抑制raf蛋白激酶的吡咯并[2，3.b]吡啶制作方法

G·吴, H·周, P·N·伊布拉罕, S·史, W·斯皮瓦克

2012年5月16日

2010年5月4日

2009年5月6日

普莱希科公司

A61K31/437GK102459262SQ201080030509

蛋白激酶 raf 吡咯 抑制

1.具有式I化学结构的化合物，2.组合物，其包含药学上可接受的载体；和权利要求1所述的化合物3.试剂盒，其包含权利要求1所述的化合物4.试剂盒，其包含权利要求2所述的组合物5.治疗患有疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象的方法，包括给有需要的所述对象施用有效量的权利要求1所述的化合物，其中所述疾病或病症选自黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、肠胃间质瘤和胆道癌6.治疗患有疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象的方法，包括给有需要的所述对象施用有效量的权利要求1所述的化合物，其中所述疾病或病症选自黑色素瘤、肝癌、 胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌和急性髓样白血病7.治疗患有疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象的方法，包括给有需要的所述对象施用有效量的权利要求1所述的化合物，其中所述疾病或病症选自黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌和胆道癌8.治疗患有疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象的方法，包括给有需要的所述对象施用有效量的权利要求2所述的组合物，其中所述疾病或病症选自黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、肠胃间质瘤和胆道癌9.治疗患有疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象的方法，包括给有需要的所述对象施用有效量的权利要求2所述的组合物，其中所述疾病或病症选自黑色素瘤、肝癌、 胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌和急性髓样白血病10.治疗患有疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象的方法，包括给有需要的所述对象施用有效量的权利要求2所述的组合物，其中所述疾病或病症选自黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌和胆道癌11.权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自下列的疾病或病症黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、肠胃间质瘤和胆道癌12.权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自下列的疾病或病症黑色素瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、 肾癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌和急性髓样白血病13.权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自下列的疾病或病症黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌和胆道癌14.权利要求1所述的化合物，用于治疗选自下列的疾病或病症黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、肠胃间质瘤和胆道癌15.权利要求1所述的化合物，用于治疗选自下列的疾病或病症黑色素瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌和急性髓样白血病16.权利要求1所述的化合物，用于治疗选自下列的疾病或病症黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌和胆道癌17.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是选自下列的泛Raf抑制剂 N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2002)、N- [3- (5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4- 二氟-苯基]_2，6- 二氟-苯磺酰胺(P-2003)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2009)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2， 3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]2，5_ 二氟-苯磺酰胺(P-2010)、N-[3-(5-氰基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2011)、N_[2，4_ 二氟-3-(5-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2014)、 N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2015)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2016)、N-[3-(4-氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)_2， 4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2017)、N-[3-(4-氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-2，4- 二氟-苯基]-2,5- 二氟-苯磺酰胺(P-2018)、N_[3_ (4-氯-IH-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2019)、N- [3- (4-氰基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2020)、N_[2，4_ 二氟-3-(4-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2021)、 N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2022)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2023)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-苯基]-2，6- 二氟-苯磺酰胺(P-2024)、N- [3- (5-氰基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-2，6- 二氟-苯磺酰胺(P-2029)、N- [3- (4-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4_ 二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2033)、 N-[3-(4-氰基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2036)、N-[3-(4-氰基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2037)、N-[3-(4-氰基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2039)、N-{2，4-二氟-3-[542-甲氧基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2-氟苯磺酰胺(P-2041)、N-{2，4-二氟-3- [5- (2-甲氧基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基} -2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2042)、N- {2,4- 二氟-3-[5- (2-甲氧基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并 [2, 3-b]吡啶-3-羰基]-苯基} -2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2043)、N- {2，4-二氟-3- [5- (2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-3_氟-苯磺酰胺 (P-2045)、N- [3- (5-氰基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-2046)、N-[3-(5-氰基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶_3_羰基)-2-氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2051)、N-[3-(5-氰基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)_2_氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2052)、N-[3-(5-氰基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2053)、N-[3-(5-氰基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2，6- 二氟-苯磺酰胺(P-2054)、N-[3-(5-氰基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-苯磺酰胺(P-2056)、吡啶-3-磺酸[2，4_ 二氟-3-(5-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2069)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4_ 二氟-苯基]-酰胺(P-2071)、口比啶-3-磺酸[3-(5-氰基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)_2，4_ 二氟-苯基]-酰胺 (P-2072)、吡啶-3-磺酸[2，4- 二氟-3- (4-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2073)、吡啶-3-磺酸[3-(4-氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2074)、吡啶-3-磺酸[3-(4-氰基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-2，4_二氟-苯基]-酰胺(P-2077)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氰基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺(P-2086)、5- {3- [2，6- 二氟_3_ (丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸乙基酰胺(P-2151)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-21M)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3_b] 吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2155)、N- (4- {3-[2,6- 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯基)-乙酰胺(P-2161)、丙烷-1-磺酸[2， 4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺(P-2162)、 丙烷-1-磺酸{2，4_ 二氟甲磺酰氨基-苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-苯基}-酰胺(P-2165)、丙烷-1-磺酸(2，4- 二氟-3-{544-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2166)、4_ {3-[2,6- 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)_苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺 (P-2167)、N-环丙基-4-{3-[2，6- 二氟_3_(丙烷-1-磺酰氨基)_苯甲酰基]-IH-吡咯并 [2, 3-b]吡啶-5-基}-苯磺酰胺(P-2168)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2172)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基}_酰胺(P-2174)、丙烷-1-磺酸(2，4_ 二氟-3-{5-[l-(2-吗啉-4-基-乙基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2177)、丙烷-1-磺酸 (3- {5- [6- (3- 二甲氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基} _2， 4-二氟-苯基)_酰胺(P-2178)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(P-2180)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)_苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺(P-2181)、丙烷-1-磺酸{2，4_ 二氟-3-[544-甲磺酰基-苯基)_1Η_吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2183)、丙烷-1-磺酸{3-[5_(2，6_ 二甲氧基-吡啶-3-基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺 (P-2184)、4-{3-[2，6_ 二氟_3_(丙烷-1-磺酰氨基)_苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基} -N，N-二甲基-苯磺酰胺(P-2185)、丙烷磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2187)、丙烷-1-磺酸{2，4- 二氟-3- [5- (5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2188)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基硫烷基-吡啶_5_基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2189)、丙烷-1-磺酸{3_[5_(1_苄基-IH-吡唑-4-基)-1Η-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2190)、丙烷-1-磺酸{2，4_二氟-3-[5-(2-氟-吡啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基}-酰胺(P-2192)、N- (5- {3- [2，6- 二氟_3_ (丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并 [2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-基)-乙酰胺(P-2193)、4_ {3-[2，6- 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)_苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯磺酰胺(P-2194)、丙烷-1-磺酸{3-[542_ 二甲氨基-嘧啶-5-基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2196)、丙烷-1-磺酸{2,4- 二氟-3-[5- (2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2197)、丙烷-1-磺酸{3-[5_(2，4_ 二甲氧基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4- 二氟-苯基}-酰胺(P-2199)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[2-(3_ 二甲氨基-丙氧基)-嘧啶-5-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基} -2，4- 二氟-苯基)-酰胺(P-2203)、丙烷磺酸{2,4- 二氟-3-[5- (2-甲基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2211)、丙烷-1-磺酸{2，4_ 二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基}_酰胺(P-2213)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]_2，4- 二氟-苯基}_酰胺(P-2214)、丙烷-1-磺酸{3-[5- -乙磺酰基-苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2218)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-吡咯基-1-基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基}-酰胺(P-2219)、5- {3- [2，6- 二氟_3_ (丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸酰胺(P-2220)、丙烷-1-磺酸(3-{5- -(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基} -2，4- 二氟-苯基)-酰胺(P-2222)、丙烷-1-磺酸(2，4_ 二氟-3-{544-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2223)、丙烷-1-磺酸{2，4_ 二氟-3- [5- (6-丙基-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-苯基}-酰胺 (P-2224)、丙烷-1-磺酸(2，4- 二氟-3- {5- [6- (3-甲氧基-丙基)_吡啶_3_基]-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-22^0、丙烷-1-磺酸{2，4_二氟-3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-22^)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2229)、丙烷-1-磺酸{2，4- 二氟-3- [5- (6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2231)、丙烷-1-磺酸0， 4- 二氟-3- {5- [6- (2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2232)、丙烷-1-磺酸(2，4_ 二氟-3-{5-W-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2233)、丙烷-1-磺酸{2，4_ 二氟-3-[5-(6-羟基-吡啶-3-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基}-酰胺(P-2234)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-W-(3-吡咯烷基-1-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2235)、丙烷-1-磺酸(2，4- 二氟-3-{5-W-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-IH-吡咯并 [2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2236)、丙烷-1-磺酸{2，4- 二氟-3- [5- (3-甲氧基-丙-1-炔基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2239)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(3_ 二乙氨基-丙-1-炔基)-1Η-吡咯并[2, 3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}_酰胺(P-2241)、丙烷-1-磺酸[3-(5-乙炔基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶_3_羰基)_2， 4-二氟-苯基]-酰胺(P_2^0)、2-甲基-丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2299)、丙烷-1-磺酸 {2-氟-3- [5- (2-甲氧基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-M07)、丙烷-1-磺酸{3-[542-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1Η-吡咯并[2，3_b] 口比啶-3-羰基]-2-氟-苯基}-酰胺(P-2408)及其盐、药物前体或互变异构体

公开了新颖化合物及其用途在某些实施方式中公开的化合物是激酶抑制剂