一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物及其制备方法

卢闻, 张彦民, 张 杰, 张涛, 李西玲, 王嗣岑, 王红英, 贺怀贞, 贺浪冲

2011年4月13日

2010年11月19日

2010年11月19日

西安交通大学

A61P35/00GK102010347SQ20101055036

联苯 抗肿瘤 化合物 药物 作为

1.一中作为抗肿瘤药物的联苯化合物，其特征在于，其化学结构式为2.如权利要求1所述的作为抗肿瘤药物的联苯化合物，其特征在于，所述的民、R2 为卤素的双取代，R3为二乙基3.如权利要求1所述的作为抗肿瘤药物的联苯化合物，其特征在于，所述的民、R2 为卤素的双取代，R3为异丙基4.如权利要求1所述的作为抗肿瘤药物的联苯化合物，其特征在于，所述的民、R2 为三氟甲基的单取代，R3为二乙基5.如权利要求1所述的作为抗肿瘤药物的联苯化合物，其特征在于，所述的民、R2 为三氟甲基的单取代，R3为二乙基6.—种作为抗肿瘤药物的联苯化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1)异香草醛在铁粉催化作用下，与液溴反应得到2-溴代异香草醛；2)将2-溴代异香草醛通过苄基保护反应，得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；3)在PH为5 6条件下，用亚氯酸钠和过氧化氢的二元氧化体系，将4-甲氧 基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛氧化为4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸；4)将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸通过酰化反应生成4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴 苯甲酰氯，然后再与二乙胺或异丙胺反应得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰胺；5)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰胺通过Ullmaim反应得到苄基保护的联苯双酰胺 化合物5，5’ -二甲氧基-6，6’ - 二苄氧基联苯-2，2’ - 二苯甲酰胺；6)5，5’-二甲氧基-6，6’ - 二苄氧基联苯-2，2’ -二苯甲酰胺通过催化氢化脱去 苄基保护基，得到带有两个酚羟基的联苯双酰胺化合物5，5’ -二甲氧基-6，6’ - 二 羟基联苯-2，2’ _ 二苯甲酰胺；7)5，5’-二甲氧基-6，6’ -二羟基联苯-2，2’ -二苯甲酰胺的酚羟基与氯乙酰 取代苯胺的化合物通过醚化反应，得到目标化合物7.如权利要求6所述的作为抗肿瘤药物的联苯化合物的制备方法，其特征在于，包括 以下步骤1)异香草醛在铁粉催化作用下，以乙酸/乙酸钠为PH缓冲体系，控温23 25°C滴 加液溴的冰乙酸溶液，反应结束后用冰水将产物析出，再用乙醇重结晶得到2-溴代异香 草醛；2)将2-溴代异香草醛悬浮于无水乙醇中，然后加入无水碳酸钾和氯化苄，加热后于 78 °C回流反应4h;待冷却至室温后过滤，滤液减压回收乙醇，然后加入乙酸乙酯萃取，并依次用水、NaOH溶液、盐酸、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥并减压去 除溶剂，得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；3)将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛加入到四氢呋喃和水体积比为5 2的混合 溶剂中，以PH为5 6的磷酸二氢钠为缓冲体系，以亚氯酸钠和过氧化氢摩尔比为3 2 的二元氧化体系作为氧化剂，室温搅拌充分反应；反应完成后减压回收四氢呋喃，并加入乙酸乙酯萃取，用2mol/L的NaOH溶液充分 洗涤有机相，收集合并水相用浓盐酸酸化至PH为3 4，析出4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴 苯甲酸；4)以N，N-二甲基甲酰胺作为催化剂，将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸与氯 化亚砜通过酰化反应生成4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰氯；然后与二乙胺或异丙胺 在室温充分反应，再用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠水溶 液洗涤有机相，减压蒸去有机相，残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿甲醇=30 1的 体积比为洗脱剂洗脱得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰胺；5)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰胺在无水N，N-二甲基甲酰胺中，加入与其摩 尔比为10 1的铜粉，在氮气保护下于150 160°C加热回流反应；待冷却至室温后，过滤，滤液减压回收N，N-二甲基甲酰胺，加入氯仿萃取，再 依次用盐酸、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥后减压去除溶 剂，残留物经硅胶柱层析分离，以体积比为石油醚乙酸乙酯=1 1作为洗脱剂，得到 5，5’ -二甲氧基-6，6’ - 二苄氧基联苯_2，2’ - 二苯甲酰胺；6)将5，5’-二甲氧基-6，6’ - 二苄氧基联苯_2，2’ -二苯甲酰胺溶于无水甲醇 中，然后加入钯/碳催化剂，氢气密闭体系中室温充分搅拌反应，然后过滤；依次用无水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF洗涤过滤钯/碳催化剂，收集滤液， 减压条件下去除溶剂得到5，5’ -二甲氧基-6，6’ -二羟基联苯-2，2’ -二苯甲酰 胺；7)将5，5’-二甲氧基-6，6’ -二羟基联苯-2，2’ -二苯甲酰胺溶于无水丙酮 中，加入无水碳酸钾于室温搅拌充分，然后加入与氯乙酰于56°C加热回流，进行醚化反 应；反应完全后，减压去除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用2mol/L盐酸、饱和 氯化钠水溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥后减压去除溶剂，残留物经硅 胶柱层析分离，以体积比为石油醚乙酸乙酯=1 1作为洗脱剂，得到目标化合物8.权利要求1所述的作为抗肿瘤药物的联苯化合物应用于抗肿瘤药物的制备9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述是应用于抗结直肠癌、肺癌、肝癌、 乳腺癌或胰腺癌药物的制备

本发明涉及生物医药技术领域，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种作为 抗肿瘤药物的联苯化合物及其制备方法