专利名称：：N-[(1h-吡唑-1-基)芳基]-1h-吲哚或1h-吲唑-3-甲酰胺的衍生物、其制备方法及其在治...的制作方法：在工业化世界，与血栓症的出现相关的医学并发症是死亡的主要原因之一。与血栓症的发展相关的一些病理学实例包括急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛和慢性稳定型心绞痛、短暂性缺血发作、脑血管意外、外周血管疾病、先兆子痫和子痫、深静脉血栓症、栓塞(脑栓塞、肺栓塞、冠脉栓塞、肾栓塞等)、弥散性血管内凝血或血栓性血小板减少性紫癜。在介入性外科手术期间或在介入性外科手术后也存在血栓并发症和再狭窄并发症的风险，所述介入性外科手术为诸如血管成形术、颈动脉内膜切除术、主动脉冠状动脉旁路移植术或放置支架或血管内修复物。动脉血栓症可在血管壁损伤或动脉粥样硬化斑块破裂后出现。血小板在这些血栓症的出现中发挥关键的作用。血小板可通过由循环细胞或沿血管壁存在的受损内皮细胞释放到血流中的介质来活化或通过在血管损伤期间暴露的内皮下基质中的血栓形成性分子诸如胶原来活化。另外，如在狭窄的血管中观察到的那样，血小板也可在血流具有高剪切应力的条件下被活化。活化后，循环性血小板粘附且聚集在血管损伤部位，由此形成血栓。在该过程中，所形成的血栓大小可足以部分或完全阻断血管中的血流。就静脉而言，在淤滞或血流缓慢的区域也可形成血栓。这些静脉血栓由于它们的性质而可产生在血管系统中移动的栓塞物。然后这些栓塞物可阻断较远血管(诸如肺动脉或冠状动脉)中的血流。多项研究已表明，腺苷5’-二磷酸(ADP)是血小板活化和聚集的重要介质，其在血栓症的开始和进展中发挥关键的作用(Maffrandetal.,Thromb.Haemostas.(1988)59,225-230；Herbertetal.,Arterioscl.Thromb.(1993)13,1171-1179)。ADP由受损的红细胞和动脉粥样硬化壁中的内皮细胞释放到循环中且更特别地由活化的血小板分泌，在所述活化的血小板中ADP以非常高的浓度贮存在致密颗粒中。由ADP诱导的血小板聚集通过ADP与在人血小板细胞膜上表达的两种特异性嘌呤能受体即P2Y1和P2Y12结合来触发。与经由Gaq对PLCP的刺激偶联的P2Y1受体可导致内部钙贮存的动员、血小板形状的改变及在ADP上的瞬时聚集。与经由Gai2对腺苷酸环化酶的抑制及对PI-3激酶的活化偶联的P2Y12受体可导致应答的放大化及聚集的稳定化(Gachet,Thromb.Haemost.(2001)86,222-232;Andreetal.,J.Clin.Invest.(2003)112,398-406)。P2Y1-/-转基因小鼠的使用(Gachetetal.,JClinInvest(1999)104,1731-1737；Gachetetal.，Circulation(2001)103,718-723；Gachetetal.，Haematology(2002)87,23)及P2Y12-/-转基因小鼠的使用(Conleyetal.，Nature(2001)409，202-207)表明了这两种受体在体内血栓症发展中的重要性。在人类中，P2Y12的遗传缺陷已被描述为与出血性表型相关及与由ADP诱导的血小板聚集所引起的显著衰退相关(Kanakuraetal.,JThrombHaemost.(2005)3,2315-2323)。氯吡格雷在人类临床实践中的使用已提供了以下证据通过拮抗剂对P2Y12受体进行阻断代表了治疗心血管疾病的关键治疗策略。氯吡格雷为噻吩并吡啶类前药，其活性代谢物与P2Y12受体共价结合，这导致对体内血小板活性的不可逆性抑制(Savietal.,BiochemBiophysResCommun(2001)283,379-383；Savietal.,ProcNatlAcadSci(2006)103，11069-11074)。该分子最初已在几项临床试验中显示出其功效即在面临风险的患者中降低心血管意外的风险(“Arandomised,blinded,trialofclopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischaemicevents(CAPRIE)，，CAPRIEsteeringcommitteeLancet(1996)348,1329-1339;“TheclopidogrelinUnstableAnginatoPreventRecurrentEvents(CURE).EffectsofclopidogrelinAdditiontoAspirininPatientswithAcuteCoronarySyndromeswithoutST-SegmentElevation，，CUREsteeringcommitteeNEnglJMed(2001)345,7,494-502)。已对显示出抗血小板活性及抗血栓活性的合成性P2Y12受体拮抗剂进行了描述。然而，仍需要具有较好性质的新颖拮抗剂特别是具有较好益处/风险比的可逆性拮抗剂。
本发明涉及式⑴化合物权利要求1.呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物2.权利要求I的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于R3表示羟基(參考IA)且其它取代基A、X、R1,R2,R4和R5如就权利要求I的式⑴化合物所定义。3.权利要求I的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于R3表示基团-NR7R8(參考IB)且其它取代基A、X、R1,R2,R4,R5,R7和R8如就权利要求I的式(I)化合物所定义。4.权利要求I的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于-A表示ニ价芳基，所述ニ价芳基选自5.权利要求I的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于-A表示ニ价芳基，所述ニ价芳基选自6.权利要求I的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于-A表示以下ニ价芳基7.权利要求I的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于-A表示ニ价芳基，所述ニ价芳基选自8.权利要求I的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于-A表示以下ニ价芳基A-X表示-CH-基团或氮原子；-R1表示甲基、こ基、正丙基或9.权利要求I的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于-A表示ニ价芳基，所述ニ价芳基选自10.权利要求I的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于-A表示以下ニ价芳基11.权利要求I的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，所述化合物选自(3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]氨甲酰基}-5-甲基-IH-吲哚-I-基)こ酸；(3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]氨甲酰基}-5，6-ニ甲基-IH-吲哚-I-基)こ酸；(3-{[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]氨甲酰基}-5-氯-IH-吲哚-I-基)こ酸；N-[5-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)吡嗪-2-基]-5-氯-I-[2-(4-甲基哌嗪-I-基)-2-氧代こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-I-[2-(4-甲基哌嗪-I-基)-2_氧代こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-I-{2-[4-(2-甲氧基こ基)哌嗪-I-基]-72-氧代こ基}-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-l-{2-氧代-2-[4-(3，、3，3-三氟丙基)哌嗪-I-基]こ基}-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-(2-(吗啉-4-基)-2-氧代こ基)-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-I-[2-(ニ甲基氨基)-2-氧代こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-I-{2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-I-基]-2_氧代こ基}-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-l-[2-(4-こ基哌嗪-I-基)-2_氧代こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-I-[2-(4-丙基哌嗪-I-基)-2_氧代こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-I-{2-[(2-甲氧基こ基)(甲基)氨基]-2_氧代こ基}-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-I-{2-氧代-2-[4-(四氢呋喃-2-基甲基)哌嗪-I-基]こ基}-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-I-[2-(5，6-ニ氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-氧代こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-I-[2-(4-环丁基哌嗪-I-基)-2_氧代こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-I-(2-{4-[(5-甲基-1，2，4-噁ニ唑-3-基)甲基]哌嗪-I-基}-2-氧代こ基)-IH-吲哚-3-甲酰胺；こ酸{4-[(3-{[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]氨甲酰基}-5-氯-IH-吲哚-I-基)こ酰基]哌嗪-I-基}甲基酷；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-I-{2-[环丙基(甲基)氨基]-2_氧代こ基}-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-I-{2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-I-基]-2-氧代こ基}-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-I-{2-[4-(2-こ氧基こ基)哌嗪-I-基]-2-氧代こ基}-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-I-{2-[4-(2-羟基こ基)哌嗪-I-基]-2-氧代こ基}-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-ト(2-{[2-(ニ甲基氨基)こ基](甲基)氨基}-2-氧代こ基)-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)哒嗪-3-基]-5-氯-I-[2-(4-甲基-1，4_ニ氮杂环庚烷-I-基)-2-氧代こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5-氯-I-[2-(8-甲基-9-氧代八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)-2-氰基苯基]-5-氯+[2-(4-甲基哌嗪-I-基)-2_氧代こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5-氯-I-{2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-I-基]-2_氧代こ基}-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5-氯-I-{2-[4-(2-甲氧基こ基)哌嗪-I-基]-2-氧代こ基}-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-1-{2-[4-(2_甲氧基こ基)哌嗪-I-基]-2_氧代こ基}-5-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5_氯-I-[2-(4-甲基哌嗪-I-基)-2_氧代こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5-氯-I-{2-[4-(2-甲氧基-1-甲基こ基)哌嗪-I-基]-2-氧代こ基}-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5-甲基-1-[2-(4_甲基哌嗪-I-基)-2_氧代こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5-氯-6-氟-I-{2-[4-(2-甲氧基こ基)哌嗪-I-基]-2-氧代こ基}-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5-甲氧基-1-[2-(4_甲基哌嗪-I-基)-2_氧代こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5-氯-I-{2-[4-甲基-3_(甲基氨甲酰基)哌嗪-I-基]-2-氧代こ基}-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5，6_ニ甲基-1-[2-(4_甲基哌嗪-I-基)-2_氧代こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5-甲基-1-[2-(4_甲基哌嗪-I-基)-2_氧代こ基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5-甲基-1-(2-氧代-2-(哌嗪-I-基)こ基)-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5-氯-6-氟-I-[2-(4-甲基哌嗪-I-基)-2_氧代こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5-氯-I-(2-{4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]哌嗪-I-基}-2-氧代こ基)-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5-甲基-1-(2-(吗啉-4-基)-2-氧代こ基)-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5_氯-1-(2-氧代_2_(哌嗪-I-基)こ基)-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5-氯-I-{2-[4-(2-甲氧基-1，I-ニ甲基こ基)哌嗪-I-基]-2-氧代こ基}-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5-氯-I-{2-[4-(2-羟基-I，I-ニ甲基こ基)哌嗪-I-基]-2-氧代こ基}-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5-氯-I-[2-(8-甲基-3，8-ニ氮杂ニ环[3.2.I]辛-3-基)-2-氧代こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-1-[2-(4-甲基哌嗪-I-基)-2-氧代こ基]-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-IH-吡唑-I-基)苯基]-5-氯-I-[2-氧代-2-(9-氧代八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)こ基]-IH-吲哚-3-甲酰胺。12.制备权利要求I的其中R3=-OH的式(I)化合物(化合物IA)的方法，其特征在于使式(II)化合物在酸性或碱性介质中水解，所述式(II)化合物为13.制备权利要求I的其中R3=-NR7R8的式(I)化合物(化合物IB)的方法，其特征在于使式(IA)化合物与式(III)胺反应，所述式(IA)化合物为14.下式化合物15.药物产品，其特征在于其含有权利要求I至11中任一项的式(I)化合物或式(I)化合物的药用盐。16.药物组合物，其特征在于其包含权利要求I至11中任一项的式(I)化合物或所述化合物的药用盐及至少ー种药用赋形剂。17.权利要求I至11中任一项的式(I)化合物，其用于治疗和预防不稳定型心绞痛、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、心肌梗塞、动脉粥样硬化的血栓性动脉并发症诸如栓塞性或血栓性脑血管意外、短暂性缺血发作、外周血管疾病、由于外科手术介入诸如血管成形术、动脉内膜切除术、放置支架或冠状血管移植而引起的动脉粥样硬化的动脉并发症、外科手术或机械损伤的血栓性并发症诸如意外创伤或外科手术创伤后的组织恢复、整形外科手术(包括皮肤和肌瓣)、血栓性血小板減少性紫癜、抗磷脂综合征、由肝素诱导的血小板减少症、先兆子痫/子痫、静脉血栓症诸如深静脉血栓症或静脉闭塞性疾病；或在体内预防由机械原因诱导的血小板活化诸如在心肺分流术和体外氧合期间(预防微血栓栓塞)、在体外预防由机械原因诱导的血小板活化(用于血液制品(血小板浓缩物)的贮存或在分流术诸如肾透析和血浆去除术期间使用)、血管损伤/炎症诸如脉管炎、动脉炎、肾小球肾炎和器官移植排斥的继发性血栓症、其中血小板可促进血管壁中的潜在炎性疾病过程诸如动脉粥样斑块、狭窄/再狭窄的形成/进展的病症。全文摘要本发明涉及式(I)化合物其中-A表示二价芳基；-X表示-CH-基团或氮原子；-R1表示(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；-R2表示基团Alk；-R3表示羟基或基团-NR7R8；-R4表示氢原子、卤素原子、氰基、苯基、基团Alk、基团OAlk或基团-NR9R10；-R5表示氢原子、卤素原子或基团Alk；-R6表示氢原子、卤素原子、氰基、基团-COOAlk或-CONH2基团。本发明还涉及制备方法及治疗应用。文档编号A61K31/4985GK102757422SQ20111026999公开日2012年10月31日申请日期2011年9月13日优先权日2011年4月29日发明者A.巴多克,C.博尔德伦,G.拉萨尔,N.德莱斯克,V.福西,X.伊冯申请人:赛诺菲