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低聚物-拟钙剂结合物及相关化合物制作方法

  • 专利名称
    低聚物-拟钙剂结合物及相关化合物制作方法
  • 发明者
    D·马丁, J·里吉斯-索希尔, 成林
  • 公开日
    2012年7月11日
  • 申请日期
    2010年9月29日
  • 优先权日
    2009年9月29日
  • 申请人
    尼克塔治疗公司
  • 文档编号
    A61K47/48GK102573921SQ201080043400
  • 关键字
  • 权利要求
    1.一种化合物,包括通过一个连接而共价附接到一种水溶性非肽低聚物上的一个拟钙剂残基2.如权利要求1所述的化合物,包括在下式中3.如权利要求1所述的化合物,包括在下式中4.如权利要求1所述的化合物,包括在下式中5.如权利要求1所述的化合物,包括在下式中6.如权利要求1所述的化合物,其中该拟钙剂残基是包括在下式中的一个拟钙剂残基7.如权利要求1所述的化合物,其中该拟钙剂残基是包括在下式中的一个拟钙剂残基8.如权利要求1所述的组合物,其中该拟钙剂残基是西那卡塞残基9.如以上权利要求的任一项所述的化合物,其中该水溶性非肽低聚物是聚(氧化烯)10.如权利要求9所述的化合物,其中该聚(氧化烯)是聚(氧化乙烯)11.如以上权利要求的任一项所述的化合物,其中该水溶性非肽低聚物具有从大约1个到大约30个单体12.如权利要求11所述的化合物,其中该水溶性非肽低聚物具有从大约1个到大约10个单体13.如权利要求9所述的化合物,其中该聚(氧化烯)包括一种烷氧基或羟基封端的部分14.如以上权利要求的任一项所述的化合物,其中一种单一的水溶性非肽低聚物被共价附接到该拟钙剂的残基上15.如以上权利要求的任一项所述的化合物,其中该水溶性非肽低聚物具有小于2,000道尔顿的分子量16.如权利要求1至14的任一项所述的化合物,其中该水溶性非肽低聚物具有大于2,000道尔顿的分子量17.如以上权利要求的任一项所述的化合物,其中该连接是一个稳定的连接18.如权利要求1至16的任一项所述的化合物,其中该连接是一个可释放的连接19.如权利要求1所述的化合物,其中该连接含有一个或多个氨基酸20.如权利要求19所述的化合物,其中该连接含有一个单个氨基酸21.如权利要求19所述的化合物,其中该连接含有两个氨基酸22.—种组合物,该组合物包括一种化合物以及任选地一种药学上可接受的赋形剂,该化合物包括通过一个连接共价附接到一种水溶性非肽低聚物上的一个拟钙剂残基23.一种物质的组合物,该组合物包括一种化合物,该化合物包括通过一个连接共价附接到一种水溶性非肽低聚物上的一个拟钙剂残基,其中该化合物是以一种剂型存在24.一种制造结合物的方法,该方法包括将一种水溶性非肽低聚物共价附接到一个拟钙剂上25.—种包括向哺乳动物给予一种化合物的方法,该化合物包括通过一个连接而共价附接到一种水溶性非肽低聚物上的一个拟钙剂残基
  • 技术领域
    本发明包括(除其他之外)一种拟钙剂的结合物,该结合物具有某些超过处于非结合形式的拟钙剂的优点在此所述的结合物(也称为“发明的化合物”以及“本发明的化合物”)涉及和/或具有在(除其他之外)药物研发、药物疗法、生理学、有机化学和高分子化学领域的应用
  • 背景技术
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:低聚物-拟钙剂结合物及相关化合物的制作方法拟钙剂是通过表达在不同的人器官组织中的钙敏感受体的变构激活来模拟钙对组织的作用的小分子药物。除其他用途之外,拟钙剂用于治疗患有甲状旁腺功能亢进(通常由甲状旁腺癌和慢性肾衰竭引起)的病人。一种可商购的拟钙剂是(aR)-(-)-a-甲基-N-[3-[3_[三氟甲苯基]丙基]-1-萘甲胺或西那卡塞,西那卡塞在北美和澳洲作为SENSIPAH 商标(阿目金公司,千橡市,加利福尼亚州)出售并且西那卡塞在欧洲作为MIMPARA 商标(阿目金公司,千橡市,加利福尼亚州)出售。简言之,拟钙剂是一类通过激活钙受体来降低甲状旁腺激素(PTH)的分泌的口服活性小分子。甲状旁腺激素的分泌通常是由钙敏感受体来调节的。拟钙剂增加了这种受体对钙的敏感性,抑制了甲状旁腺激素的释放,由此在几小时内降低了甲状旁腺激素水平。尽管西那卡塞作为拟钙剂代表成员的可用性,它在病人的使用中伴随有缺点。例如,西那卡塞是CYP2D6的一种抑制剂,它可以增加由CYP2D6代谢的药物的血药浓度。因此,西那卡塞与其他药物的联合给药可能引起有害的药物-药物相互作用。此外,典型地每天给予至少一次西那卡塞,而更小频率的给药(例如一周给药1次)将允许更方便的方案。另外,一个具有比西那卡塞的30到40小时半衰期更长的半衰期的拟钙剂将避免潜在的低血钙症以及与Cmax降低和/或更长的距离Cmax的时间相关的其他风险。一种或多种这些来自拟钙剂的副作用的减少将增强它们作为治疗药物的需求。本发明寻求着手解决在本领域中的这些以及其他需要。发明概述在本发明的一个或多个实施方案中,提供了一种化合物,该化合物包括通过一个稳定的或可释放的连接共价附接到一种水溶性非肽低聚物上的一个拟钙剂残基,以及它的药学上可接受的酸加成盐或复合体。还考虑了拟钙剂的对映异构体的组合物,其中该组合物包括一个对映异构体,该对映异构体处于比另一个更大的量(例如一个对映异构体实质上存在于该组合物中并且另一个对映异构体实质上不存在于该组合物中),其中优选R对映异构体。本发明的示例性化合物包括那些化合物,它们包括通过一个稳定的或可释放的连接共价附接到一种水溶性非肽低聚物上的一个拟钙剂残基、以及它的药学上可接受的酸加成盐或络合物。 本发明的示例性的化合物包括具有以下结构的那些本发明涉及(除其他之外)低聚物-拟钙剂结合物及相关化合物。当通过许多给药途径中的任何一种给予时,本发明的结合物展示出超过之前给予的化合物的优点。
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