专利名称：针对人csf-1r的抗体及其用途的制作方法CSF-I受体(CSF-IR ;同义词M_CSF受体；巨噬细胞集落刺激因子I受体、EC 2. 7. 10. I、Fms 原癌基因、c-fms、Swiss Prot P07333、CD115)自 1986 年以来是已知的(Coussens L.等，Nature 320 (1986) 277-280)。CSF-1R 是一种生长因子，并且 由 c-fms 原癌基因编码(综述见例如 Roth, P.和 Stanley, E. R. , Curr. Top. Microbiol.Immunol. 181(1992) 141-67)。CSF-IR是M-CSF (巨噬细胞集落刺激因子，又称作CSF-1)的受体，并且介导此细胞因子的生物学效应(Sherr，C. J.等，Cell 41(1985)665-676)。集落刺激因子-I受体(又称作 c-fms)的克隆第一次记载于 Roussel, M. F.等，Nature325 (1987) 549-552。在该出版物中，显示了 CSF-IR具有转化潜力，其依赖于蛋白质的C端尾部的变化，包含抑制性酪氨酸969磷酸化的丧失，其结合Cbl，并且由此调节受体下调(Lee，P.S.等，EmboJ. 18(1999)3616-3628)。CSF-IR是一种单链、跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)和以受体的胞外部分中的重复Ig域为特征的含有免疫球蛋白(Ig)基序的RTK家族的一名成员。胞内蛋白质酪氨酸激酶域以独特插入域中断，所述独特插入域也存在于包括血小板衍生的生长因子受体(TOGFR)、干细胞生长因子受体(c-Kit)和fins样细胞因子受体(FLT3)的其它相关RTKIII类家族成员中。尽管此生长因子受体家族间有结构同源性，但是它们具有截然不同的组织特异性功能。CSF-IR主要在单核细胞谱系的细胞上及在女性生殖道和胎盘中表达。另外，已经在皮肤中的朗格汉斯细胞，即一种平滑肌细胞子集(Inaba，T.等，J. Biol.Chem. 267 (1992) 5693-5699)、B 细胞(Baker, A. H.等，Oncogene 8 (1993) 371-378)和小胶质(Sawada, Μ.等，Brain Res. 509(1990) 119-124)中报告了 CSF-1R 的表达。CSF-IR信号传导的主要生物学效应是造血前体细胞向巨噬细胞谱系(包括破骨细胞)的分化、增殖、迁移、和存活。CSF-IR的激活由其配体M-CSF介导。M-CSF对CSF-IR的结合诱导同二聚体的形成和通过酪氨酸磷酸化实现的激酶活化(Stanley, E. R.等，Mol.Reprod. Dev. 46 (1997) 4-10)。别的信号传导由分别连接PI3K/AKT和Ras/MAPK途径的PI3K的p85亚基和Grb2介导。这两种重要的信号传导途径可以调节增殖、存活和凋亡。结合CSF-IR的磷酸化的胞内域的其它信号传导分子包括STAT1、STAT3、PLCy、和Cbl(Bourette, R. P.和 Rohrschneider, L. R. , Growth Factors 17 (2000) 155-166)。CSF-1R信号传导在免疫应答中、在骨重建(bone remodeling)中及在生殖系统中具有生理学作用。已经显示了 M-CSF-I (Pollard, J. ff.，Mol. Reprod. Dev. 46 (1997) 54-61)或CSF-IR (Dai, X. Μ.等，Blood 99(2002) 111-120)的敲除动物具有与CSF-IR在相应细胞类型中的作用一致的骨硬化(osteopetrotic)、造血、组织巨卩遼细胞、和生殖表型。Sherr, C. J.等，Blood 73 (1989) 1786-1793 描述了涉及抑制 CSF-1 活性的一些针对 CSF-IR 的抗体(见 Sherr, C. J.等,Blood 73(1989) 1786-1793)。Ashum, R.A.等，Blood 73 (1989) 827-837 涉及 CSF-1R抗体。Lenda, D. M.等，Journal of immunology170 (2003) 3254-3262涉及CSF-I缺陷型小鼠中降低的巨噬细胞募集、增殖、和活化导致肾炎症期间降低的肾小管凋亡。Kitaura, H.等，Journal of dental research87(2008)396-400提及一种抑制口腔正畸牙移动的抗CSF-I抗体。WO 2001/030381在仅披露CSF-I反义核苷酸的情况中提及包括反义核苷酸和抗体的CSF-I活性抑制剂。WO 2004/045532涉及通过M-CSF拮抗剂(仅披露抗CSF-I抗体作为拮抗剂)对转移癌的转移和骨损失预防和治疗。WO 2005/046657涉及通过抗CSF-I抗体治疗炎性肠病。US2002/0141994涉及集落刺激因子的抑制剂。WO 2006/096489涉及通过抗CSF-I抗体治疗类风湿性关节炎。WO 2009/026303 和 WO 2009/112245 涉及抗 CSF-1R 抗体。发明概沭·本发明包括一种结合人CSF-IR的抗体，其特征在于与保藏抗体DSMACC2921结合相同表位。在一个实施方案中，所述抗体特征在于作为重链可变域⑶R3区包含SEQ ID NO: I的CDR3区。在一个实施方案中，所述抗体特征在于a)重链可变域包含 SEQ ID NO: I 的 CDR3 区、SEQ ID NO: 2 的 CDR2 区、和 SEQ IDNO:3的CDRl区，且轻链可变域包含SEQ ID NO:4的CDR3区、SEQ ID N0:5的CDR2区、和SEQ ID NO:6 的 CDRl 区；或b) a)所述抗体的CDR嫁接的、人源化的或T细胞表位消减的抗体变体。在一个实施方案中，所述抗体特征在于包含a)重链可变域的氨基酸序列是SEQ ID NO: 7，且轻链可变域的氨基酸序列是SEQID NO:8 ;或b) a)所述抗体的CDR嫁接的、人源化的或T细胞表位消减的抗体变体。在一个实施方案中，所述抗体结合人CSF-1R，并且特征在于上文所提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段是人IgGl亚类的或者是人IgG4亚类的。本发明的又一个实施方案是包含依照本发明的抗体的药物组合物。本发明进一步包括以包含结合人CSF-IR的抗体为特征的药物组合物，所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文所提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段。本发明进一步包括以包含结合人CSF-IR的抗体为特征的抗体用于制造药物组合物的用途，所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文所提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段。本发明进一步包括以包含结合人CSF-IR的抗体为特征的抗体用于治疗CSF-IR介导的疾病的用途，所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文所提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段。本发明进一步包括以包含结合人CSF-IR的抗体为特征的抗体用于治疗癌症的用途，所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文所提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段。本发明进一步包括以包含结合人CSF-IR的抗体为特征的抗体用于治疗骨损失的用途，所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文所提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段。本发明进一步包括以包含结合人CSF-IR的抗体为特征的抗体用于预防或治疗转移的用途，所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文所提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段。本发明进一步包括以包含结合人CSF-IR的抗体为特征的抗体用于治疗炎性疾病的用途，所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文·所提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段。本发明的一方面是结合人CSF-IR的抗体，其特征在于作为重链可变域⑶R3区包含 SEQ ID NO: I 的 CDR3 区。本发明的另一方面是结合人CSF-IR的抗体，其特征在于a)重链可变域包含 SEQ ID NO: I 的 CDR3 区、SEQ ID NO: 2 的 CDR2 区、和 SEQ IDNO:3的CDRl区，且轻链可变域包含SEQ ID NO:4的CDR3区、SEQ ID N0:5的CDR2区、和SEQ ID NO:6 的 CDRl 区；或b) a)所述抗体的CDR嫁接的、人源化的或T细胞表位消减的抗体变体。在一个实施方案中，所述抗体特征在于包含a)重链可变域的氨基酸序列是SEQ ID NO: 7，且轻链可变域的氨基酸序列是SEQID NO:8 ;或b) a)所述抗体的CDR嫁接的、人源化的或T细胞表位消减的抗体变体。在本发明的一方面，依照本发明的抗体以至少10_8mol/l至10_12mol/l的亲和力结合人 CSF-1R。在本发明的一方面，依照本发明的抗体是人源化抗体。本发明的又一个实施方案是编码依照本发明的抗体的重链可变域和/或轻链可变域的核酸。优选地，所述核酸编码结合人CSF-IR的抗体的重链，其特征在于作为重链CDR3 区包含 SEQ ID NO: I 的 CDR3 区。本发明的又一个实施方案是编码依照本发明的抗体的核酸，所述抗体特征在于a)重链可变域包含 SEQ ID NO: I 的 CDR3 区、SEQ ID NO: 2 的 CDR2 区、和 SEQ IDNO:3的CDRl区，且轻链可变域包含SEQ ID NO:4的CDR3区、SEQ ID N0:5的CDR2区、和SEQ ID NO:6 的 CDRl 区；或b) a)所述抗体的CDR嫁接的、人源化的或T细胞表位消减的抗体变体。本发明进一步提供了含有依照本发明的核酸、能够在原核或真核宿主细胞中表达所述核酸的表达载体，和含有此类载体以重组生成此类抗体的宿主细胞。本发明进一步包括包含依照本发明的载体的原核或真核宿主细胞。本发明进一步包括用于生成依照本发明的重组人源化抗体的方法，其特征在于在原核或真核宿主细胞中表达依照本发明的核酸，并自所述细胞或细胞培养物上清液回收所述抗体。本发明进一步包括通过此类重组方法可获得的抗体。依照本发明的抗体对需要CSF-IR靶向疗法的患者显示益处。依照本发明的抗体具有对患有肿瘤疾病，尤其是患有癌症的患者引起益处的、具有新颖的且创造性的特性。 本发明进一步提供了用于治疗患有癌症的患者的方法，包括对诊断为具有此类疾病(并且因此需要此类疗法)的患者施用有效量的依照本发明的结合人CSF-IR的抗体。优选地,在药物组合物中施用抗体。本发明的又一个实施方案是用于治疗患有癌症的患者的方法，其特征在于对患者施用依照本发明的抗体。本发明进一步包括依照本发明的抗体用于治疗患有癌症的患者及用于制造依照本发明的药物组合物的用途。另外，本发明包括用于制造依照本发明的药物组合物的方法。本发明进一步包括包含依照本发明的抗体，任选地以及出于药用目的可用于配制抗体的缓冲液和/或佐剂的药物组合物。本发明进一步提供了包含药学可接受载体中的依照本发明的抗体的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物可以包含在制品或试剂盒中。附图简沭图I :在用10 μ g/ml浓度的不同抗CSF-IR单克隆抗体处理下对3D培养中BeWo肿瘤细胞的生长抑制。X轴与细胞的ATP含量对应的存活力均值相对光单位(RLU) (CellTiterGlo测定法)。Y轴测试探针:极限培养基(O. 5%FBS)、小鼠IgGl (mlgGl, 10 μ g/ml)、小鼠IgG2a(mIgG2a 10 μ g/ml)、仅 CSF-1、〈CSF_1R>7G5. 3B6、和 SC-02、克隆 2-4A5。用依照本发明的抗CSF-IR抗体观察到对CSF-I诱导的生长的最高抑制。发明详述I.定义术语“抗体”涵盖各种形式的抗体，包括但不限于全抗体、抗体片段、人源化抗体、嵌合抗体、T细胞表位消减的抗体、和别的遗传工程化抗体，只要依照本发明的特征性特性得到保留。“抗体片段”包含全长抗体的一部分，优选地，其可变域，或至少其抗原结合位点。抗体片段的例子包括双抗体、单链抗体分子、和自抗体片段形成的多特异性抗体。例如，scFv 抗体记载于 Huston, J. S.，Methods in Enzymol. 203 (1991)46-88。另外，抗体片段包含具有结合CSF-IR的Vh域或结合CSF-IR的域的特征(即能够与域或Vh域一起装配成功能性抗原结合位点，并且由此提供该特性)的单链多肽。如本文中所使用的，术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”指单一氨基酸组成的抗体分子的制备物。术语“嵌合抗体”指通常通过重组DNA技术制备的，包含来自小鼠的可变区，即结合区和自不同来源或物种衍生的恒定区的至少一部分的单克隆抗体。包含小鼠可变区和人恒定区的嵌合抗体是特别优选的。此类大鼠/人嵌合抗体是包含编码大鼠免疫球蛋白可变区的DNA区段和编码人免疫球蛋白恒定区的DNA区段的所表达免疫球蛋白基因的产物。本发明所涵盖的“嵌合抗体”的其它形式是那些其中类或亚类已经自初始抗体的类或亚类修饰或改变的。此类“嵌合”抗体又称为“类转换抗体”。用于生成嵌合抗体的方法牵涉本领域现在公知的常规重组DNA和基因转染技术。参见例如Morrison, S. L.等，Proc. Natl. AcadSci. USA 81 (1984)6851-6855;US 5，202，238 和 US5, 204，244。如本申请内所使用的，术语“⑶R嫁接的变体”意指通常通过重组DNA技术制备的包含来自一种来源或物种的互补决定区(CDR或高变区)和来自不同来源或物种的框架区(FR)的抗体可变域。包含鼠CDR和人FR的可变域的CDR嫁接变体是优选的。如本申请内所使用的，术语“T细胞表位消减的变体”意指通过除去人T细胞表位(可变域内具有结合MHC II类分子的能力的肽序列)修饰为消除或降低免疫原性的抗体可变域。通过此方法，鉴定可变域的氨基酸侧链与具有MHC II类结合沟的特定结合袋间的相互作用。将鉴定的免疫原性区突变以消除免疫原性。一般地，此类方法记载于例如WO98/52976。 如本申请内所使用的，术语“人源化变体”意指自非人起源，例如非人物种的互补决定区(⑶R)，并且自人起源的框架区(FR)重建的，并且已经进一步修饰以还重建或改善初始非人可变域的结合亲和力和特异性的抗体可变域。此类人源化变体通常通过重组DNA技术来制备。亲本非人可变域的亲和力和特异性的重建是至关重要的步骤，对此目前使用不同方法。在一种方法中，测定在非人CDR中及在人FR中引入突变，即所谓的回复突变是否是有益的。可以例如通过序列或同源性分析，通过选择人框架(固定的框架方法；同源性匹配或最佳拟合)，通过使用共有序列，通过自几种不同人单抗选择FR，或者通过用存在于人单抗中的最常见的残基替换三维表面上的非人残基(“表面重修”或“镶饰”)来鉴定此类回复突变的合适位置。另外，依照本发明的抗体包括具有“保守序列修饰”，即不影响或改变依照本发明的抗体的上文所提及的特征的核苷酸和氨基酸序列修饰的此类抗体。可以通过本领域中已知的标准技术，诸如定点诱变和PCR介导的诱变引入修饰。保守氨基酸替代包括用具有相似侧链的氨基酸残基替换氨基酸残基的。本领域中已经限定具有相似侧链的氨基酸残基的家族。这些家族包括具有碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、β -分支的侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳香族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)的氨基酸。如此，优选地，可以将人抗CSF-IR抗体中预测的非必需氨基酸残基用来自同一侧链家族的另一种氨基酸残基替换。可以基于分子建模通过诱变实施氨基酸替代，如Riechmann, L.等，Nature332 (1988) 323-327 及 Queen,C.等，Proc·Nat I·Acad. Sci·USA86(1989) 10029-10033 所描述的。如本文中所使用的，术语“CSF-1R”指人 CSF-IR (SEQ ID No: 15) CSF-1R (同义词CSF-1受体；M-CSF受体；巨噬细胞集落刺激因子I受体、EC 2. 7. 10. I、Fms原癌基因、c-fms、Swiss Prot P07333、CD115)自 1986 以来是已知的(Coussens L.等，Nature320(1986)277-280)。CSF-IR是一种生长因子，并且由c-fms原癌基因编码(综述见例如Roth,P.和 Stanley, E. R. , Curr. Top. Microbiol. Tmmunol. 181(1992) 141-67)。CSF-IR是M-CSF (巨噬细胞集落刺激因子，又称作CSF-1)的受体，并且介导此细胞因子的生物学效应(Sherr，C.J.等，Cell 41(1985)665-676)。集落刺激因子-I受体(又称作 c-fms)的克隆第一次记载于 Roussel, M.F·等，Nature325 (1987) 549-552。在该出版物中，显示了 CSF-IR具有转化潜力，其依赖于该蛋白质的C端尾部的变化，包括抑制性酪氨酸969磷酸化的丧失，其结合Cbl，并且由此调节受体下调(Lee，P.S.等，EmboJ. 18(1999)3616-3628)。CSF-IR是一种单链、跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)和以受体的胞外部分中的重复Ig域为特征的含有免疫球蛋白(Ig)基序的RTK家族的一名成员。胞内蛋白质酪氨酸激酶域以独特插入域中断，所述独特插入域也存在于包括血小板衍生的生长因子受体(TOGFR)、干细胞生长因子受体(c-Kit)和fins样细胞因子受体(FLT3)的其它相关RTKIII类家族成员中。尽管此生长因子受体家族间有结构同源性，但是它们具有截然不同的组织特异性功能。CSF-IR主要在单核细胞谱系的细胞上及在女性生殖道和胎盘中存在。另外，已经在皮肤中的朗格汉斯细胞，即一种平滑肌细胞子集(Inaba，T.等，J. Biol.Chem. 267 (1992) 5693-5699)、B 细胞(Baker, A. H.等，Oncogene 8 (1993) 371-378)和小胶质(Sawada, Μ.等，Brain Res. 509(1990) 119-124)中报告了 CSF-1R 的表达。如本文中所使用的，术语“结合人CSF-1R”或“抗CSF-1R”可互换使用，并且指特·异性结合人CSF-IR抗原的抗体。结合亲和力是于35°C的I. 0X10_8mol/l或更低的KD值的，··优选地，于35°C的I. 0xl0-9mol/l或更低的KD值的。用标准结合测定法，诸如表面等离振子共振技术(Biacore )测定结合亲和力(见实施例4)。术语“表位”意指能够特异性结合抗体的蛋白质决定簇。表位通常由分子的化学活性表面聚集诸如氨基酸或糖侧链组成，并且通常表位具有特定的三维结构特征及特定的电荷特征。构象性和非构象性表位的区别之处在于在存在变性溶剂的情况中丧失对前一种，而不是对后一种的结合。优选地，依照本发明的抗体特异性结合天然的，而不是变性的CSF-IR0如本文中所使用的，术语“与保藏抗体DSM ACC2921结合相同表位”指结合CSF-IR上抗体<CSF-1R>7G5. 3B6 (保藏号DSM ACC2921)结合的相同表位的本发明的抗CSF-1R抗体。可以使用本领域中已知的技术来测定本发明的抗CSF-IR抗体的表位结合特性。于25°C在体外竞争性结合抑制测定法中通过表面等离振子共振(SPR)测定测试抗体抑制抗体<CSF-1R>7G5. 3B6 (保藏号DSM ACC2921)结合CSF-1R的能力来测量CSF-1R抗体。这可以通过 BIAcore 测定法(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden)调查，如例如在实施例5中。在实施例5中，与结合的抗体<CSF-1R>7G5. 3B6 (保藏号DSMACC2921)竞争的本发明的CSF-IR抗体的预期结合响应的百分比(%)通过“ 100*相对响应(大体_稳定性_早期)/rMax”计算，其中rMax通过“相对响应(大体_稳定性_晚期)*抗体分子量/抗原分子量”计算，如记载于Biacore测定法表位定位仪的。还自相同抗体I和2的对计算最小限度结合响应(见实施例5)。其获得的最大值+100%，优选地50%设置为显著竞争并且如此显著结合相同表位的阈值(见实施例5，对于抗体<CSF-1R>7G5. 3B6，计算的阈值是3+3=6，优选地3+1. 5=4. 5)。如此，以“与<CSF-1R>7G5. 3B6 (保藏号DSM ACC2921)结合相同表位”为特征的结合人CSF-IR的抗体具有低于6，优选地4. 5的预期结合响应的百分比(%)(小于6，优选地小于4. 5的％预期结合响应)。在一方面，依照本发明的抗体与保藏抗体DSM ACC2921竞争对人CSF-IR的结合。可以使用本领域中已知的技术测定此类结合竞争。于25°C在体外竞争性结合抑制测定法中通过表面等离振子共振(SPR)测定测试抗体抑制抗体<CSF-1R>7G5. 3B6 (保藏号DSM ACC2921)结合人CSF-IR的能力来测量CSF-IR抗体。这可以通过BIAcore测定法(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden)调查，如例如在实施例 5 中。如本文中所使用的，“可变域”(轻链可变域(VL)、重链可变域(VH))意为直接牵涉抗体结合抗原的轻和重链域对之每种。可变轻和重链域具有相同的一般结构，并且每个域包含通过三个“高变区”(或互补决定区，CDR)连接的其序列广泛保守的四个框架(FR)区。框架区采用片层构象，而⑶R可以形成连接片层结构的环。每条链中的⑶R通过框架区保持其三维结构，并且与来自另一条链的CDR—起形成抗原结合位点。抗体的重和轻链CDR3区在依照本发明的抗体的结合特异性/亲和力中发挥特别重要的作用，并且因此提供本发明的又一个目的。术语“抗体的抗原结合部分”在本文中使用时指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。抗体的抗原结合部分包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基。“框架”或“FR” 区是除了如本文中所限定的高变区残基外的那些可变域区。因此，抗体的轻和重链可变域从N至C端包含域FRl、CDRl、FR2、CDR2、FR3、CDR3、和FR4。特别地，重链的CDR3是对抗原结合贡献最大并且限定抗体特性的区域。⑶R和FR区依照Kabat, Ε. Α.等，Sequencesof Proteins of Immunological Interest,第 5 版，Public Health Service, NationalInstitutes of Health, Bethesda, MD (1991)的标准定义和/或来自“高变环”的那些残基确定。如本文中所使用的，术语“核酸”或“核酸分子”意图包括DNA分子和RNA分子。核酸分子可以是单链或双链，但是优选的是双链DNA。如本申请内所使用的，术语“氨基酸”意指天然存在的羧基α-氨基酸的组，包括丙氨酸(三字母代码ala，单字母代码Α)、精氨酸(arg，R)、天冬酰胺(asn，N)、天冬氨酸(asp, D)、半胱氨酸(cys，C)、谷氨酰胺(gin, Q)、谷氨酸(glu，E)、甘氨酸(gly, G)、组氨酸(his, H)、异亮氨酸(ile, I)、亮氨酸(leu, L)、赖氨酸(lys, K)、甲硫氨酸(met, Μ)、苯丙氨酸(phe，F)、脯氨酸(pro, P)、丝氨酸(ser, S)、苏氨酸(thr，T)、色氨酸(trp，W)、酪氨酸(tyr, Y)、和纟颜氨酸(val, V)。“免疫缀合物”指与一种或多种异源分子，包括但不限于细胞毒剂缀合的抗体。“个体”或“受试者”是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养的动物(例如，牛、绵羊、猫、犬、和马)、灵长类(例如，人和非人灵长类诸如猴)、家兔、和啮齿类(例如，小鼠和大鼠)。在某些实施方案中，个体或受试者是人。“分离的”抗体指已经与其天然环境的组分分开的抗体。在一些实施方案中，抗体纯化至大于95%或99%的纯度，如通过例如电泳(例如，SDS-PAGE、等电聚焦(IEF)、毛细管电泳)或层析(例如，离子交换或反相HPLC)测定的。关于用于评估抗体纯度的方法的综述，见例如 Flatman 等,J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)。“分离的”核酸指已经与其天然环境的组分分开的核酸分子。分离的核酸包括通常含有核酸分子的细胞中含有的核酸分子，但是核酸分子在染色体外或在与其天然染色体位置不同的染色体位置处存在。“编码抗CSF-IR抗体的分离的核酸”指编码抗体重和轻链(或其片段)的一种或多种核酸分子，包括单一载体或不同载体中的此类核酸分子，和存在于宿主细胞中一个或多个位置的此类核酸分子。“天然抗体”指具有不同结构的天然存在的免疫球蛋白分子。例如，天然IgG抗体是约150，000道尔顿的异四聚糖蛋白，由二硫化物键合的两条相同轻链和两条相同重链构成。从N至C端，每条重链具有一个可变区(VH)，又称作可变重域或重链可变域，接着是三个恒定域(CH1、CH2、和CH3)。类似地，从N至C端，每条轻链具有一个可变区(VL)，又称作可变轻域或轻链可变域，接着是一个恒定轻(CL)域。根据其恒定域氨基酸序列，抗体轻链可归入两种型中的一种，称作卡帕(K)和拉姆达(入)。术语“包装插页”用于指治疗性产品的商业包装中通常包含的用法说明书，其含有关于涉及此类治疗性产品应用的适应症、用法、剂量、施用、联合疗法、禁忌症和/或警告的信息。关于参照多肽序列的“百分比(%)氨基酸序列同一性”定义为比对序列并在必要时引入缺口以获取最大百分比序列同一性后，且不将任何保守替代视为序列同一性的一部分时，候选序列中与参照多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分率。为测定百分比氨基酸序列同一性目的的对比可以以本领域技术范围内的多种方式进行，例 如使用公众可得到的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以决定用于比对序列的合适参数，包括对所比较序列全长获得最大对比所需的任何算法。然而，为了本发明的目的，％氨基酸序列同一性值是使用序列比较计算机程序ALIGN-2产生的。ALIGN-2序列比较计算机程序由Genentech, Inc.编写，并且源代码已经连同用户文档一起提交给美国版权局(US Copyright Office, WashingtonD. C.，20559)，其中其以美国版权注册号TXU510087注册。公众自Genentech, Inc.，SouthSan Francisco, California可获得ALIGN-2程序,或者可以从源代码编译。ALIGN2程序应当编译成在UNIX操作系统，包括数码UNIX V4. OD上使用。所有序列比较参数由ALIGN-2程序设定且不变。在采用ALIGN-2来比较氨基酸序列的情况中，给定氨基酸序列A相对于(to)、与(with)、或针对(against)给定氨基酸序列B的％氨基酸序列同一性(或者可表述为具有或包含相对于、与、或针对给定氨基酸序列B的某一％氨基酸序列同一性的给定氨基酸序列A)如下计算分数X/Y 乘 100其中X是由序列比对程序ALIGN-2在该程序的A和B比对中评分为相同匹配的氨基酸残基数，且其中Y是B中的氨基酸残基总数。应当领会，若氨基酸序列A的长度与氨基酸序列B的长度不相等，则A相对于B的％氨基酸序列同一性将不等于B相对于A的％氨基酸序列同一性。除非另有明确说明，本文中所使用的所有％氨基酸序列同一性值都是依照上一段所述，使用ALIGN-2计算机程序获得的。II.组合物和方法在一方面，本发明部分基于与保藏抗体DSM ACC2921针对相同表位。本发明的抗体可用于例如诊断或治疗癌症、炎性疾病或骨损失；或者用于预防或治疗转移。例示性的抗CSF-IR抗体在一方面，本发明提供了结合人CSF-IR的抗体。在某些实施方案中，抗CSF-IR抗体特征在于与保藏抗体DSMACC2921结合相同表位。本发明的另一方面是结合人CSF-IR的抗体，其特征在于a)重链可变域包含 SEQ ID NO: I 的 CDR3 区、SEQ ID NO: 2 的 CDR2 区、和 SEQ IDNO:3的CDRl区，且轻链可变域包含SEQ ID NO:4的CDR3区、SEQ ID N0:5的CDR2区、和SEQ ID NO:6 的 CDRl 区；或b) a)所述抗体的CDR嫁接的、人源化的或T细胞表位消减的抗体变体。本发明的另一方面是结合人CSF-IR的抗体，其特征在于a)重链可变域包含 SEQ ID NO: I 的 CDR3 区、SEQ ID NO: 2 的 CDR2 区、和 SEQ IDNO:3的CDRl区，且轻链可变域包含SEQ ID NO:4的CDR3区、SEQ ID N0:5的CDR2区、和SEQ ID NO:6 的 CDRl 区；或b) a)所述抗体的CDR嫁接的、人源化的或T细胞表位消减的抗体变体，且具有下列一项或多项特性(如记载于实施例2、3、4、6、7和8中的测定法中测定的)·-抗CSF-IR抗体以25ng/ml或更低的IC50，在一个实施方案中，以20ng/ml或更低的IC50抑制CSF-I结合CSF-IR ；-抗CSF-IR抗体以100ng/ml或更低的IC50,在一个实施方案中，以50ng/ml或更低的IC50抑制CSF-I诱导的CSF-IR磷酸化(在NIH3T3-CSF-1R重组细胞中)；-抗CSF-IR抗体将表达人CSF-IR(SEQID No: 15)的重组NIH3T3细胞的生长抑制80%或更多(与没有抗体相比)，优选地90%或更多；-抗CSF-IR抗体将BeWo肿瘤细胞(ATCCCCL-98)的生长抑制80%或更多(在10 μ g/ml的抗体浓度；且与没有抗体相比)，优选地90%或更多；-抗CSF-IR抗体抑制巨噬细胞分化(在一个实施方案中，抗CSF-IR抗体以I.5nM或更低的IC50，优选地以I. OnM或更低的IC50抑制单核细胞存活)；或-抗CSF-IR抗体于35°C以KD=LOxlO^mo 1/1或更低的结合亲和力结合人CSF-1R。在另一方面，依照本发明的抗CSF-IR抗体在重链可变域(VH)序列中包含a)具有与SEQ ID NO:3相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO:3包含I、2、或3处氨基酸残基替代的CDRlH，b)具有与SEQ ID NO:2相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID N0:2包含I、2、或3处氨基酸残基替代的CDR2H和c)具有与SEQ ID NO: I相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO: I包含I、2、或3处氨基酸残基替代的CDR3H。在某些实施方案中，包含a)具有与SEQ ID NO:3相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO:3包含I、2、或3处氨基酸残基替代的CDR1H，b)具有与SEQ ID NO:2相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO:2包含I、2、或3处氨基酸残基替代的⑶R2H，和c)具有与SEQ ID NO: I相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO: I包含I、2、或3处氨基酸残基替代的CDR3H的重链可变域(VH)序列相对于参照序列含有替代(例如，保守替代)、插入、或删除，但是包含所述序列的抗CSF-IR抗体保留结合CSF-IR的能力。在另一方面，依照本发明的抗CSF-IR抗体在轻链可变域(VL)序列中包含a)具有与SEQ ID NO:6相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO:6包含I、2、或3处氨基酸残基替代的CDRlL，b)具有与SEQ ID NO:5相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID N0:5包含I、
2、或3处氨基酸残基替代的CDR2L，和c)具有与SEQ ID NO:4相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO:4包含I、2、或3处氨基酸残基替代的CDR3L。在某些实施方案中，包含a)具有与SEQ ID NO:6相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO:6包含I、2、或3处氨基酸残基替代的CDR1L，b)具有与SEQ ID NO:5相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO:5包含I、2、或3处氨基酸残基替代的⑶R2L，和c)具有与SEQ ID NO:4相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO:4包含I、2、或3处氨基酸残基替代的CDR3L的轻链可变域(VL)序列相对于参照序列含有替代(例如，保守替代)、插入、或删除，但是包 含所述序列的抗CSF-IR抗体保留结合CSF-IR的能力。在另一方面，依照本发明的抗CSF-IR抗体-在重链可变域(VH)序列中包含a)具有与SEQID N0:3相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO:3包含I、2、或3处氨基酸残基替代的CDR1H，b)具有与SEQ ID NO:2相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO: 2包含I、2、或3处氨基酸残基替代的⑶R2H，和
c)具有与SEQ ID NO: I相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO: I包含I、2、或3处氨基酸残基替代的⑶R3H，且在轻链可变域(VL)序列中包含d)具有与SEQ ID N0:6相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO:6包含I、2、或3处氨基酸残基替代的⑶RlL，e)具有与SEQID NO:5相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO:5包含I、2、或3处氨基酸残基替代的CDR2L，和f)具有与SEQ ID NO:4相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID N0:4包含1、2、或3处氨基酸残基替代的⑶R3L。在另一方面，依照本发明的抗CSF-IR抗体-在重链可变域(VH)序列中包含a)具有与SEQID N0:3相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO:3包含I、2、或3处氨基酸残基替代的CDR1H，b)具有与SEQ ID NO:2相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO: 2包含I、2、或3处氨基酸残基替代的⑶R2H，和
c)具有与SEQ ID NO: I相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO: I包含I、2、或3处氨基酸残基替代的⑶R3H，且在轻链可变域(VL)序列中包含d)具有与SEQ ID N0:6相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO:6包含I、2、或3处氨基酸残基替代的⑶RlL，e)具有与SEQID NO:5相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID NO:5包含1、2、或3处氨基酸残基替代的CDR2L，和f)具有与SEQ ID NO:4相同的氨基酸序列，或者相对于SEQ ID N0:4包含1、2、或3处氨基酸残基替代的⑶R3L ;且抗CSF-IR抗体具有下列一项或多项特性(如记载于实施例2、3、4、6、7和8中的测定法中测定的)-抗CSF-IR抗体以25ng/ml或更低的IC50，在一个实施方案中，以20ng/ml或更低的IC50抑制CSF-I结合CSF-IR ；-抗CSF-IR抗体以100ng/ml或更低的IC50,在一个实施方案中，以50ng/ml或更低的IC50抑制CSF-I诱导的CSF-IR磷酸化(在NIH3T3-CSF-1R重组细胞中)；-抗CSF-IR抗体将表达人CSF-IR(SEQID No: 15)的重组NIH3T3细胞的生长抑制80%或更多(与没有抗体相比)，优选地90%或更多；-抗CSF-IR抗体将BeWo肿瘤细胞(ATCCCCL-98)的生长抑制80%或更多(在
10μ g/ml的抗体浓度；且与没有抗体相比)，优选地90%或更多；-抗CSF-IR抗体抑制巨噬细胞分化(在一个实施方案中，抗CSF-IR抗体以I.5nM或更低的IC50，优选地以I. OnM或更低的IC50抑制单核细胞存活)；或-抗CSF-IR抗体于35°C以KD=L0xl0_9mol/l或更低的结合亲和力结合人CSF-1R。重组方法和组合物
优选地，通过重组手段来生成依照本发明的抗体。此类方法是现有技术中普遍已知的，并且包括在原核和真核细胞中表达蛋白质，随后分离抗体多肽，并且通常纯化至药学可接受纯度。对于蛋白质表达，通过标准的方法将编码轻和重链或其片段的核酸插入表达载体中。在合适的原核或真核宿主细胞，如CHO细胞、NSO细胞、SP2/0细胞、HEK293细胞、COS细胞、酵母、或大肠杆菌细胞中实施表达，并且自细胞(自上清液或在细胞裂解后)回收抗体。抗体的重组生成是现有技术中公知的，并且例如记载于综述文章Makrides, S.C. ,Protein Expr. Purif. 17 (1999) 183-202 ; Geisse, S.等，Protein Expr.Purif. 8 (1996) 271-282; Kaufman, R. J. ,Mol. Biotechnol. 16(2000) 151-161; Werner, R.G. , Drug Res. 48(1998)870-880。抗体可以存在于整个细胞中，在细胞溶胞物中，或者为部分纯化的或基本上纯的形式。通过标准的技术，包括碱/SDS处理、CsCl分带、柱层析、琼脂糖凝胶电泳、和本领域中公知的其它技术来实施纯化以消除其它细胞组分或其它污染物，例如其它细胞核酸或蛋白 质。见 Ausubel, F.等编 Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishingand Wiley Interscience, New York(1987)。NSO 细胞中的表达由例如 Barnes, L. M.等，Cytotechnology32 (2000) 109-123; Barnes, L. Μ.等，Biotech. Bioeng. 73 (2001) 261-270 描述。瞬时表达由例如 Durocher, Y.等,Nucl. Acids. Res. 30 (2002) E9 描述。可变域的克隆由 Orlandi, R.等,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 (1989) 3833-3837 ; Carter, P.等,Proc. Natl. Acad.Sci.USA 89 (1992)4285-4289;Norderhaug, L.等，J.Immunol. Methods 204(1997)77-87描述。一种优选的瞬时表达系统(HEK 293)由 Schlaeger, E. -J. , Christensen, K.,于 Cytotechnology 30(1999)71-83,及由 Schlaeger, E.-J.，于 J. Immunol. Methods194(1996) 191-199 描述。适合于原核生物的控制序列例如包括启动子，任选地操纵基因序列，和核糖体结合位点。已知真核细胞利用启动子、增强子和多腺苷酸化信号。在将核酸放置入与另一种核酸序列的功能性关系中时，它是“可操作连接的”。例如，若前序列或分泌前导的DNA以参与多肽分泌的前蛋白表达，则它与多肽的DNA可操作连接；若启动子或增强子影响序列的转录，则它与编码序列可操作连接；或者若核糖体结合位点定位为使得便于翻译，则它与编码序列可操作连接。一般而言，“可操作连接的”意指所连接的DNA序列是连续的，并且在分泌前导的情况中，是连续的且在读码框中。然而，增强子不必是连续的。通过在方便的限制性位点处的连接来实现连接。若不存在此类位点，则依照常规的实践使用合成的寡核苷酸衔接头或接头。通过常规的免疫球蛋白纯化规程，诸如例如蛋白A-Sepharose、羟磷灰石层析、凝胶电泳、透析、或亲和层析自培养液适当地分离单克隆抗体。容易使用常规规程将编码单克隆抗体的DNA和RNA分离并测序。杂交瘤细胞可以充当此类DNA和RNA的来源。一旦分离，可以将DNA插入表达载体中，然后将所述表达载体转染入不另外生成免疫球蛋白蛋白质的宿主细胞诸如HEK 293细胞、CHO细胞、或骨髓瘤细胞中，以获得重组单克隆抗体在宿主细胞中的合成。通过本领域中已知的多种方法来制备编码抗CSF-IR抗体的氨基酸序列变体的核酸分子。这些方法包括但不限于自天然来源分离(在天然存在的氨基酸序列变体的情况中)或者通过对较早制备的变体或非变体型式的人源化抗CSF-IR抗体进行寡核苷酸介导的(或定点)诱变、PCR诱变、和盒式诱变来制备。将依照本发明的重和轻链可变域与启动子、翻译起始、恒定区、3’非翻译区、多腺苷酸化、和转录终止的序列组合以形成表达载体构建体。可以将重和轻链表达构建体组合入单一载体中，共转染、连续转染、或分开转染入宿主细胞中，然后，将所述宿主细胞融合以形成表达这两条链的单一宿主细胞。如本文中所使用的，表述“细胞”、“细胞系”、和“细胞培养物”可互换使用，并且所有此类名称包括后代。如此，词语“转化体”和“经转化的细胞”包括原代主题细胞和自其衍生的培养物，而不管传递的次数。还应当理解，由于有意或无意的突变，所有后代在DNA内容上可以不是正好相同的。包括具有如在初始转化细胞中筛选的相同功能或生物学活性的变体后代。抗体的“Fe部分”不直接牵涉抗体对抗原的结合，但是展现出各种效应器功能。“抗 体的Fe部分”是熟练技术人员公知的术语，并且基于木瓜蛋白酶对抗体的切割限定。根据其重链恒定区的氨基酸序列，抗体或免疫球蛋白分成类IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些中的数种可以进一步分成亚类(同种型)，例如IgGl、IgG2、IgG3、和IgG4、IgAljP IgA2。依照重链恒定区，免疫球蛋白的不同类分别称作α、δ、ε、Y、和μ。抗体的Fe部分直接牵涉ADCC (抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)和CDC (补体依赖性细胞毒性)，其基于补体激活、Clq结合和Fe受体结合。补体激活(⑶C)通过补体因子Clq与大多数IgG抗体亚类的Fe部分的结合来启动。虽然抗体对补体系统的影响依赖于某些条件，但是对Clq的结合是由Fe部分中的限定结合位点引起的。此类结合位点是现有技术中已知的，并且例如记载于 Boackle, R. J.等，Nature 282 (1979) 742-743, Lukas, T. J.等，J. Immunol. I27 (1981) 2555-2560，Brunhouse, R.和 Cebra, J. J.，Mol. Immunol. 16 (1979) 907-917，Burton, D. R.等，Nature 288 (1980) 338-344, Thommesen, J. E.等，Mol. Immunol. 37 (2000) 995-1004, Idusogie, Ε. E.等，J. Immunol. 164 (2000) 4178-4184，Hezareh, M.等，J. Virology75 (2001) 12161-12168, Morgan, A.等，Immunology 86 (1995) 319-324，EP 0307434。此类结合位点是例如 L234、L235、D270、N297、E318、K320、K322、P331 和 P329 (依照 Kabat, Ε· A.的EU索引的编号方式，参见下文)。亚类IgGl、IgG2和IgG3的抗体通常显示补体激活及Clq和C3结合,而IgG4不激活补体系统,而且不结合Clq和C3。在一个实施方案中，依照本发明的抗体包含自人起源衍生的Fe部分，和优选地人恒定区的所有其它部分。如本文中所使用的，术语“自人起源衍生的Fe部分”意指如下的Fe部分，其作为IgGl、IgG2、IgG3或IgG4亚类的人抗体的Fe部分，优选地，来自人IgGl亚类的Fe部分、来自人IgGl亚类的突变Fe部分(优选地具有L234A+L235A方面的突变)、来自人IgG4亚类的Fe部分或来自人IgG4亚类的突变Fe部分(优选地具有S228P方面的突变)。通常优选的是SEQ ID NO: 11 (人IgGl亚类)、SEQ ID NO: 12 (具有突变L234A和L235A的人 IgGl 亚类)、SEQ ID NO: 13 (人 IgG4 亚类)、或 SEQ ID NO: 14 (具有突变 S228P 的人 IgG4亚类)的人重链恒定区。在一个实施方案中，依照本发明的抗体的特征在于恒定链是人起源的。此类恒定链是现有技术中公知的，并且例如由Kabat, Ε. A.(见例如Johnson, G.和Wu, T. T. , NucleicAcids Res. 28(2000)214-218)描述。例如，一种有用的人重链恒定区包含氨基酸序列SEQID NO:9。例如，一种有用的人轻链恒定区包含K轻链恒定区氨基酸序列SEQ ID NO: 10。进一步优选的是，抗体是小鼠起源的，并且包含依照Kabat的小鼠抗体的抗体可变序列框。免疫缀合物本发明还提供了包含与一种或多种细胞毒剂，诸如化学治疗剂或药物、生长抑制齐U、毒素(例如，蛋白质毒素、细菌、真菌、植物、或动物起源的酶活性毒素、或其片段)、或放射性同位素缀合的本文中的抗CSF-IR抗体的免疫缀合物。在一个实施方案中，免疫缀合物是抗体-药物缀合物(ADC)，其中抗体与一种或多种药物缀合，包括但不限于美登木素生物碱(见美国专利No. 5，208,020,5,416,064和欧洲专利EP O 425 235B1) ;auristatin诸如单甲基auristatin药物模块DE和DF(MMAE 和 MMAF)(见美国专利 No. 5，635，483 和 5，780, 588 及 7，498，298);多拉司他汀(dolastatin);加利车霉素(calicheamicin)或其衍生物(见美国专利No. 5，712，374，5，714，586，5，739，116，5，767，285，5，770，701，5，770，710，5，773，001 和 5，877，296; Hinman 等，Cancer Res. 53:3336-3342(1993);及 Lode 等，Cancer Res. 58:2925-2928 (1998));蒽环类抗生素诸如道诺霉素(daunomycin)或多柔比星(doxorubicin)(见Kratz等，Current Med. Chem. 13:477-523 (2006) ; Jeffrey 等，Bioorganic&Med. Chem.Lettersl6:358-362 (2006) ;Torgov 等，Bioconj. Chem. 16:717-721 (2005) ; Nagy等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000) ; Dubowchik 等，Bioorg. &Med. Chem.Letters 12:1529-1532 (2002) ; King 等，J. Med. Chem. 45:4336-4343 (2002);及美国专利No. 6，630，579);甲氨蝶呤；长春地辛(vindesine);紫杉烧(taxane)诸如多西他赛(docetaxel)、帕利他塞(paclitaxel)、Iarotaxel> tesetaxel、和 ortataxel ;单端抱霉素(trichothecene);和 CC1065。在另一个实施方案中，免疫缀合物包含与酶活性毒素或其片段缀合的如本文中所描述的抗体，所述酶活性毒素包括但不限于白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、蓖麻毒蛋白(ricin)A链、相思豆毒蛋白(abrin)A链、蒴莲根毒蛋白(modeccin)A链、α -帚曲霉素(sarcin)、油桐(Aleutitesfordii)毒蛋白、香石竹(dianthin)毒蛋白、美洲商陆(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜(Momordica charantia)抑制物、麻疯树毒蛋白(curcin)、巴豆毒蛋白(crotin)、肥阜草(sapaonaria officinalis)抑制剂、白树毒蛋白(gelonin)、丝林霉素(mitogellin)、局限曲菌素(restrictocin)、酿霉素(phenomycin)、依诺霉素(enomycin)和单端抱菌素(trichothecenes)。在另一个实施方案中，免疫缀合物包含与放射性原子缀合以形成放射性缀合物的如本文中所描述的抗体。多种放射性同位素可用于生成放射性缀合物。例子包括At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212 和 Lu 的放射性同位素。在使用放射性缀合物进行检测时，它可以包含供闪烁法研究用的放射性原子，例如tc99m或1123，或供核磁共振(NMR)成像(又称为磁共振成像，mri)用的自旋标记物，诸如再一次的碘-123、碘-131、钢_111、氣_19、碳-13、氣-15、氧_17、礼、猛或铁。可以使用多种双功能蛋白质偶联剂来生成抗体和细胞毒剂的缀合物，诸如N-琥珀酰亚氨基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)，琥珀酰亚氨基-4-(N-马来酰亚氨基甲基)环己烷-I-羧酸酯(SMCC)，亚氨基硫烷(IT)，亚氨酸酯(诸如盐酸己二酰亚氨酸二甲酯)、活性酯类(诸如辛二酸二琥珀酰亚氨基酯)、醛类(诸如戊二醛)、双叠氮化合物(诸如双(对-叠氮苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双(对-重氮苯甲酰基)_乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2，6-二异氰酸酯)、和双活性氟化合物(诸如1，5-二氟-2，4-二硝基苯)的双功能衍生物。例如，可以如Vitetta等，Science 238:1098 (1987)中所述制备蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14标记的I-异硫氰酸苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)是用于将放射性核苷酸与抗体偶联的例示性螯合剂。参见W094/11026。接头可以是便于在细胞中释放细胞毒性药物的“可切割接头”。例如，可使用酸不稳定接头、肽酶敏感性接头、光不稳定接头、二甲基接头或含二硫化物接头(Chari等，Cancer Res 52:127-131 (1992);美国专利 No. 5，208，020)。本文中的免疫缀合物或ADC明确涵盖，但不限于用交联试剂制备的此类缀合物，所述交联试剂包括但不限于 BMPS、EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS、MPBH、SBAP, SIA、SIAB, SMCC、SMPB, SMPH、sulfo-EMCS、sulfo-GMBS、sulfo-KMUS、sulfo-MBS、sulfo-SIAB、sulfo-SMCC、和sulfo-SMPB，及SVSB (琥珀酰亚氨基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)，它们是商品化的(例如，来自 Pierce Biotechnology, Inc. , Rockford, IL. ,U.S. A)。 治疗性方法和组合物本发明包括一种用于治疗需要治疗的患者的方法，其特征在于对患者施用治疗有效量的依照本发明的抗体。本发明包括依照本发明的抗体用于治疗的用途。本发明的一个优选的实施方案是在治疗“CSF-1R介导的疾病”中使用的本发明的CSF-IR抗体或用于制造在治疗“CSF-1R介导的疾病”(其可以如下描述)中的药物的本发明的CSF-IR抗体。存在着CSF-IR信号传导可能牵涉肿瘤生长和转移的3种独特的机制。第一种是已经在女性生殖系统(乳房、卵巢、子宫内膜、宫颈)中起源的肿瘤细胞中发现CSF配体和受体的表达(Scholl, S. Μ.等，J. Natl. Cancer Inst. 86 (1994) 120-126; Kacinski, B. M. , Mol.Reprod. Dev. 46 (1997) 71-74; Ngan, Η. Y.等，Eur· J. Cancer 35 (1999) 1546-1550; Kirma, N.等，Cancer Res 67 (2007) 1918-1926)，并且表达已经与乳腺癌异种移植物生长以及乳腺癌患者中不良预后联系起来。在一项研究中测试的约10-20%急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和脊髓发育不良患者中在CSF-IR中看到两处点突变，并且发现突变之一破坏受体周转(Ridge, S.A.等，Proc. Natl. Acad. Sci USA 87(1990) 1377-1380)。然而，突变的发生在后来的研究中未能得到确认(Abu-Duhier, F. Μ.等，Br.J. Haematol. 120 (2003) 464-470)。还在肝细胞癌(Yang, D. H.等，HepatobiliaryPancreat. Dis. Int. 3 (2004) 86-89)和特发性骨髓纤维化(Abu-Duhier, F. Μ.等，Br.J. Haematol. 120(2003)464-470)的一些病例中发现突变。色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)和腱鞘滑膜巨大细胞肿瘤(TGCT)可以由于将M-CSF基因与胶原基因C0L6A3融合，并导致M-CSF过表达的易位而发生(West，R.
B.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103 (2006) 690-695)。提出景观效应(landscape effect)造成所得的肿瘤块，其由被表达M-CSF的细胞吸引的单核细胞组成。TGCT是可以自它们通常发生的指相对容易地除去的较小肿瘤。PVNS由于它可以在大的关节中复发而更具攻击性，而且不同样容易用手术控制。第二种机制基于阻断骨中转移部位经由M-CSF/CSF-1R的信号传导，其诱导破骨细胞发生(osteoclastogenesis)、骨吸收和溶骨性骨损伤。乳腺癌、多发性骨髓瘤和肺癌是已经发现转移至骨，并且引起溶骨性骨疾病，导致骨骼并发症的癌症的例子。由肿瘤细胞和基质释放的M-CSF与核因子K -B配体的受体激活物RANKL协作诱导造血髓样单核细胞祖先分化成成熟的破骨细胞。在此过程期间，M-CSF通过对破骨细胞给予存活信号充当允许因子(Tana ka, S.等，J. Clin. Invest. 91 (1993) 257-263)。用抗 CSF-1R 抗体对破骨细胞分化和成熟期间CSF-IR活性的抑制有可能阻止引起溶骨性疾病和转移性疾病中有关的骨骼相关事件的破骨细胞的不平衡活性。鉴于乳腺、肺癌和多发性骨髓瘤通常导致溶骨性损伤，前列腺癌中的骨转移最初具有成骨细胞出现，其中升高的骨形成活性导致“编织骨”，其与正常骨的典型薄片状结构不同。在疾病进展期间，骨损伤展现出显著的溶骨性组分及骨吸收的高血清水平，并且提示了抗吸收疗法可以是有用的。已经显示了二膦酸盐类抑制溶骨性损伤的形成，并且仅在具有激素不应性转移性前列腺癌的男性中减少骨骼相关事件的数目，但是在这点上，其对成骨细胞损伤的影响是有争议的，并且二膦酸盐类至今在预防骨转移或激素响应性前列腺癌中尚不是有益的。抗吸收剂在混合性溶骨性/成骨细胞性前列腺癌中的效果在临床中仍在研究(Choueiri, M. B.等，Cancer MetastasisRev. 25 (2006) 601-609 ; Vessel la, R. L.和 Corey, Ε·，Clin. Cancer Res. 12 (20Pt 2)(2006)6285s-6290s)。第三种机制基于最近的观察结果，即存在于乳癌、前列腺、卵巢和宫颈癌的实体瘤中的肿瘤有关的巨噬细胞(TAM)与不良预后相关联(Bingle, L.等，J. Pathol. 196 (2002)254-265;Pollard, J. ff.，Nat. Rev. Cancer 4(2004)71-78)。巨噬细胞通过 M-CSF 和其它趋化因子募集至肿瘤。然后，巨噬细胞可以经由分泌血管生成因子、蛋白酶和其它生长因子和细胞因子促成肿瘤进展，并且可以通过抑制CSF-IR信号传导而阻断。最近，Zins1K.等(Zins, K.等，Cancer Res. 67(2007) 1038-1045)显示了肿瘤坏死因子 a (TNF a )、M_CSF 或这两者的组合的siRNA的表达会在相应siRNA的肿瘤内注射后将小鼠异种移植物模型中的肿瘤生长降低34%_50%。靶向由人SW620细胞分泌的TNF α的siRNA降低小鼠M-CSF水平，并且导致肿瘤中的巨噬细胞减少。另外，用针对M-CSF的抗原结合片段处理MCF7肿瘤异种移植物确实导致40%肿瘤生长抑制，反转对化疗剂的抗性，而且在与化疗剂组合给予时改善小鼠的存活(Paulus, P.等，Cancer Res. 66 (2006) 4349-4356)。TAM是慢性炎症和癌症间新出现联系的唯一一个例子。炎症与癌症间的联系存在着别的证据，因为许多慢性疾病与升闻的癌症风险有关，癌症在慢性炎症的部位出现，在许多癌症中找到炎症的化学介导物；删除炎症的细胞或化学介导物抑制实验性癌症的形成，并且抗炎剂的长期使用降低一些癌症的风险。那些幽门螺杆菌OLpylori)诱导的胃炎(对于胃癌)、血吸虫病(对于膀胱癌)、HHVX (对于卡波西(Kaposi)肉瘤)、子宫内膜异位症(endometriosis)(对于卵巢癌)和前列腺炎(对于前列腺癌)中的许多炎性状况存在与癌症的联系(Balkwi11，F.等，Cancer Cell 7(2005)211-217)。巨噬细胞是慢性炎症中的关键细胞，并且差别响应其微环境。存在着在功能性状态的连续区中被认为是极端的两类巨噬细胞M1巨噬细胞牵涉I型反应。这些反应牵涉通过微生物产物的激活及随后杀死病原性微生物，这生成反应性氧中间体。极端的另一端是牵涉2型反应的M2巨噬细胞，所述2型反应促进细胞增殖、调整炎症和适应性免疫，而且促进组织重塑、血管发生和修复(Mantovani, A.等，Trends Immunol. 25 (2004) 677-686)。导致建立的新生物形成的慢性炎症通常与M2巨噬细胞有关。介导炎性反应的一种枢要的细胞因子是TNF α，其名符其实在高剂量能刺激抗肿瘤免疫和出血性坏死，而且最近还已经发现了由肿瘤细胞表达，并且充当肿瘤促进物(Zins, K.等，Cancer Res. 67 (2007) 1038-1045; Balkwill, F. , CancerMetastasis Rev. 25(2006)409-416)。巨噬细胞就肿瘤而言的特定作用仍需要更好地了解，包括对其功能的潜在空间和时间依赖性和与特定肿瘤类型的相关性。如此，本发明的一个实施方案是在治疗癌症中使用的本发明的CSF-IR抗体。如本文中所使用的，术语“癌症”可以例如是肺癌、非小细胞肺(NSCL)癌、细支气管肺泡细胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金(Hodgkin)氏病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、间皮瘤、肝细胞癌、胆癌(biliary cancer)、中枢神经系统(CNS)新生物、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤(glioblastoma multi forme)、星形 细胞瘤、神经鞘瘤(schwanoma)、室鼓膜瘤(ependymona)、髓母细胞瘤、脑脊膜瘤、鳞状细胞癌、垂体腺瘤、淋巴瘤、淋巴细胞性白血病，包括任何上述癌症的顽固性型式、或一种或多种上述癌症的组合。优选地，此类癌症是乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌或前列腺癌。优选地，此类癌症的进一步特征在于CSF-I或CSF-IR表达或过表达。本发明的又一个实施方案是在原发性肿瘤和新的转移的同时治疗中使用的本发明的CSF-IR抗体。如此，本发明的另一个实施方案是在治疗牙周炎、组织细胞增多病X、骨质疏松、佩吉特(Paget)氏骨病(PDB)、由于癌症疗法所致的骨损失、假体周围骨质溶解、糖皮质素诱导的骨质疏松、类风湿性关节炎、银屑病关节炎(psiratic arthritis)、骨关节炎(osteoarthritis)、炎性关节炎(inflammatory arthridities)、和炎症中使用的本发明的CSF-IR 抗体。Rabello, D.等,Biochem. Biophys. Res. Commun. 347 (2006) 791-796 已经表明 CSFl基因中的SNP展现出与攻击性牙周炎即一种由于牙槽骨的吸收引起牙损失的牙周组织炎性疾病的正关联。组织细胞增多病X (又称作朗格汉斯细胞组织细胞增多病，LCH)是一种表现为在骨和骨外LCH损伤中分化成破骨细胞的朗格汉斯树突细胞的增殖性疾病。朗格汉斯细胞自循环单核细胞衍生。发现在血清和损伤中测量到的升高的M-CSF水平与疾病严重性相关联(da Costa, C. E.等，J. Exp. Med. 201 (2005) 687-693)。疾病主要在儿科患者群体中发生，并且在疾病变为系统性或者是复发性时不得不用化学疗法治疗。骨质疏松的病理生理学是由形成骨的造骨细胞的损失和增加的破骨细胞依赖性骨吸收介导的。Cenci等已经描述了支持性数据，其显示了抗M-CSF抗体注射在切除卵巢的小鼠中保护骨密度并且抑制骨吸收(Cenci, S.等，J. Clin. Invest. 105(2000) 1279-1287)。最近，鉴定由于雌激素缺乏所致的绝经后骨损失间的潜在联系，并且发现了 TNF α生成T细胞的存在影响骨代谢(Roggia，C.等，Minerva Med. 95 (2004) 125—132)。一种可能的机制可能是TNFa在体内诱导M-CSF。通过阻断小鼠中TNFa诱导的骨质溶解的针对M-CSF的抗体的效果确认M-CSF在TNF- α诱导的破骨细胞发生中的重要作用，并且由此生成炎性关节炎的CSF-IR信号传导潜在的靶物的抑制剂(Kitaura，H.等，J. Clin.Invest. 115(2005)3418-3427)。佩吉特氏骨病(TOB)是骨质疏松后第二位最常见的骨代谢病症，其中骨周转升高的病灶性异常导致并发症诸如骨痛、畸形、病理性骨折和耳聋。已经鉴定出四种基因中的突变，其调节正常的破骨细胞功能，并且使个体有PDB及相关病症的素因TNFRSF11A (其编码核因子(NF) κΒ的受体激活物(RANK)，即破骨细胞功能的一种至关重要的调节物)中的插入突变、编码护骨蛋白(RANK配体的诱饵受体)的TNFRSF11B的失活突变、Sequestosomel基因(SQSTMl)(其编码NF K B途径中的重要支架蛋白)的突变和含有缬酪肽的蛋白质(VCP)基因中的突变。此基因编码VCP，其在使NF K B抑制剂靶向蛋白酶体所致降解中具有作用(Daroszewska, A.和 Ralston, S. H. , Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2 (2006) 270-277)。革巴向性CSF-IR抑制剂提供一个间接阻断RANKL信号传导脱调节的机会，并且对目前使用的二膦酸盐类添加额外的治疗选项。癌症疗法诱导的骨损失(尤其在乳腺和前列腺癌患者中)是一种别的适应症，其中 靶向性 CSF-IR 抑制剂可以预防骨损失(Lester, J. E.等，Br. J. Cancer94 (2006) 30-35)。随着早期乳腺癌的预后改善，辅助疗法的长期后果变得更加重要，因为一些疗法，包括化学疗法、放射、芳香酶抑制剂和卵巢切除通过降低骨矿物密度影响骨代谢，导致骨质疏松及有关的骨折的风险升高(Lester，J.E.等，Br. J. Cancer 94(2006)30-35)。乳腺癌中的辅助芳香酶抑制剂疗法的等同方案是前列腺癌中的雄激素消融疗法，其导致骨矿物密度损失，而且显著增加骨质疏松相关骨折的风险(Stoch, S. A.等，J. Clin. Endocrinol.Metab. 86(2001)2787-2791)。对CSF-IR信号传导的靶向性抑制在靶定的细胞类型包括破骨细胞和巨噬细胞时在其它适应症中也可能是有益的，例如治疗响应关节置换术(由于类风湿性关节炎)的特定并发症。由于假体周围骨损失及随后的假体松弛所致的植入失败是关节置换术的一个主要并发症，并且需要重复手术，对于个体患者和健康护理系统造成高的社会经济负担。至今，没有用于预防或抑制假体周围骨质溶解的得到批准的药物疗法(Drees，P.等，Nat. Clin.Pract. Rheumatol. 3(2007) 165-171)。糖皮质素诱导的骨质疏松(GIOP)是另一种适应症，其中CSF-IR抑制剂可以阻止由于那些慢性阻塞性肺疾病、哮喘和类风湿性关节炎的各种状况而给予的长期糖皮质类固醇使用后的骨损失(Guzman-Clark, J. R.等，Arthritis Rheum. 57 (2007) 140-146; Feldstein, A. C.等，Osteoporos. Int. 16 (2005) 2168-2174)。类风湿性关节炎、银屑病关节炎和炎性关节炎本身是CSF-IR信号传导抑制剂的潜在适应症，因为它们由巨噬细胞组分和不同程度骨破坏组成(Ritchlin，C.T.等，J.Clin. Invest. 111(2003)821-831)。骨关节炎和类风湿性关节炎是由巨噬细胞在结缔组织中积累和巨噬细胞浸润入滑液中(其由M-CSF至少部分介导)引起的炎性自身免疫性疾病。Campbell, I. K.等，J. Leukoc. Biol. 68(2000) 144-150表明人-关节组织细胞(软骨细胞、滑膜成纤维细胞)在体外生成M-CSF，并且其存在于类风湿性关节炎患者的滑液中，提示了它促成与疾病的发病机制有关的巨噬细胞浸润和滑膜组织增殖。对CSF-IR信号传导的抑制有可能控制关节中巨噬细胞的数目，并且减轻来自有关的骨破坏的疼痛。为了使不利影响最小化并且为了进一步了解CSF-IR信号传导在这些适应症中的影响，一种方法是特异性抑制CSF-1R，而不靶向无数其它激酶，诸如Raf激酶。最近的文献报告将增加的循环M-CSF与慢性冠状动脉疾病中的不良预后和动脉粥样硬化进展联系起来(Saitoh, T.等，J. Am. Coll. Cardiol. 35 (2000) 655-665; Ikonomidis, I.等，Eur. Heart. J. 26 (2005)第 1618-1624 页);M_CSF 通过帮助形成表达 CSF-IR 并且呈现初始斑块的泡沫细胞(具有摄取的氧化的LDL的巨噬细胞)影响动脉粥样硬化过程(Murayama, T.等,Circulation 99 (1999) 1740-1746)。在活化的小胶质中找到M-CSF和CSF-IR的表达和信号传导。小胶质(其是中枢神经系统的驻留巨噬细胞)可以通过多种损伤，包括感染和创伤性损伤活化。认为M-CSF是脑中炎性应答的一种关键调节物，并且M-CSF水平在HIV-1、脑炎、阿耳茨海默(Alzheimer)氏病(AD)和脑肿瘤中升高。由于M-CSF/CSF-1R的自分泌信号传导所致的小胶质细胞增生(microgliosis)导致诱导炎性细胞因子和一氧化氮释放,如通过例如使用实验性神经兀损伤模型证明的(Hao, A. J.等，Neuroscience 112 (2002) 889-900; Murphy, G.M. ,Jr.等，J. Biol. Chem. 273 (1998) 20967-20971)。发现具有升高的 CSF-IR 表达的小·胶质在AD中及在AD的淀粉样前体蛋白V717F转基因小鼠模型中围绕斑块(Murphy，G.M. , Jr.等，Am. J. Pathol. 157(2000)895-904)。另一方面，与正常对照相比，在脑中具有较少小胶质的ορ/ορ小鼠导致Α-β的原纤维沉积和神经元损失，提示了小胶质在ορ/ορ小鼠中在AD缺乏的形成中确实具有神经保护性功能(Kaku, Μ.等，Brain Res. Brain Res.Protoc. 12(2003) 104-108)。M-CSF和CSF-IR的表达和信号传导与炎性肠病(IBD)有关(W02005/046657)。术语“炎性肠病”指以胃肠道中多个部位的慢性炎症为特征的严重的、慢性的肠道病症，并且明确包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩(Crohn)氏病。本发明包括用于治疗癌症的抗体，其特征在于包括结合人CSF-IR的抗体，所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段。本发明包括用于治疗骨损失的抗体，其特征在于包括结合人CSF-IR的抗体，所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段。本发明包括用于预防或治疗转移的抗体，其特征在于包括结合人CSF-IR的抗体，所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段。本发明包括用于治疗炎性疾病的抗体，其特征在于包括结合人CSF-IR的抗体，所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段。本发明包括抗体用于治疗癌症或者备选地用于制造供治疗癌症用的药物的用途，所述抗体特征在于包括结合人CSF-IR的抗体,所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段。本发明包括抗体用于治疗骨损失或者备选地用于制造供治疗骨损失用的药物的用途，所述抗体特征在于包括结合人CSF-IR的抗体，所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段。本发明包括抗体用于预防或治疗转移或者备选地用于制造供预防或治疗转移用的药物的用途，所述抗体特征在于包括结合人CSF-IR的抗体，所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段。本发明包括抗体用于治疗炎性疾病或者备选地用于制造供治疗炎性疾病用的药物的用途，所述抗体特征在于包括结合人CSF-IR的抗体，所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段。在一个实施方案中，依照本发明的抗体以25ng/ml或更低的IC50,优选地以20ng/ml或更低的IC50抑制CSF-I结合CSF-1R。可以如实施例2中所示测定抑制CSF-I结合CSF-IR 的 IC50。在一个实施方案中，依照本发明的抗体以100ng/ml或更低的IC50，优选地以50ng/ml或更低的IC50，更优选地以25ng/ml或更低的IC50抑制CSF-1诱导的CSF-1R磷酸化(在NIH3T3-CSF-1R重组细胞中)。可以如实施例3中所示测定CSF-I诱导