专利名称：使用某种α-7烟酸受体与乙酰胆碱酯酶抑制剂结合治疗认知障碍的制作方法使用某种α -7烟酸受体与乙酰胆碱酯酶抑制剂结合治疗认知障碍烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)形成了受乙酰胆碱活化的离子通道家族。功能受体包含5个亚单元，并且具有众多的受体亚型。研究显示中枢烟碱乙酰胆碱受体与学习和记忆有关。α -7亚型的烟碱乙酰胆碱受体普遍存在于海马和脑皮层中。WO 03/055878描述了多种据信可用于改善认知的a -7nAChR的激动剂。WO03/055878表明，a -7nAChR的某些激动剂可用于改善感知能力、专注力、学习或记忆，特别是在认知损伤之后更是如此，其中所述的认知损伤类似于在(例如)诸如轻微的认知损伤、老年相关的学习和记忆损伤、老年相关的记忆丧失、阿尔茨海默氏疾病(AD)、精神分裂症以及某些其他的认知障碍之类的一些情况/疾病/综合征下发生的那些。(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺为所描述的化合物。一些人将在阿尔茨海默氏患者中观察到的认知和功能的下降归因于中枢神经系统中胆碱的缺乏。已经用于治疗AD的至少4种药品(他克林、多奈哌齐(盐酸多奈哌齐；I-苯基-4-[(5，6-二甲氧基-I-茚酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐)、利凡斯的明((S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-( 二甲基氨基)乙基]-苯基氨基甲酸盐)以及加兰他敏(加兰他敏氢漠酸盐；(4aS, 6R, 8aS) -4a, 5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并氣代[3a,3,2-ef] [2]苯骈吖庚因-6-醇氢溴酸盐))显示出会增加CNS中的乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用。 发明概述令人惊奇的是，已经发现(R)-7_氯-N_(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺能够改善正接受乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐或利凡斯的明)治疗的阿尔茨海默氏患者的认知。所述的方法能够改善已经受益于源于给药乙酰胆碱酯酶抑制剂而使得一个或多个认知方面得到增强的患者的认知。因此，在一个或多个认知方面已经受益于乙酰胆碱酯酶抑制剂的患者能够在一个或多个认知方面由于给药(R)_7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺及其药学上可接受的盐而进一步获益。令人惊奇的是,此外还发现当给药亚临床剂量(subclinical dose)(即，不会改善记忆的剂量)的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺、并结合同样给药亚临床剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂时，可以改善记忆。因此，患者可以受益(例如改善记忆或认知)于药品的组合，其中各种药品都以极低的、降低副作用或避免副作用的剂量给药。此外，药品的组合可以为大范围的患者和/或经过长期的治疗提供益处。例如，当某些乙酰胆碱酯酶抑制剂在几个月的治疗之后表现出效力降低时，所述的组合可以提供更长期的效力。患者可以在以下一个或多个方面受益处理的速度、注意力/警觉、工作记忆、视觉学习、语言学习、视觉学习、推理/解决问题、执行功能以及社会认知。重要的是，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺及其药学上可接受的盐可以在此类经治疗的患者中以极低的剂量使用来改善认知，例如每日口服剂量为(或者不高于)3mg, 2. 70mg, 2. 50mg, 2. 25mg, 2mg, I. 75mg, I. 50mg, I. 25mg, lmg, 0. 7,0. 5,0. 3mg 或者甚至0. Img0因此,例如可以给药0. 05-1. 5mg的每日剂量、优选为Img/日或者O. 3mg/日给药。在缺乏给药用于改善认知的其他试剂时给药亚临床剂量的情况下，可以使用每日口服剂量低于 O. 5mg、0. 3mg、0. lmg、0. 05mg、0. 03mg 或 0. Olmg 的(R) -7-氯 _N_(奎宁环 _3_ 基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺及其药学上可接受的盐。在缺乏给药用于改善认知的其他试剂时使用亚临床的水平时，可以使用低于O. 5ηΜ，0· 4，O. 3，O. 2或O. InM的(R) -7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺及其药学上可接受的盐。对于多奈哌齐而言，使用(R)-7-氯-N_(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐的每日剂量可以为IOmg, 5mg, 4. 5mg,4mg,3. 5mg, 3mg, 2. 5mg, 2mg,lmg或0. 5mg。所述的每日剂量可以为5至O. 5mg(例如4. 5-1. Omg/日,4. 5-2. Omg/日，4. 0-2. O或者2. 5mg/日)。对于利凡斯的明而言，结合使用的每日剂量可以为11，10，9，8，7，6或5mg。对于加兰他敏而言，结合使用的每日剂量可以为20,15,13,12,11,10,9,8,7,6或5mg。对于乙酰胆碱酯酶抑制剂而言，应该理解的是为了有效地改善记忆或认知，必须在取得血红细胞的乙酰胆碱酯酶抑制率为至少65%的条件下给药。在本文所述的方法中，可以以仅取得55%的较低剂量(50，45，40，35或30%抑制率)下给药乙酰胆碱酯酶抑制剂。 本文描述了改善认知的方法，包括向患者给药(R)-7_氯-N_(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及乙酰胆碱酯酶抑制剂。在多种情况下患者被诊断为阿尔茨海默氏疾病或前阿尔茨海默氏疾病(pre-Alzheimer’ s disease);患者被诊断为轻微至中度的阿尔茨海默氏疾病；患者被诊断为中度至严重的阿尔茨海默氏疾病；乙酰胆碱酯酶抑制剂选自他克林，多奈哌齐，利凡斯的明和加兰他敏；乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐，利凡斯的明和加兰他敏；乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐和利凡斯的明；然后给药(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐之前，对患者给药一段时期的乙酰胆碱酯酶抑制剂；之前的给药为至少I个月，之前的给药为至少3个月，之前的给药为至少6个月。在某些情况下所述的方法的改善以下一个或多个方面学习、延迟的记忆、注意力、工作记忆、视觉学习、处理的速度、警觉、语言学习、视觉动作功能、社会认知、长期记忆或者执行功能。此外,本文还描述了改善认知的方法,包括向患者给药亚临床剂量(当在缺乏乙酰胆碱酯酶抑制剂的情况下进行给药时不会改善记忆的剂量)的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及亚临床剂量(当在缺乏(R)-7_氯-N_(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐进行给药时不会改善记忆的剂量)的乙酰胆碱酯酶抑制剂。在多种情况下口服给药I. Omg/日、O. 5mg/日、O. 3mg/日或O. Img/日的(R) _7_氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩_2_甲酰胺或其药学上可接受的盐。在多种情况下乙酰胆碱酯酶抑制剂为多奈哌齐，并且以5mg/H、4· 5mg/日、4· Omg/日、2. 5mg/日、I. 5mg/日或更少、I. Omg/日剂量口服给药；并且以取得10-65%稳定状态的血红细胞乙酰胆碱酯酶抑制率的剂量给药乙酰胆碱酯酶抑制剂。此外，本文还描述了药物组合物，包含(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及乙酰胆碱酯酶抑制剂。在多种情况下乙酰胆碱酯酶抑制剂选自他克林，多奈哌齐，利凡斯的明和加兰他敏；乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐，利凡斯的明和加兰他敏；乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐和利凡斯的明；以及乙酰胆碱酯酶抑制剂为多奈哌齐。此外，本文还描述了每日单位剂量的药物组合物，包含不多于l.Omg的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐、乙酰胆碱酯酶抑制剂、以及药学上可接受的载体。在多种情况下，每日单位剂量的药物组合物包含不多于O. 5(0. 3或O. l)mg的(R)-7-氯_N_(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。在多种情况下，每日单位剂量的药物组合物包含不多于5，4，3，2，I或O. 5mg的多奈哌齐。此外，本文还描述了经包装的药物，包含装有第一单位剂量的药物组合物、以及第二单位剂量的药物组合物的包装，所述的第一单位剂量的药物组合物包含(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐，所述的第二单位剂量的药物组合物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂。在另一个方面中，可以使用式I所示的乙酰胆碱酯酶抑制剂、或其盐或其溶剂化物或其盐的溶剂化物与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合来治疗患者本文描述了用于改善认知的方法以及相关的组合物，所述的方法包括向患者给药(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及乙酰胆碱酯酶抑制剂。