硫酸吗啡微粒,其制备方法及含有该物质的组合物制作方法

D·马里可, P·欧里, P·萨普里

2003年1月8日

2000年6月8日

1999年6月9日

埃迪克埃迪法姆药品实验室

A61P25/04GK1390121SQ0080860

其及 吗啡 微粒 硫酸 含有

1.持续释放的硫酸吗啡微粒，每个微粒均含有用活性层和持续释放层包衣的中性载体颗粒，其特征在于持续释放层含有异丁烯酸及异丁烯酸甲酯的共聚物，其游离羧基和酯基的相对比例大约等于0.5，和显示疏水性质的二氧化硅2.权利要求1所述的微粒，其特征在于疏水性二氧化硅占微粒重量的0.2-1％3.上述任一项权利要求所述的微粒，其特征在于丙烯酸共聚物有利地占微粒重量的5-15％4.权利要求1-3任一项中所述的微粒，其特征在于用活性层包衣的中性载体颗粒含有40-50％的硫酸吗啡和10-20％药学上可接受的粘合剂5.权利要求1-4任一项中所述的微粒，其特征在于持续释放层含有增塑剂，如柠檬酸三乙酯和润滑剂6.权利要求4和5所述的微粒，其特征在于它们的组成如下硫酸吗啡 30-40％中性载体颗粒 30-40％粘合剂10-20％异丁烯酸共聚物5-15％增塑剂1-2.5％润滑剂2-4％疏水性二氧化硅0.2-1％7.上述任一项权利要求所述的微粒，其特征在于硫酸吗啡和中性载体颗粒的相对质量比为40/60-60/408.上述任一项权利要求所述的微粒，其特征在于硫酸吗啡占微粒质量的30-40％9.制备权利要求1-8任一项中所述微粒的方法，其特征在于通过在水溶液中的涂布，将活性层和持续释放层涂覆到中性颗粒上10.含有任选地由权利要求9所述方法得到的权利要求1-8任一项中所述微粒的药物组合物

本发明涉及新的用于口服给药的持续释放的硫酸吗啡制剂本发明也致力于制备此制剂的方法和含有该制剂的药物制剂在本申请中，“硫酸吗啡”意指任选水合的(5α，6α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-17-甲基吗啡喃-3，6-二醇的硫酸盐硫酸吗啡的口服给药是解除慢性疼痛的最适宜的治疗方法在现有技术中记载了许多硫酸吗啡的口服制剂EP 205 282(EUROCELTIQUE)涉及含有硫酸吗啡、脂族醇和水溶性羟烷基纤维素的颗粒这些颗粒用粘合纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素包衣，并表现出超过12小时的释放特性(release profile)，血浆的峰值位于1-3小时之间EP 377 518(FAULDING)公开了含有极其水溶的活性成分如吗啡的持续释放颗粒此颗粒使血浆水平能够在高于最大值75％的水平上保持至少3小时这些颗粒含有用允许活性成分在延长的时间期间内在强酸性pH下缓慢释放、在弱酸性至碱性pH下恒定快速持续释放的聚合物层包衣的活性核该聚合层含有3种化合物在任何pH下均不溶解的聚合物基质，其溶解性取决于pH的肠溶性聚合物和在酸性介质中可溶的聚合物EP 377 518记载的制剂具有每日至少需要给药2次的生物利用度EP 553 392(EUROCELTIQUE)的主题是制备稳定的持续释放的由颗粒组成的制剂的方法，所述颗粒是如下得到的在流化空气床中将活性成分的水溶液喷雾在中性颗粒上，然后用HPMC包衣，用对于降低颗粒附聚所需要的丙烯酸聚合物和保护性膜进行包衣EP 636 366(EUROCELTIQUE)公开了持续释放的硫酸吗啡微粒，其含有用活性层包衣的中性核，该活性层由活性成分/HPMC混合物、由Eudragit?RS D和/或Eudragit?RL D组成的持续释放层以及HPMC膜组成，它占颗粒质量的5％在文献EP 533 392和EP 636 366中，颗粒在高于聚合包衣的玻璃化转变温度下经受热处理，以使其结构稳定此热处理在大约45℃下进行至少24小时，它大大延长了制备的周期EP 647 448(EUROCELTIQUE)公开了硫酸吗啡颗粒，其体外溶解特性持续24小时颗粒由用活性成分和乳糖包衣的中性颗粒组成活性层用Opadry?膜包衣，然后用Aquacoat ECD 30?、Eudragit RS 30 D?或Eudragit RS?/Eudragit RL?的混合物(97.5/2.5)进行包衣本文献记载的颗粒的滴定度非常低，在15％的数量级US5,445,829(KV Pharmaceutical)涉及一种制剂，它能专门在给药后12-24小时之间释放活性成分此制剂含有0-50％速溶颗粒(immediate particles)和由用作为延迟聚合物的纤维素衍生物包衣的速溶颗粒组成的控制释放颗粒的补足物WO 94/22431(KAPIPHARMACIA)公开了吗啡盐的控制释放制剂此制剂可以以单一的日剂量给药在32小时内，血浆浓度高于Cmax/2，在此期间内释放曲线的波动非常小，因而在24小时内血浆浓度实际上是恒定的WO 94/22431公开的制剂由例如用HPMC/EC膜和柠檬酸三乙酯膜包衣的颗粒组成，该颗粒含有吗啡盐、乳糖和粘合剂组成的核此制剂使用两种聚合物的混合物，一种是水溶性的，另一种为水不溶性的WO 95/31972(EUROCELTIQUE)公开了由用活性成分和水合乳糖包衣的中性核组成的持续释放的硫酸吗啡颗粒，其堆密度为0.4-0.9g/ml包裹活性成分的延迟释放层含有例如丙烯酸聚合物、烷基纤维素、氢化植物油或其混合物本文献指出硫酸吗啡与中性核之间的粘合需要加入乳糖作为稀释剂以实施例的方式给出的微粒的释放曲线显示这些颗粒适合于每日以单剂量摄入WO 96/14059(EUROCELTIQUE)公开了压制含有硫酸吗啡、熔点为35-150℃的载体和持续释放剂的球形颗粒的方法载体是氢化植物油或PEG(Mw1000-20,000)这些颗粒在24小时内的体外溶解特性为67％未提供体外结果WO/960066(ALZA)记载了含有硫酸吗啡、聚乙烯吡咯烷酮和聚环氧烷的组合物此文献宣称该制剂提供了超时持续释放，但未给出体外或体内的实施例，因而通过阅读此文献来估计每日应给药一或多次是困难的本发明的主题涉及持续释放的硫酸吗啡微粒，每个颗粒均含有用活性层和持续释放层包衣的中性载体颗粒，其特征在于持续释放层含有异丁烯酸及异丁烯酸甲酯的共聚物，其游离的羧基和酯基团的相对比例大约等于0.5，和显示疏水性质的二氧化硅疏水性二氧化硅有利地占微粒重量的0.2-1％Aerosil?R 972优选作为疏水性二氧化硅本发明微粒特别显示不使用保护性膜包衣持续释放层的优点另外，不必使微粒象现有技术所述的为改善持续释放层的结构而经历非常长时间的热处理(长于24小时)丙烯酸共聚物有利地占微粒重量的5-15％硫酸吗啡和中性载体颗粒的相对质量比优选为40/60-60/40硫酸吗啡有利地占微粒质量的30-40％用活性层包衣的中性载体颗粒优选含有40-50％的硫酸吗啡和10-20％药学上可接受的粘合剂持续释放层优选含有增塑剂和润滑剂增塑剂和润滑剂选自本领域技术人员熟知的药学上可接受的增塑剂和润滑剂例如增塑剂为柠檬酸三乙酯本发明微粒有利地具有以下组成硫酸吗啡 30-40％中性载体颗粒 30-40％粘合剂 10-20％异丁烯酸共聚物 5-15％增塑剂 1-2.5％润滑剂 2-4％疏水性二氧化硅 0.2-1％中性载体颗粒的粒度为200-1000μm，优选400-600μm本发明还涉及制备上述微粒的方法本方法完全在水性介质中进行它包括在水溶液中将活性成分置于中性载体颗粒上的步骤和同样在水溶液中用异丁烯酸共聚物包衣的步骤有利地，在穿孔的旋转汽轮式混合器或流化空气床中制备所述颗粒涂层(emplacing)和包衣溶液和/或悬浮液的喷雾优选连续进行，并随后在30-65℃下进行干燥步骤本发明颗粒不必经历为使膜结构令人满意的热处理本发明最后涉及含有任选地由上述方法得到的本发明微粒的药物组合物以下例子将说明本发明但不限制其范围百分比以重量百分比表示附图代表本发明4个制剂的体外溶解曲线(曲线1，2，3和4)的平均值溶解百分比在X-轴，时间(小时)在Y-轴上实例例1(A批)●颗粒的制备制备了含有74.7％纯化水、6.6％Pharmacoat 603?(羟丙基甲基纤维素)和18.7％硫酸吗啡的涂层溶液(emplacing solution)保持搅拌直至溶液均匀，然后进行涂层(emplacing)将中性载体颗粒(400-600μm)置于穿孔的旋转汽轮式混合器中在35-60℃的温度下，借助于热空气，连续地喷雾上述涂层溶液，将活性成分涂布于中性颗粒上使所得活性微粒批量产物(mass)经筛目大小为0.71-0.85mm的筛网过筛向纯化水中依次加入Eudragit?RS 30 D(异丁烯酸共聚物)、柠檬酸三乙酯、滑石和Aerosil?R 972(疏水性二氧化硅)制备得到包衣溶液保持此悬浮液的搅拌直至混合物变得均匀，然后进行包衣将活性微粒置于穿孔的旋转汽轮式混合器中，并在30℃用上述包衣悬浮液连续喷雾使得到的微粒批量产物经筛目大小为0.8-1mm的筛网过筛此步骤可以重复一或多次然后用滑石润滑颗粒，滑石用量为所得的包衣批量产物的0.5％所得微粒具有如下组成 ●体外溶解试验在带有以100转/分钟旋转的桨的仪器中，将前面得到的微粒溶解在37℃的500ml水中在两个波长285nm和310nm下测定紫外吸收读数 A批的体外溶解曲线由图中的曲线3表示●微粒的明胶胶囊的稳定性试验(A1批)在25℃和60％相对湿度的储存条件下，测定前述得到的并装入每个含有60mg硫酸吗啡的3号明胶胶囊中的微粒的稳定性，时间为24个月可以观察到微粒的水含量平均稳定在6％，明胶胶囊的外观令人满意，活性成分的滴定度符合标准(in compliance)并且是均匀的随着时间的过去，溶解曲线相当稳定24个月后，假吗啡和阿朴吗啡(ampomorphine)杂质的含量符合标准(即小于0.5％)还对同样的明胶胶囊在40℃和75％相对湿度条件下的稳定性进行了6个月的考察可以观察到活性成分的滴定度符合标准并且是均匀的在6个月期间溶解是稳定的，而且水含量也是稳定的稳定性结果示于下表·药物动力学研究1对24名健康志愿者7天重复剂量给药后，将A1批明胶胶囊的生物利用度与参照吗啡制剂(含有30mg剂量)进行比较 *平均值**中位值已注意到，在第7天，来自本发明明胶胶囊24小时的吗啡血浆浓度高于来自参照物12小时的吗啡血浆浓度(+1.1ng/ml)，这是在24小时内有好的药物覆盖的迹象·药物动力学研究2对健康志愿者给予60mg的单一剂量后，将A1批明胶胶囊的生物利用度与参照吗啡制剂进行比较A2批的明胶胶囊的大小为3号，每个明胶胶囊含有60mg剂量的硫酸吗啡 *平均值**中位值本发明制剂和参照物在参数曲线下的面积是生物等效的，这证明两个产品有相等的吸收相反地，本发明制剂的释放曲线比参照物显示更长的延迟释放特性，具有较迟的Tmax和较低的Cmax例2(B、C和D批)颗粒的制备按照实施例1的方案制备具有以下组成的颗粒 按照实施例1的方法在Glatt穿孔汽轮式混合器中制备B批产品，分别在O’Hara穿孔汽轮式混合器或Laf Huttlin中制备C批和D批产品微粒的体外溶解试验 B、C和D批的体外溶解曲线分别用图中的曲线2、1和4表示微粒的明胶胶囊的溶解性试验B2、B1、D1和C1批的明胶胶囊含有60mg硫酸吗啡 ·B2批明胶胶囊在25℃和60％相对湿度条件下的稳定性试验(B批微粒) ·D1批明胶胶囊在40℃和75％相对湿度条件下的稳定性试验(D批微粒)