利福霉素衍生物制作方法
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专利名称:利福霉素衍生物的制作方法利福昔明(INN ;参考The Merck Index,XIII Ed.,8304)是属于利福霉素类别的抗生素,其是意大利专利IT 1154655描述及请求保护的吡啶并-咪唑基利福霉素。欧洲专利 EP 0161534说明了一种起始于利福霉素OCThe Merck Index,XIII Ed.,8301)的制备方法。 利福昔明的多晶形式的制法记载于Viscomi等人的美国专利申请公开文本2008-(^62232, 其全文以引用方式并入本文。利福昔明已经用于治疗由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌所引发的急性及慢性肠感染以及作为高氨血症治疗的辅剂。利福昔明在美国是以XIFAXANTM商品名上市,用于治疗因大肠杆菌的非侵入性株系所引发的旅行者腹泻。利福昔明也已经用于治疗与难辨梭菌(Clostridum difficile)相关的腹泻、克罗恩病、憩室病、肝性脑病、幽门螺旋杆菌的根除、传染性腹泻、肠易激综合征、隐窝炎、胃肠道手术的预防、小肠增生、旅行者腹泻及溃疡性结肠炎。具有在3,4_位缩合的杂环的利福霉素衍生物为本领域所已知。例如美国专利第 4,263, 404及4,341,785号描述了利福霉素及咪唑基-利福霉素衍生物。利福霉素类具有抗菌活性,是得自微生物培养的次生代谢产物,可用于感染、特别是结核病的治疗,如Sensi P.描述于 Farmaco [Sci],(1959) ; 14 :146-7 及由 Mitnick C. D.等人描述于 Expert Opin. Pharmacother. (2009) ;10 :381_401。最近,利福霉素衍生物已经被识别为孕烷受体X(PRX) 的活化剂,孕烷受体X(PRX)属于可调节涉及哺乳动物应对化学刺激的代谢酶表达的核受体家族成员,描述于 Natl. Acad. Sci. USA, (1998) ,95 12208-12213。利福霉素类的特征在于通过一个或多个缩合芳香环所组成的化学结构,形成具有脂肪族环的环状结构,其是由!belong,V.等人描述于Helv. Chim. Acta(1973) ;56 :2279。 利福霉素类似物是通过该分子的芳香族部分或脂肪族部分的化学修饰获得,其是由Sensi P.描述于Research Progress in Organic Biological and Medicinal Chemistry (1964), 1,337-421。Martinelli E.等人于 J. Antibiot. 31 (10),949,1978 描述了来自利福霉素生产者地中海诺卡氏菌(Nocardia mediterranea)突变的利福霉素R,但未报告此种化合物的生物活性。利福霉素是用于结核病治疗的抗生素,且重要的是需要有对利福霉素不具有任何抗生素抗药性的新抗生素。本发明可解决该项问题,以获得衍生自利福霉素0并具有抗生素活性,但与其不同的新的被取代的利福昔明。发明描述本文公开一种式I化合物本文公开了包含具有抗菌活性的利福霉素衍生物的化合物,其中所述化合物具有下面所示的通式(I),其中R为氢或乙酰基,R1及R2各自分别是选自由氢、(C1-4)烷基、苄氧基、单-和二-(C1-3)烷基氨基-(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基、羟基-甲基、羟基-(C2-4)-烷基、及硝基所组成的组;或R1及R2与该吡啶环的两个连续的碳原子共同形成一个未被取代的或被一个或两个甲基或乙基单取代或二取代的苯环;以及R3为羟基烷基(C1-4)。此外,还描述了获得这些化合物的方法。所述化合物具有抗菌活性。
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