专利名称：结晶三肽环氧酮蛋白酶抑制剂的制作方法结晶三肽环氧酮蛋白酶抑制剂相关申请本申请要求享有2009年3月20日提交的美国临时申请系列No. 61/162，196和2009 年5月22日提交的美国临时申请系列No. 61/180, 561的优先权权益。上述申请说明书的全部内容都在此引入作为参考。在真核生物中，蛋白质降解主要通过泛素通道介导，在所述通道中，被靶向破坏的蛋白质被连接到76氨基酸多肽泛素上。一旦被靶定，泛肽化蛋白质就充当26S蛋白酶体(一种多相催化蛋白酶)的基质，所述蛋白酶通过它的三种主要蛋白水解活性作用将蛋白质裂解成短肽链。虽然在胞内蛋白质转换中具有一般职能，蛋白酶体-介导的降解还在多种过程中起着关键作用，比如主要组织相容性复合体(MHC)类型I抗原呈递、细胞程序死亡、细胞生长调节作用、NF-K B活化作用、抗原加工和前炎性信号的转导作用。20S蛋白酶体是一种由组织成四个环的观个亚单位组成的700 kDa的圆柱形多相催化蛋白酶配合物。在酵母和其他真核生物中，7种不同的α亚单位形成外环和7种不同的 β亚单位包含内环。所述α亚单位充当19S (ΡΑ700)和IlS (PA^)调节配合物的结合位点以及由两个β亚单位环形成的内部蛋白水解室的物理障碍。由此，在体内，蛋白酶体被认为是以26S颗粒(“ 26S蛋白酶体”)的形式存在。体内试验已经表明，20S形式的蛋白酶体的抑制作用可以轻易地与26S蛋白酶体的抑制作用相联系。在颗粒形成期间，β亚单位的氨基末端前序列的裂解暴露于充当催化亲核物质的氨基末端苏氨酸残基。由此，在蛋白酶体中对催化活性负责的亚单位具有氨基末端亲核残基，并且这些亚单位属于N-末端亲核物质(Ntn)水解酶家族(其中亲核N-末端残基为，例如Cys、Ser, Thr和其他亲核部分)。 该家族包括，例如青霉素G酰基转移酶(PGA)、盘尼西林V酰基转移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP 酰氨基转移酶(GAT)和细菌糖基天门冬酰胺酶。除了普遍存在的被表达的β亚单位之外， 高级脊椎动物还具有三个干扰素-Y-可诱导的β亚单位(LMP7、LMP2和MECLl)，这些亚单位分别替换它们的正常对应物(counterparts) β 5、β 和β 7，由此改变蛋白酶体的催化活性。通过使用不同的肽基质，对于真核生物20S蛋白酶体已经限定了三种主要的蛋白水解活性胰凝乳蛋白酶-类似活性(CT-L)，其在大的疏水残基之后裂解；胰蛋白酶-类似活性(T-L)，其在碱性残基之后裂解；和肽基谷氨酰基肽水解活性(PGPH)，其在酸性残基之后裂解。两种另外的较少表征的活性同样归于蛋白酶体=BrAAP活性，其在支链氨基酸之后裂解；和SNAAP活性，其在小的中性氨基酸之后裂解。所述的主要蛋白酶体蛋白水解活性似乎由不同的催化部位促进，因为抑制剂、β亚单位中的点突变和Y干扰素-诱发的β亚单位的交换不同程度的改变了这些活性。因此需要改进的组合物和制备与配制蛋白酶体抑制剂的方法。发明概述本发明的一方面涉及具有式(I)结构的晶体化合物或者其药学上可接受的盐，图1所示的DSC温谱图。19.权利要求17的晶体化合物，其具有约140-约155°C的熔点。20.权利要求19的晶体化合物，其具有约145-约150°C的熔点。
21.权利要求17的晶体化合物，其具有基本上如图2所示的XRPD图案。
22.权利要求17的晶体化合物，其具有以下2Θ值8.94;9.39; 9.76;
23.一种备式(II)的晶体化合物的方法，

本发明涉及结晶三肽酮环氧化物化合物、它们的制备方法和相关的药物组合物。