6-氨磺酰基取代-β-咔啉-1-酮类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途制作方法

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专利名称

6-氨磺酰基取代-β-咔啉-1-酮类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途制作方法
发明者

张陆勇, 杨涛涛, 林国武, 王占伟, 王越, 金乔梅, 陆涛, 陈亚东
公开日

2011年7月20日
申请日期

2010年12月17日
优先权日

2010年12月17日
申请人

中国药科大学
文档编号

A61P19/00GK102127074SQ20101059313
关键字

氨磺咔啉酰基取代
权利要求

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示氢、C1-C6烷氧基或C3-Cltl 环烷基甲氧基3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R5、R6或R7各自独立地表示S4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，为下列任一化合物或其药学上可接受的盐6-氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-0)6-环己氨基磺酰基- β -咔啉-1-酮(1-6-1)6-甲氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-2)6-(苄基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-3)6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基- β -咔啉-1-酮(1-6-4)6- (4-吗啡啉基)磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-5)6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(1-6-6)6- (3-三氟甲基-4-氯苯基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-7)6- (2-羟基-丙基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-8)6-(1-哌啶基)磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-9)6-(1-羟基-2- 丁基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-10)6-(1-哌嗪基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(1-6-11)6- (4-羟基-1-哌啶基)磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-12)6-(2，3-二羟基-丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(1-6-13)644-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(1-6-14)6-(对氟苯基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-15)6-苯氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-16)642-(2-羟基乙氨基)乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(1-6-17) 6-(2-羟基乙基)氨基磺酰基- β -咔啉-1-酮(1-6-18) 6- (4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-19) 6- (2-吡啶基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-20) 6-丙氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-21)6- (4-氯-6-甲基-2-嘧啶基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-22)6- ((2-氯苯基)乙基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-23)3-羟基-2- (6- β -咔啉-1-酮基磺酰氨基)丙酸(1-6-24)6- 二甲氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-25)6- (3- (4-吗啡啉基)丙基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-26)6- (2-噻唑基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-27)6- (2-吡嗪基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-28)6- (4-哌啶基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-29)6-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-30)6-(2-甲磺酰基乙基)氨基磺酰基- β -咔啉-1-酮(1-6-31)6-(苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(1-6-32)6- (3- 二甲氨基丙基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-33)6- (3-乙甲氨基丙基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-34)6-(环丙基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-35)6-(环戊基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-36)3-甲氧基-6-氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-16-0)3-甲氧基-6-环己氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(1-16-1)3-甲氧基-6-甲氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-16-2)3-乙氧基-6-氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(Ι-16-Α)3-环己基甲氧基-6-氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(Ι-16-Β)5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I) 化合物与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸6.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体7.权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的疾病的药物中的用途8.权利要求7的用途，其中与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤
技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及6-氨磺酰基取代-β -咔啉-1-酮类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的用途
背景技术

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说明书
法律状态

专利名称：6-氨磺酰基取代-β-咔啉-1-酮类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途的制作方法恶性肿瘤是严重威胁人类生命的重大疾病之一，研究发现，几乎所有的肿瘤都与细胞周期调控机制紊乱有关，而细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-d印endent kinases, ⑶Ks)的过度活化是其中的一个重要原因。⑶Ks是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，与细胞周期蛋白(cyclin)结合后被激活，可催化底物磷酸化，驱动细胞周期各时相进程，依序完成DNA合成和有丝分裂，引起细胞的生长和增殖。目前，在人类细胞中，已发现13 种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，它们分布在细胞周期的各个时相中，与细胞周期蛋白 (cyclin)结合后发挥调节作用。在对细胞周期的研究中发现，细胞周期受多种调控因子调节，根据作用不同分为正相(刺激性)调节剂和负相(抑制性)调节剂。刺激性调节剂包括细胞周期素(cyclins)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，抑制性细胞周期调节剂为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CKIs)。其中⑶Ks是细胞周期调控的中心环节，cyclins和 CKIs通过竞争性结合CDKs来调节细胞周期的进程。其过度激活或表达与肿瘤的发生发展具有密切的关系，抑制⑶Ks的活性，可抑制肿瘤的生长。普遍认为⑶Ks中的⑶K2、⑶K4和 CDK6与肿瘤发生有密切关系，在肿瘤细胞中常有过度表达，如乳腺癌、食管癌和原发性肝癌等。CDKs抑制剂可有效地诱导癌细胞凋亡，提高肿瘤和爱滋病化疗药物的敏感性，对 CDKs的抑制成为抗肿瘤和抗艾滋病药物研究的新靶点。虽然在整个细胞周期进程中所有的⑶Ks都有着不可替代的作用，但由于⑶K2是细胞周期越过G1/S期checkpoint，是启动 S期DNA复制的关键调控因子，也是G2期运行的必要条件，因此选择性的CDK2抑制剂是当今⑶Ks抑制剂研究的主要方向。目前国际上的研究主要集中在选择性CDK2小分子抑制剂的研究与开发，已有很多种类的抑制剂正处于临床前或临床试验阶段。
本发明在研究了大量具有选择性的CDK2小分子抑制剂的基础上，以具有CDK2抑制活性的天然产物骆驼蓬碱(母核为咔啉环)为先导化合物，根据CDK2的晶体结构模型，利用计算机辅助药物设计手段搭建了 CDK2抑制剂的构效关系模型和药物虚拟筛选模型，在此基础上设计并合成了一系列以6-氨磺酰基取代-β -咔啉-1-酮(β -咔啉-1-酮也称2，9-二氢-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮)为母核的全新结构的化合物，药理试验显示，本发明的β -咔啉-1-酮类衍生物均有不同程度的CDK2抑制活性。本发明的化合物通式I如下本发明涉及药物化学领域，具体涉及6-氨磺酰基取代-β-咔啉-1-酮类生物碱、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的用途。。

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