专利名称:十字孢碱卤代衍生物及其制备方法和应用的制作方法癌症(恶性肿瘤)是危害人类生命健康的重大疾病,其发病率每年成上升趋 势;到2010年,癌症已超过心血管疾病,成为世界上致死率最高的疾病和医学上的最大 难关。在癌症的药物治疗探索中,分子靶向药物已成为当今抗癌药物研发的主要趋势。 2004年,全球癌药市场规模已突破240亿美元,占全球药品市场总销售额的4. 5%,年增 长17% ;2007年全球抗癌药市场规模已突破414亿美元,2008年猛增至480亿美元,2009 年达到550亿美元,成为市场份额最大的药物。其中,分子靶向药物已成为了全球抗癌 药物市场中增长最快的单元,市场份额则将由2005的23%提高到2010的53. 6% !研究 表明,蛋白激酶C(Protein Kinase C,PKC)在多种肿瘤细胞中高表达,对肿瘤细胞的生 长、增殖和分化起重要作用,是重要的细胞信号传导分子(Jussi K. , Vesa A. , Juha P., Protein kinase C (PKC) family in cancer progression, Cancer Lett. 2006,235,1-10 ; Hoffman J.The potential for isoenzyme-selective modulation of protein kinase C, FASEB J.1997,11 649-669 ;Czifra G.Τ.I., Marincsak R.,et al Insulin-like growth factor-I-coupled mitogenic signaling in primary culturedhuman skeletal muscle cells and in C2C12 myoblasts. A central role of protein kinase C δ . Cell Signal 2006,18 1461-1472 ;Steinberg S.F. , Distinctive activation mechanisms and functions for protein kinase C δ . Biochem2004,384 :449_459.)。因此,一些 能够封闭PKC活性、阻断细胞因子与受体结合、或干扰细胞信号传导通路的PKC的小分 子抑制剂可以开发为新一代的抗肿瘤药物。目前已有6种吲哚咔唑生物碱类PKC抑制 剂(如PKC412和UCN-01)进入了 I - III期临床研究,其中Lestaurtinib (C印halon公 司)已被FDA于2006年4月核准作为孤儿药(患者人数少于20万人或盛行率小于万分 之一),用于治疗急性骨髓性白血病(AML) (ClinicalTrials. gov (a service of the US National Institutes of Health). Available at http://clinicaltrials. gov ;Further information available at http://www. cephalon. com ;Undevia S. D. , Vogelzang N.J·, et al, Phase I clinicaltrial of CEP-2563 dihydro chloride,a receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with refractory solid tumors. Invest. New Drugs, 2004,22,449-458.),表明此类化合物具有广阔的成药前景。研究表明卤素原子的引入可 以提高小分子化合物抑制剂和蛋白酶的结合力(Yunxiang Lu,Ting Shi,et al, Halogen Bondings, A NovelInteraction for Rational Drug Design ? J. Med. Chem. 2009,52, 2854-2862)。为了获得活性更好、毒性更低的化合物,我们对吲哚咔唑生物碱——十字孢碱 (星形孢菌素)进行卤代修饰,合成了一系列新的具有细胞毒和PKC抑制活性的卤代十字孢 碱衍生物。
本发明旨在提供一类吲哚咔唑类卤代化合物,它们对肿瘤细胞以及调节肿瘤细胞 代谢、增长、生殖和分化的关键激酶——蛋白激酶C(PKC)具有良好的抑制活性,从而治疗与 之相关的肿瘤,是潜在的、极具成药前景的治疗癌症的药物。本发明的目的还在于提供一类新的十字孢碱卤代衍生物的制备方法及其新衍生 物在制备肿瘤细胞增殖抑制剂或抗癌药物中的用途。本发明合成了一类十字孢碱的卤代衍 生物,其结构如式I、式II所示H本发明涉及十字孢碱卤代衍生物及其制备方法和应用。本发明从十字孢碱(星形孢菌素)出发,经化学反应制备了上述结构新颖的化合物。经实验证实,该类化合物具有较强的肿瘤细胞毒活性和蛋白激酶C(PKC)抑制活性,可作为细胞增殖抑制剂或抗肿瘤剂。
十字孢碱卤代衍生物及其制备方法和应用制作方法
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