一种多西他赛脂质微球注射液及其制备方法

何海冰, 唐星, 王艳娇, 蔡翠芳

2011年12月14日

2011年9月9日

2011年9月9日

沈阳药科大学

A61K31/337GK102274181SQ201110267038

多西 他赛 脂质 微球 注射液

1.一种以两亲性聚氨基酸为稳定剂的多西他赛脂质微球注射液，其特征在于该注射液的组成包括多西他赛、两亲性聚氨基酸、注射用油、乳化剂、辅助乳化剂、抗氧剂及注射用水2.根据权利要求1所述的以两亲性聚氨基酸为稳定剂的多西他赛脂质微球注射液，其特征在于所述的两亲性聚氨基酸是由消旋化聚疏水氨基酸链与其他亲水链构成的嵌段共聚物3.根据权利要求2所述的以两亲性聚氨基酸为稳定剂的多西他赛脂质微球注射液，其特征在于所述疏水链段为消旋化的聚氨基酸链，选自亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸苄酯等疏水氨基酸单体组成的消旋化均聚物链，分子量1000 5000Da ；所述亲水链段选自聚乙二醇、 带正电的聚谷氨酸、带负电的聚赖氨酸等生物相容性聚合物，分子量2000 lOOOODa4.根据权利要求3所述的以两亲性聚氨基酸为稳定剂的多西他赛脂质微球注射液，其特征在于所述疏水链段选自消旋聚亮氨酸；所述亲水链段选自聚乙二醇链(PEG)5.根据权利要求1所述的以两亲性聚氨基酸为稳定剂的多西他赛脂质微球注射液，其特征在于所述注射用油为长链甘油三酯和中链甘油三酯中的一种或几种的混合物6.根据权利要求5所述的以两亲性聚氨基酸为稳定剂的多西他赛脂质微球注射液，其特征在于所述注射用油为大豆油、红花油、沙棘油、月见草油、玉米油、薏苡仁油、鸦胆子油、 椰子油、紫苏油、葡萄籽油、橄榄油、蓖麻油、茶油、棉籽油和棕榈油中的一种或几种的混合物7.根据权利要求1所述的以两亲性聚氨基酸为稳定剂的多西他赛脂质微球注射液，其特征在于所述的乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂和合成磷脂中的一种或几种的混合物8.根据权利要求1所述的以两亲性聚氨基酸为稳定剂的多西他赛脂质微球注射液，其特征在于所述的辅助乳化剂选自泊洛沙姆188和聚山梨酯-80中的一种或几种的混合物9.根据权利要求1所述的以两亲性聚氨基酸为稳定剂的多西他赛脂质微球注射液，其特征在于所述的抗氧剂优选为L-半胱氨酸、抗坏血酸、dl-α -生育酚、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和无水亚硫酸氢钠中的一种或几种的混合物10.根据权利要求1所述的以两亲性聚氨基酸为稳定剂的多西他赛脂质微球注射液， 其特征在于还含有电位调节剂、等渗调节剂和金属螯合剂11.根据权利要求10所述的以两亲性聚氨基酸为稳定剂的多西他赛脂质微球注射液， 其特征在于所述所述两亲性聚氨基酸为peg5_-消旋聚亮氨酸嵌段共聚物电位调节剂为油酸、等渗调节剂为注射用甘油、金属螯合剂为乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钠钙盐或其混合物12.根据权利要求1-11中任一权利要求所述的以两亲性聚氨基酸为稳定剂的多西他赛脂质微球注射液，其特征在于该注射液的重量百分比组成为多西他赛0. 01% 1%注射用油5% 30%两亲性聚氨基酸0. 05% 1%乳化剂1% 6%辅助乳化剂0. 2% 5%电位调节剂0% 1%抗氧剂0.01% 0.5%等渗调节剂0. 1% 10%金属螯合剂0. 001% 洲其余为注射用水13.根据权利要求12所述的以两亲性聚氨基酸为稳定剂的多西他赛脂质微球注射液， 其特征在于该注射液的重量百分比组成为多西他赛0. 04% 0. 16%注射用油10% 20%两亲性聚氨基酸0. 1% 0. 5%乳化剂2% 5%辅助乳化剂0. 5% 2. 5%电位调节剂0% 0. 1%抗氧剂0. 02% 0. 1%等渗调节剂2% 5%金属螯合剂0. 01% 1%其余为注射用水14.一种以两亲性聚氨基酸为稳定剂的多西他赛脂质微球注射液的制备方法，其特征在于包括下述工艺步骤(1)将多西他赛、乳化剂和电位稳定剂在油相中制备载药油相；(2)将两亲性聚氨基酸、等渗调节剂、辅助乳化剂、抗氧剂、金属螯合剂加入注射用水中，加热，搅拌使分散均勻得水相；(3)搅拌下，将载药油相加入水相中，制得初乳；将初乳冷却，用注射用水定容至全量， 调节PH值至4-6，转移至高压均质机中，高压均质；(4)装瓶，充氮气，轧盖密封，灭菌，取出后于迅速冷却即得15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于包含以下步骤(1)将多西他赛、蛋黄卵磷脂加入75°C中链脂肪酸甘油三酯(MCT)中，75°C下继续搅拌 0.证，得含多西他赛的载药油相；(2)将两亲性氨基酸、等渗调节剂、辅助乳化剂加入注射用水中，加热至60-80°C，搅拌使分散均勻得水相；(3)在高速组织捣碎机搅拌下以10，000-20,000r/min的转速，将载药油相加入水相中，待完全加入后，继续搅拌5-15分钟，制得初乳；初乳冷却至室温，用注射用水定容至全量，以氢氧化钠或盐酸溶液调节PH值至4-6，转移至高压均质机中，40°C以下，以60-100 Mpa压力高压均质6-10次；(4)装瓶，充氮气，轧盖密封，121°C旋转水浴灭菌lOmin，取出后于冷水浴中迅速冷却即

本发明涉及医药技术领域，更具体的说是涉及一种以两亲性聚氨基酸为稳定剂的多西他赛脂质微球注射液及其制备方法