胞水平上表达的L)(R受体在这一特定功能的调节上起到重要作用。更具体地说，它们涉及对使额外的胆固醇从外围组织向肝脏输出的胆固醇逆转运的控制。胆固醇可由pre-bHDL(高密度脂蛋白前体)经apoAl (载脂蛋白Al)和ABCAl (ATP结合盒转运体Al)进行吸附，从而被转运到肝脏，在肝脏中胆固醇被分解代谢为胆汁酸后被排泄。ABCAl是转运蛋白(ATP结合盒)超家族的成员，ABCAl在基因水平上的突变是造成丹吉尔病(Tangier disease)的原因，这一事实阐明了它的重要性(Nat. Genet. 1999 ； 22 :336-45)。人的巨噬细胞对胆固醇的负载和LXR受体的激活，诱导了 ABCAl的表达和胆固醇的流出(Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999 ；257 :29-33)。随后也证实通过 RXR/ LXR异质二聚体还可以调节ABCG1、ABCG5和ABCG8等ABC型转运体家族的成员在肠道水平上的表达(J. Biol. Chem. 2000 ;275 14700-14707，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000 ； 97 :817-22, J. Biol. Chem. 2002 ；277 :18793-18800，Proc. Natl. Acad Sci. USA 2002 ；99 16237-16242)。还证实L)(R激动剂配体在两种不同的鼠科模型(ApoE-/-小鼠和LDLR-/-小鼠)中可减小动脉粥样化的损伤(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002 ；99 :7604-7609, FEBSLetters 2003 ；536 :6-11)。这些结果表明LXR配体可以构成治疗动脉粥样硬化的治疗剂。最后，公知的是，巨噬细胞在炎症特别是动脉粥样硬化的发病机制中起到重要作用。已经证实，所述L)(R的活化可抑制涉及炎症的基因在巨噬细胞水平上的表达(Nature Medecine，2003 ；9 :213-219)。在体外，抑制了诸如一氧化氮合酶、环加氧酶_2 (COX-幻和白细胞介素-6(IL-6)等介质的表达。在体内，L)(R激动剂减轻了 dermatite模型中的炎症并且抑制了涉及动脉粥样化小鼠的主动脉的炎症的基因的表达。因为胆固醇的体内平衡似乎也在中枢神经系统和神经变性机制的运转中起到关键作用，所以已经在从鼠胚胎的脑中分离出的原代神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞的培养物中对所述ABCAl表达进行了研究。这些研究的结果证实L)(R活化作用可引起β淀粉样蛋白分泌的减少，因而可引起脑中淀粉状沉淀的减少。这项工作表明L)(R活化作用可提供治疗阿尔茨海默病的新途径(J.Biol. Chem. 2003,275(15) :13244-13256, J.Biol. Chem. 2003,278(30) :27688-27694)。L)(R受体也涉及对载脂蛋白E(ApoE)的表达的调节。该蛋白质与脂蛋白的肝清除率有很强的相关性并且促进胆固醇从富含脂质的巨噬细胞中流出。已经证实通过位于ApoE9启动子序列中的L)(R应答元件(LXRE)，L)(R受体的活化作用可导致ApoE表达的增多(Proc. Natl. Acad Sci, USA 2001 ；98 :507-512)。通过对CETP(胆固醇酯转运蛋白)的表达的调节，LXR受体的活化作用也促进胆固醇的逆转运，所述CETP涉及酯化的胆固醇从HDL脂蛋白到通过肝排泄的富含甘油三酸酯的脂蛋白的转移(J. Clin. Invest. 2000 ；513-520)。总之，L)(R受体的活化作用导致促进额外的胆固醇从外围组织排泄的许多基因的表达的增多。在负载有胆固醇的巨噬细胞中，L)(R受体的活化作用增加了引起胆固醇从巨噬细胞到肝的流出量提高的ABCA1、ABCGU ABCG5、ABCG8和ApoE的表达，在肝脏中胆固醇以胆汁酸形式排泄。在肝脏中对CETP和CYP7A表达的诱导可分别引起来自HDL脂蛋白的胆固醇酯的肝清除率的提高和胆固醇的分解代谢。此外，还已经证实LXR受体在葡萄糖代谢中起重要作用。使用LXR激动剂对糖尿病啮齿动物的治疗引起血糖水平大幅降低。特别是，在胰岛素抗性dicker大鼠(fa/fa) 中，L)(R活化作用抑制了与糖原异生相关的基因(更具体地说是磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶 (PEPCK))的表达(J.Biol Chem. 2003,278(2) :1131-1136)。还已经描述了使用 L)(R激动剂对小鼠的治疗如何通过抑制在糖原异生中起关键作用的酶来引起血糖水平和肝葡萄糖的生成的降低(Diabetes，53，supp 1 1，S36_S42Feb 2004)。此外，已经证实LXR激动剂可提高鼠科动物的胰岛素抗性和肥胖模型中的葡萄糖耐量(Proc, Natl. Acad. Sci. USA 2003 ；100 :5419-5424)。其基因表达分析也强调了对涉及肝脏中的葡萄糖代谢的基因的调节ο减少过氧化物酶体增殖物激活的受体共活化剂1 α (PGC-I)、磷酸烯醇丙酮酸酯羧基激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶的表达；ο诱导葡糖激酶的表达，葡糖激酶可促进肝葡萄糖的使用。脂肪组织中的胰岛素响应性葡萄糖转运体(GLUT4)的转录诱导已经得到证明。这些结果强调了 LXR在协调葡萄糖代谢中的重要性。LXR受体涉及炎症调节过程也是公知的(Nature Medecine 20039,213-219)。特别是基于以下文献，L)(R受体活性调节剂化合物是现有技术公知的，所述文献有W0 03/090869、WO 03/90746、WO 03/082192 或 WO 03/082802 ；以及描述了作为苯磺酰胺型的PPAR受体激动剂的化合物的文献WO 03/043985和W004/005253。在此背景下，寻找可以用于以下特定病理的治疗的LXR受体活性调节剂化合物具有重要的意义例如心血管疾病、高胆固醇血症、血脂异常、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病、肥胖、炎症和神经退行性疾病。
本发明特别地基于新LXR受体活性调节剂化合物的发现。这样，根据第一项，本发明的目的在于保护作为新工业产品的苯磺酰胺化合物，其特征在于其选自以下化合物i)式(I)化合物本发明涉及LXR受体调节剂，该LXR受体调节剂是权利要求所述通式(I)的苯磺酰胺衍生物及其药用的加成盐。本发明还涉及制备这些化合物的方法、包含它们的药用组合物、其作为药理活性物质的用途，特别是在神经退行性疾病、心血管疾病、炎症和高胆固醇血症以及糖尿病的治疗方面的用途。