专利名称：一种尿促性素冻干粉针剂及其制备方法尿促性素(Menotropins)，为绝经期妇女尿中提取精制的糖蛋白促性腺激素，由卵泡刺激素(FSH，分子量为32000)与黄体生成素(LH，分子量约为3万)按照1 1的效价比组成，卵泡刺激素可以刺激卵泡生长与成熟，黄体生成素可引起排卵与刺激黄体发育，但尿促性素中所含的黄体生成素量不足以使黄体发育，故其主要作用是促卵泡发育，为排卵而准备成熟卵泡，常常同时给绒促性素以刺激排卵。本品也刺激男性产生生精作用。用法用量肌内注射，溶于l_2ml灭菌注射用水或生理盐水。①女性起始(或周期第五天起)1次75-150U，一日1次。七日后根据患者雌激素水平和卵泡发育情况调整剂量，增加至每日150-225U。卵泡成熟后肌内注射绒促性素 (HCG) 10, OOOu，诱导排卵。对注射三周后卵巢无反应者，则停止用药。②男性起始肌内注射绒促性素(HCG)2000u，每周2_3次，以诱导适当的男性化 (自然的男性化)。如对HCG治疗反应仅仅是自然的男性化，应用本品1次75u，每周3次和绒促性素(HCG) 2000U，每周2次，最少使用4个月。如果4个月后并无生精功能提高的征象，应增加至1次75-150U，每周3次和绒促性素(HCG) 2000u，每周2次。制剂与规格尿促性素冻干制剂为尿促性素加适宜的赋形剂经冷冻干燥的无菌制品。为白色或类白色的冻干块状或粉状物。注射用尿促性素工艺技术现状处方组成尿促性素(以卵泡刺激素效价计)75000单位或150000单位；右旋糖酐 20g ；甘露醇IOg ；注射用水加至1000ml ；尿促性素冻干制剂的生产流程为药液配制，灌装半加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖， 目检，包装。现有的生产工艺有溶液配制称取处方量甘露醇、右旋糖酐溶解于总配制量50%的注射用水中，用 PH调节剂调节pH值6. 0-8. 0 (pH调节剂为5%的NaOH溶液或5%的HCl溶液)。加处方量尿促性素搅拌溶解，加配制量0. 的活性炭室温搅拌30分钟，过滤至澄明，用除菌滤器过滤后备用。冷冻干燥取上述精滤液，按每瓶Iml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，预冻2小时至-40°C保温4小时，开启捕水器制冷开关，于保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至_5°C，保温7小时，升温至0°C 继续保温4小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30°C并保温5小时以上，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。但是上述制备过程还有无法克服的缺点1、尿促性素为生化药物，在水溶液中稳定性较差，由于尿促性素冻干制剂在生产过程中，先要配制成水溶液，再经过灌装到冷冻干燥结束前，尿促性素处于非干燥状态，产品质量不稳定；2、在药液配制过程中，活性炭在原料、辅料全部溶解后的药液中加入，在过滤脱炭的同时，尿促性素也有部分被吸附，从而使含量降低；3、采用5% HCl溶液或5% NaOH溶液为pH调节剂，药液pH值与产品冻干后再复溶的PH值差别较大。且在强酸强碱HCl或NaOH溶液中，多肽生化药物稳定性受影响，易引起效价降低易引起含量降低；4、在冷冻干燥过程中，冻干时间过少，不能达到冻干完全，因此，冻干时间必须超过22小时。但是冻干时间越长，尿促性素处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，能耗越大，生产成本越高。改进冻干工艺、缩短冻干时间有利于提高产品质量和节能降耗。为了克服上述缺点，需要提供一种避免使用强酸、强碱，缩短冻干时间，能增加尿促性素的稳定性的冻干粉针。
本发明的目的是提供一种稳定的尿促性素冻干粉针剂。本发明还提供了一种制备上述尿促性素冻干粉针剂的方法。本发明提供的一种尿促性素的冻干粉针剂，每1毫克冻干粉针剂中活性成分以卵泡刺激素效价计为60-200单位，辅料由L-精氨酸、甘露醇和磷酸缓冲盐按照重量比为 4-8 20-40 2.0-6.0 组成。优选地，本发明提供的每1毫克尿促性素冻干粉针剂中的辅料是由L-精氨酸份、 甘露醇和磷酸缓冲盐按照重量比为4 30 3组成。组方中所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为1-2 1组成。本发明还提供了一种制备尿促性素冻干粉针剂的方法，包含如下步骤1)将甘露醇用其重量7. 5-25倍的注射用水溶解，加活性炭搅拌，煮沸，过滤脱炭， 得到溶液A ；2)在溶液A中加入L-精氨酸，搅拌溶解，冷却，得到溶液B;3)将磷酸缓冲盐用其重量30-70倍的注射用水溶解，再加入尿促性素原粉，得溶液C ；4)将溶液B和溶液C混合，调节pH值，过滤，冷冻干燥，即得尿促性素冻干粉针剂。上述方法中，其中所述步骤4)中pH调节为6. 5-7. 5。所述pH调节剂为5.0% (5. 0g/100ml)磷酸溶液或5. 0% (5. 0g/100ml)磷酸钠溶液。所述步骤4)中的过滤是经0. 22 μ m孔径的除菌滤器过滤，或经0. 22 μ m的滤膜过滤ο所述冷冻干燥的操作如下预冻首先将冷凝器温度预降至-50°C以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-35°C以下，保持低温状态2小时；一次干燥开启真空泵，保持真空度10_20Pa，1小时升温至3_5°C，保温3_4小时， 进行一次干燥；二次干燥制品一次干燥后，1小时将板层升温至12-15°C保温2小时，再升温1小时至35-38°C，保温3-4小时；冻干时间合计为14-16小时。所述轧盖是将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖；所述目检是逐瓶检查拣出不良品另放入盘中，并统计数量；本发明提供的尿促性素冻干粉针剂具有以下优点1)本发明在处方中选用L-精氨酸，对尿促性素起到稳定和保护作用，使得尿促性素经过生产过程，含量降低较少，含量减少不超过8. 0% ；甘露醇作为冻干赋形剂，主要使产品冻干成型，以保证产品的质量；磷酸缓冲盐使产品在冻干前后PH值变化小，确保尿促性素处于pH6. 0-8. 0的环境中。2)在甘露醇溶液经活性炭处理后再加入尿促性素，避免了尿促性素因活性炭吸附而引起的含量降低。3)辅料采用磷酸缓冲盐，同时PH调节剂选用5. 0%磷酸或5. 0%的磷酸钠溶液，可使药液PH值与产品冻干后再复溶的药液pH值保持一致，从而使产品质量更稳定。4)在配制药液的过程中，采用2-10°C的冷注射用水溶解尿促性素，并使含有尿促性素药液始终保持在2-10°C的低温状态，也有利于尿促性素的稳定。5)本发明配方，避免了在制备过程中，尿促性素长时间存在于水溶液状态，使得冻干时间由22小时以上缩短至14-16小时，提高预冻速度、快速将中间产品冻结至共晶点以下、缩短冻干时间，缩短冻干时间可使尿促性素尽快脱离非干燥状态，从而使尿促性素的稳定性进一步得到保证。6)由于缩短冻干时间，降低能耗达25%，同时在不增加硬件投入的情况下，可提高了生产产能25%左右，显著降低了生产成本。
本发明涉及一种尿促性素冻干粉针剂及其制备方法，每1毫克冻干粉针剂中活性成分以卵泡刺激素效价计为60-200单位，辅料由L-精氨酸、甘露醇和磷酸缓冲盐按照重量比为4-8∶20-40∶2.0-6.0组成。本发明的配方使得制备工艺避免了尿促性素长时间存在于水溶液状态，且减少了冻干时间，增加了尿促性素冻干粉针的稳定性。