用作为加压素v2受体拮抗剂的[1,4]-苯二氮制作方法

A·莫伊勒曼斯, E·凯勒, I·A·梅津, K·拉夫里伊森, L·蒂勒曼斯, M·库尔斯, M·范格芬

2012年6月20日

2010年9月23日

2009年9月24日

希里-莫韦蒂斯有限公司

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v 拮抗剂 加压素 受体 作为

1.化学式的化合物⑴2.根据权利要求1所述的化合物，其中队和&与它们所连接的原子一起可以形成6元杂环，其中所述的6元杂环可以选自哌啶、吗啉或硫代吗啉3.根据权利要求1所述的化合物，其中η是1，民则选自氢、卤素或Cp6烷基；具体来说 η是1，R3则选自氢、卤素或甲基；更具体来说η是1，而R3则是氢4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是选自氢、羟基、卤素、CV6烷氧基或CV6烷基；具体来说R4是选自羟基、卤素、甲基或甲氧基；更具体来说R4是卤素5.根据权利要求1所述的化合物，其中&是选自氢、羟基、卤素、CV6烷氧基或CV6烷基；具体来说&是选自氢、羟基、卤素或甲氧基；更具体来说&是氢6.根据权利要求1所述的化合物，其中&是苯基7.化学式的化合物(Ic)8.根据权利要求7所述的化合物，其中η是1，民则选自氢、卤素或Cp6烷基；具体来说 η是1，R3则选自氢、卤素或甲基；更具体来说η是1，而R3则是氢9.根据权利要求7所述的化合物，其中R4是选自氢、羟基、卤素、CV6烷氧基或CV6烷基；具体来说R4是选自羟基、卤素、甲基或甲氧基；更具体来说R4是卤素10.根据权利要求7所述的化合物，其中&是选自氢、羟基、卤素、C1^6烷氧基或Cp6烷基；具体来说&是选自氢、羟基、卤素或甲氧基；更具体来说&是氢11.根据权利要求7所述的化合物，其中&是苯基12.包含了如权利要求1-11中任一项所定义之化合物的组合，适于用作加压素受体拮抗剂13.如权利要求1-11中任一项所定义的化合物；如权利要求12所述的组合；用作药物14.如权利要求1-11中任一项所定义的化合物的；如权利要求12所述的组合；用于治疗由加压素V2受体介导的疾病；具体来说所述由加压素V2受体介导的疾病是选自包含高血压、低钠血症、充血性心脏衰竭、心功能不全、冠脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、 肾功能衰竭、糖尿病肾病、多囊肾、脑水肿、脑缺血、中风、血栓和水潴留的组别15.使用如权利要求1-11中任一项所定义的化合物及如权利要求12所述的组合来制造治疗由加压素V2受体介导的疾病的药物16.一种由加压素V2受体介导的疾病的治疗方法，所述方法替有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-11中任一项所定义的化合物；或如权利要求12所述的组合

本发明涉及一种新型的[1，4]苯二氮类衍生物、它们制备的过程、这些过程中所使用的中间体以及含有这些化合物的药物组合物本发明的其他方面涉及了依据所述化合物干预肽类激素、加压素及其受体的能力，从而定向至使用所述[1，4]苯二氮类衍生物而进行的治疗特别就加压素V2受体拮抗剂来说，它可用于治疗血管阻力增加、心功能不全和水潴留的症状本发明的背景主要从后脑垂体分泌出的九肽精氨酸加压素(AVP)能对诸如荷尔蒙和神经递质的许多生物作用产生效应被定义为Via、Vlb及V2的三个G蛋白偶联受体涉及了 AVP结合和细胞活化过程，以产生诸如在肾脏内重生吸收水分(V2)、膀胱、子宫和血管平滑肌的收缩(Vla)、肝脏中糖原分解(Vla)、血小板凝集血小板凝集(Vla)及促使垂体前叶腺释放肾上腺皮质激素等等的重要生理反应(Vlb)另外，AVP也负责在中枢神经系统内调控侵犯性社会行为、性行为、应激反应和记忆肾小管上皮细胞上的V2受体可调和受AVP诱发的抑制尿分泌，从而保持正常的血浆渗透压因此，选择性的九肽加压素V2受体拮抗剂令外界对于它们治疗肾脏再吸收过度水分疾病的潜在用途产生关注举例来说，加压素V2受体拮抗剂的促排水效果导致患有充血性心脏衰竭的清醒狗降低了外周血管阻力(H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996,39,3547)在特定的病理状态中，渗透压可能会不适当地将血浆抗利尿激素水平升高，从而造成肾脏水潴留和低钠血症伴有水肿状况(肝硬化、充血性心脏衰竭、肾功能衰竭)的低钠血症也可能伴随着抗利尿激素分泌不当(SIADH)的综合征用加压素V-2受体拮抗剂治疗患有SIADH 的老鼠却更改了它们现有的低血钠(G. Fujisawa, Kidney Int. 1993,44(1)，19)鉴于上述情况，我们有需要继续寻找新的治疗药物，以治疗由血管加压素受体介导的疾病，特别是由V2受体介导的疾病，并且治疗伴随这种疾病的其他状况有关发明的详细说明因此，本发明的目的是提供一种新型的加压素受体拮抗剂，其特点在于式(I)