低聚物-拟钙剂结合物及相关化合物制作方法
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专利名称:低聚物-拟钙剂结合物及相关化合物的制作方法拟钙剂是通过表达在不同的人器官组织中的钙敏感受体的变构激活来模拟钙对组织的作用的小分子药物。除其他用途之外,拟钙剂用于治疗患有甲状旁腺功能亢进(通常由甲状旁腺癌和慢性肾衰竭引起)的病人。一种可商购的拟钙剂是(aR)-(-)-a-甲基-N-[3-[3_[三氟甲苯基]丙基]-1-萘甲胺或西那卡塞,西那卡塞在北美和澳洲作为SENSIPAH 商标(阿目金公司,千橡市,加利福尼亚州)出售并且西那卡塞在欧洲作为MIMPARA 商标(阿目金公司,千橡市,加利福尼亚州)出售。简言之,拟钙剂是一类通过激活钙受体来降低甲状旁腺激素(PTH)的分泌的口服活性小分子。甲状旁腺激素的分泌通常是由钙敏感受体来调节的。拟钙剂增加了这种受体对钙的敏感性,抑制了甲状旁腺激素的释放,由此在几小时内降低了甲状旁腺激素水平。尽管西那卡塞作为拟钙剂代表成员的可用性,它在病人的使用中伴随有缺点。例如,西那卡塞是CYP2D6的一种抑制剂,它可以增加由CYP2D6代谢的药物的血药浓度。因此,西那卡塞与其他药物的联合给药可能引起有害的药物-药物相互作用。此外,典型地每天给予至少一次西那卡塞,而更小频率的给药(例如一周给药1次)将允许更方便的方案。另外,一个具有比西那卡塞的30到40小时半衰期更长的半衰期的拟钙剂将避免潜在的低血钙症以及与Cmax降低和/或更长的距离Cmax的时间相关的其他风险。一种或多种这些来自拟钙剂的副作用的减少将增强它们作为治疗药物的需求。本发明寻求着手解决在本领域中的这些以及其他需要。发明概述在本发明的一个或多个实施方案中,提供了一种化合物,该化合物包括通过一个稳定的或可释放的连接共价附接到一种水溶性非肽低聚物上的一个拟钙剂残基,以及它的药学上可接受的酸加成盐或复合体。还考虑了拟钙剂的对映异构体的组合物,其中该组合物包括一个对映异构体,该对映异构体处于比另一个更大的量(例如一个对映异构体实质上存在于该组合物中并且另一个对映异构体实质上不存在于该组合物中),其中优选R对映异构体。本发明的示例性化合物包括那些化合物,它们包括通过一个稳定的或可释放的连接共价附接到一种水溶性非肽低聚物上的一个拟钙剂残基、以及它的药学上可接受的酸加成盐或络合物。 本发明的示例性的化合物包括具有以下结构的那些本发明涉及(除其他之外)低聚物-拟钙剂结合物及相关化合物。当通过许多给药途径中的任何一种给予时,本发明的结合物展示出超过之前给予的化合物的优点。
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