专利名称：一种含有盐酸二甲双胍格列齐特的缓释制剂及其制备方法 本复方系由两种降糖药物组成，但是其作用机理不同。两者相辅相成。盐酸二甲双胍并不促进胰岛素分泌，其降糖作用主要为促进脂肪组织摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，还能减少葡萄糖经消化道的吸收。格列齐特系第二代磺脲类口服降血糖药物，其机理是选择性地作用于胰岛β细胞，促进内源性胰岛素分泌，并提高进食葡萄糖后的胰岛素释放，使肝糖生成和输出受到抑制。对成年型糖尿病人有效。能降低血小板粘附力，减少血浆比粘度，降低胆固醇蓄积，减少主动脉三磷酸甘油脂和脂肪酸的血浆浓度。目前，已经有该复方制剂上市，但是仅为普通释放制剂，而且该复方制剂服用频繁、服用剂量大，容易出现一系列的不良反应，如低血糖、严重的胃肠道反应等。本发明提供了一种由盐酸二甲双胍及格列齐特为活性成分的复方缓释制剂，所组成的复方制剂每日只需要服用一次即可。目前，已经有由盐酸二甲双胍及格列齐特为活性成分的普通制剂专利，但是仅为普通制剂。未见有关复方盐酸二甲双胍格列齐特缓释制剂的相关文献和专利报道。
本发明所描述的技术涉及医药领域，具体是指以盐酸二甲双胍、格列齐特为活性成分的缓释制剂及其制备方法。该复方制剂能温和有效降糖，降低不良反应发生率(低血糖、胃肠不适等)，使药物在体内缓慢释放，维持稳态的血药浓度，提高药物使用的安全性，又能减少服用次数(每日一次即可)，提高患者顺应性。本发明所描述的缓释制剂，每个制剂单位含活性成分格列齐特的量为7.5-90mg，优选为15-60mg，含活性成分盐酸二甲双胍的量为125-750mg。优选为250-500mg。两者优选的复方剂量为格列齐特15mg，盐酸二甲双胍250mg和格列齐特30mg，盐酸二甲双胍500mg。
本发明所描述的缓释制剂由盐酸二甲双胍和格列齐特两种药物的双重缓释部分组成。其中盐酸二甲双胍缓释部分，在体外溶出度试验中盐酸二甲双胍第1小时释放15-40％，第4小时释放50-70％，第8小时释放75％以上。
格列齐特缓释部分，在体外溶出度试验中第2小时释放20-40％，第4小时释放40-65％，第10小时释放75％以上。
本发明所述的盐酸二甲双胍格列齐特缓释制剂，其药物的体外释放特性可以通过缓释基质或缓释的包衣配方组成的进行包衣而获得。也可以通过以上两种技术手段联合应用而得。
本发明所述的缓释基质，包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖之一或他们的任选两个或两个以上。
本发明所述的缓释包衣配方中，常用的缓释材料包括乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一个或几个的混合物。在缓释包衣配方中，必要时还可以加入一些致孔剂、抗粘剂、增塑剂等。增塑剂可为丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二甲酯(乙酯、丁酯)等；致孔剂可为聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、盐类、HPMC等；抗粘剂可为滑石粉、高岭土等。

通过以下实例来对本发明的复方盐酸二甲双胍格列齐特缓释制剂及其制备方法做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1 盐酸二甲双胍格列齐特双层缓释片处方

制备方法将盐酸二甲双胍过100目筛，HPMC-15M、微晶纤维素过60目筛，原辅料混合均匀后用80％乙醇溶液制软材，16目筛制粒，40℃干燥，16目筛整粒，加入滑石粉混合均匀，备用；另将格列齐特与HPMC-4M、乳糖、微晶纤维素过筛混合三次，用80％乙醇溶液制软材，16目筛制粒，60℃干燥，16目筛整粒。分别按比例称取以上两种颗粒，先后压片制成双层缓释片。
实施例2 复方盐酸二甲双胍格列齐特薄膜衣缓释片处方

制备方法将盐酸二甲双胍、格列齐特过100目筛，备用；取盐酸二甲双胍，与等量(250g)微晶纤维素混合均匀，用2％PVP-k30乙醇溶液制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒；另取格列齐特，与余量的微晶纤维素、HPMC-K100混合均匀，同法制备成颗粒；取两种颗粒混合均匀压片。素片进行一般制剂学检查合格后，打开包衣造粒机，将片剂置入其中。调节入风压力、温度、调整转盘转速、启动蠕动泵，喷入乙基纤维素水分散体包衣液，包衣结束后(增重约12％)，出料即可。
实施例3 复方盐酸二甲双胍格列齐特缓释微丸胶囊处方


制备方法将盐酸二甲双胍、格列齐特过100目筛，HPMC-K100、微晶纤维素、山榆酸甘油酯过60目筛，原辅料混合均匀后，加70％醇溶液制湿软材，12-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为600-1200rpm，滚圆约5分钟，即可，干燥，将微丸装填于2号普通胶囊壳中，即得上述缓释胶囊。
实施例4 复方盐酸二甲双胍格列齐特缓释包衣微丸胶囊处方

缓释包衣液成分


制备方法将盐酸二甲双胍、格列齐特过100目筛，微晶纤维素过60目筛，备用；取盐酸二甲双胍，与120g微晶纤维素混合均匀后，加入纯化水适量制湿软材，14-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为800-1000rpm，滚圆约3-5分钟，即可，干燥，备用；取格列齐特与余量微晶纤维素混合均匀，同法制备成含药微丸；另取处方量醋酸纤维素等加入到乙醇中，搅拌使之溶解，加入其它辅料后，搅拌均匀，备用；取盐酸二甲双胍含药微丸，置于包衣流化床中，调节进风压力0.3-0.7bar、温度30-50℃，调整转盘转速100-200rpm，启动蠕动泵，喷入配制好的包衣溶液进行包衣，增重控制在15-20％；同法取格列齐特载药微丸，同法进行包衣，包衣增重控制在20-30％，包衣完毕后，40℃保温融合约2h，即可；取以上载药包衣微丸按照一定的比例混合装填于合适的胶囊壳中，即得。
实施例5 复方盐酸二甲双胍格列齐特缓释颗粒胶囊处方盐酸二甲双胍缓释颗粒


制备方法将盐酸二甲双胍过100目筛，其它辅料过60目筛，混合均匀，用60％乙醇溶液作为粘合剂润湿并搅拌，过24目筛制粒，于50℃干燥2-3小时，20目筛整粒，备用；同法取格列齐特与各辅料混合均匀制备成缓释颗粒，两种颗粒按照比例混合均匀，装入胶囊中即可。
实施例6 实施例效果说明本发明实施例1制剂体外溶出曲线的测定本发明如实施例1制备的制剂按照《中华人民共和国药典》2005版的有关要求的方法进行测定。
试验条件如下溶出度测定仪ZRS-8G智能溶出试验仪(天津大学无限电厂)转速70rpm溶出介质pH6.8磷酸盐缓冲液(人工肠液)溶出体积900ml测定结果如下表一实施例1中制剂盐酸二甲双胍溶出结果

表二实施例1中制剂格列齐特溶出结果

结果表明制剂中两种药物的实际溶出效果，与期望值保持一致，说明本实施例中的处方及工艺，能达到延缓药物释放的作用。


本发明涉及一种含有盐酸二甲双胍和格列齐特的缓释制剂及制备方法。该制剂均由缓释部分组成。其中盐酸二甲双胍，第1小时释放15－40％，第4小时释放50－70％，第8小时释放75％以上。其中格列齐特，第2小时释放20－40％，第4小时释放40－65％，第10小时释放75％以上。温和而长效降糖，既可以避免低血糖、胃肠不适等不良反应，又能减少服用次数(每日一次即可)，提高患者顺应性。本发明公开了该缓释制剂的体外释药特性及制备方法。