Raf抑制剂化合物及其使用方法

I.阿利亚加斯, J.冈兹纳, J.鲁道夫, R.普尔克, S.格拉德尔, S.马蒂厄, 文朝阳

2012年9月12日

2010年8月27日

2009年8月28日

健泰科生物技术公司

A61P35/00GK102666498SQ201080038238

Raf 抑制剂 化合物 使用

1.选自式I的化合物2.根据权利要求I所述的化合物，其中X是N3.根据权利要求I所述的化合物，其中X是CR74.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烷基；R4是任选被0H、卤素或C3-C4环烷基取代的C3-C4环烷基或任选被0H、卤素或C3-C4环烷基取代的C1-C6烷基；R5是氢或C1-C3烷基；R6是氢或NRwR11 ；R7是氢；RW是氢；并且Rn是氢、C1-C3烷基、(Ctl-C3烷基)C3-C6环烷基、(Ctl-C3烷基)苯基、(Ctl-C3烷基)3-6元杂环基或(Ctl-C3烷基)5-6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基任选被Cj-3烧基或齒素取代5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烧基6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中式I的残基7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1和R2是F并且R3是氢8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3是F9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是F且R2是Cl并且R3是氢10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是Cl且R2是F并且R3是氢11.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是F且R2是甲基并且R3是氢12.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是甲基且R2是F并且R3是氢13.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是F并且R2和R3是氢14.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是Cl并且R2和R3是氢15.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2是F并且R1和R3是氢16.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2和R3是F并且R1是氢17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R4是环丙基、乙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2C1、_CH2CF3、-CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3、苯基甲基、环丙基甲基、苯基、2-氟苯基、.3-氣苯基、4_氣苯基、2, 5- 二氣苯基、4_氣代-3- 二氣甲基苯基、I-甲基-IH-咪唑-4-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、-NHCH2CH3^ -NHCH2CH2CH3^ -N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)2 或吡咯烷18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R4是环丙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、_CH2CH2CF3、环丙基甲基、_NHCH2CH2CH3、-N (CH3) CH2CH3^-N (CH3) 2或吡咯烷19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R4是乙基、丙基或-CH2CH2CH2F1520.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R4是丙基21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R5是氢或甲基22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R5是氢23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R6是氢或NRiqR11；R10是氢；Rn是氢、C1-C3 烷基、(Ctl-C3 烷基)OR13、(C0-C3 烷基)C3-C6 环烷基、(Ctl-C3 烷基)苯基、(Ctl-C3 烷基)3-6元杂环基或(Ctl-C3烷基)5-6元杂芳基，任选被CV3烷基或齒素取代24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R6是NRkiR11;R1(I是氢；并且R11是氢、C1-C6 烷基、(Ctl-C3 烷基)OR13、(C0-C3 烷基)C3-C6 环烷基、(Ctl-C3 烷基)苯基、(Ctl-C3 烷基)3-6元杂环基或(Ctl-C3烷基)5-6元杂芳基，所述基团任选被CV3烷基或齒素取代25.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R6是氢、NH2、-NHCH3>-NHCH2CH.3、-NHCH2CH2CH3^ -NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2OH, -NH(环丙基)、-NH (环丁基)、-NHCH2 (苯基)、-NH (4-氟苯基)、-NH (4-氯苯基)、_NHNH2、-NH (I-甲基-IH-吡唑-3-基)、-NH (四氢呋喃-3-基)或-NHCH2CH2 (6-吗啉代)26.根据权利要求I或3-25中任一项所述的化合物，其中R7是氢27.选自以下的式I化合物28.药物组合物，其包含根据权利要求I所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂29.预防或治疗由b-Raf调节的疾病或病症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物施用有效量的根据权利要求I所述的化合物30.预防或治疗癌症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与具有抗癌性质的一种或多种其它化合物组合施用有效量的根据权利要求I所述的化合物31.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是肉瘤32.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是癌33.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌是鳞状细胞癌34.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌是腺瘤或腺癌35.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓样疾病、淋巴样疾病、毛细胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠_直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金氏病或白血病36.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其用于治疗37.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其用于治疗过度增殖性疾病38.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途39.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物作为b-Raf抑制剂在制备用于治疗进行癌症治疗的患者的药物中的用途40.用于治疗过度增殖性疾病的药物组合物，其包含根据权利要求1-27中任一项所述的化合物41.用于治疗癌症的药物组合物，其包含根据权利要求1-27中任一项所述的化合物

本发明涉及新颖的化合物，包含所述化合物的药物组合物，用于制备所述化合物的方法以及所述化合物在治疗中的用途更具体地来说，本发明涉及适用于抑制Raf激酶和用于治疗由Raf激酶介导的病症的某些取代的化合物