专利名称：一种脂溶性维生素冻干针剂及其制备方法脂溶性维生素作为人体必需的营养素，临床上危重病人需要补充，以维持每天的正常代谢。由于脂溶性维生素均不溶于水，口服给药生物利用度低，因此一般制备为注射剂。脂溶性维生素包括维生素A、维生素D2、维生素E、维生素Kl，除维生素E相对稳定夕卜，其他三种成分均对光、热和空气不稳定，很容易降解，因此在其制剂的制备和贮存过程中均存在稳定性问题。在贮存和运输方面，冻干制剂更具优势；其次，由于存在灭菌的高温过程，水针会产生一定程度的降解，即使加入足够量的稳定剂，使其能耐受灭菌，但在临床使用中仍会增加质量风险，安全性难以得到保障；所以，上市产品以脂溶性维生素冻干针剂更为看好。上市脂溶性维生素冻干针剂处方如下维生素A棕榈酸酯 330万单位维生素& 20万单位维生素E 9. Ig维生素K1 150mg吐温-8050g甘露醇50g_制成1000 支已上市的脂溶性维生素冻干针剂存在澄清度不好，稳定性差，制备过程复杂，批间差异大的技术问题。中国专利申请CN1903207A公开了一种脂溶性维生素冻干针剂，该申请技术方案中除活性成分外，仅含有增溶剂聚山梨酯80和甘露醇两种辅料。增溶剂用量不够，易导致脂溶性维生素分散不好，澄清度不好。中国专利申请CN101366712A公开了一种脂溶性维生素冻干针剂，该申请在辅料中增加了抗氧化剂盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠。
为解决上述现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种脂溶性维生素冻干针齐U。发明人经过大量试验摸索，对处方进行了优化，解决了普遍存在的澄清度问题，同时改善了制剂的稳定性，简化了制备工艺，使其成功完成工业化，并控制了产品批次差异。本发明的技术方案是，一种脂溶性维生素冻干针剂，其特征在于，该冻干针剂含维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、乙醇、聚山梨酯80、吐温-20、甘露醇、氢氧化钠。作为优选，本发明的脂溶性维生素冻干针剂不含有抗氧化剂。优选地，作为本发明的脂溶性维生素冻干针剂，其单位剂量中各原辅料及用量如下维生素A棕榈酸酯1485 1980IU维生素D290 120IU维生素Kl67. 5 90 μ g维生素 E4. 095 5. 005mg乙醇2 20 μ 1聚山梨酯8040 IOOmg吐温-20200 500 μ g甘露醇110 150mg氢氧化钠(IM)调pH至7. 0 8. 0作为进一步优选，本发明的脂溶性维生素冻干针剂，其单位剂量中各原辅料及用量如下维生素A棕榈酸酯1650IU维生素D2100IU维生素Kl75 μ g维生素 E4. 55mg乙醇10 μ 1聚山梨酯8O50mg吐温-20300 μ g甘露醇130mg氢氧化钠(IM)调pH至7. 0 8. 0作为本发明的另一个目的，本发明提供了所述脂溶性维生素冻干针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素E、维生素K1、维生素D2，加入聚山梨酯80、吐温-20、乙醇，搅拌均勻；(2)称取处方量甘露醇，加入总配制量50% 80%的注射用水搅拌溶解，冷却至室温，搅拌下将甘露醇溶液缓慢加入步骤(1)得到的维生素溶液中，混合均勻，得澄清液；(3)加入0. 的针用活性炭(w/v)，搅拌10 20min后脱炭滤过，用IM氢氧化钠调整pH至7. 0 8. 0，加注射用水至配制体积，搅拌均勻；(4) 0. 22 μ m滤芯滤过，中间体经可见异物检查合格后转移至灌装工序；(5)按规定量灌装于西林瓶中，半加塞，进冻干机前箱预冻；(6)隔板降温至_35°C以下，保温1 2h，后箱降温至_50°C以下，抽真空至20 以下，开启有限量泄漏，釙升温至-10°c保温Mi，4h升温至10°C，保温至制品温度在0°C以上，3h升温至35°C，保温1 2h至制品温度到25°C以上，关闭有限量泄漏，保温2h ；(7)真空压塞，出箱轧盖。下面就发明人对本发明的研究做进一步描述一、增溶剂的优化现有技术中脂溶性维生素冻干针剂澄清度不好的主要原因是增溶剂组成不匹配及用量不够，直接造成脂溶性维生素分散不好，形成的胶束体系粒径过大，从而产生乳光。 本发明在国家规定的辅料用量范围内，适当增加了聚山梨酯80用量，并加入少量吐温-20 形成双表面活性剂联合增溶，以增强聚山梨酯80对脂溶性维生素的增溶效果。具体试验结果见表1 (在本发明处方范围内，活性成分不变的情况下，调整聚山梨酯80和吐温-20的用量)表 1增溶剂组成及用量配制溶液澄清度冻千品复溶溶液澄清度处方1聚山梨酯80: 30mg超过号浊度，不超过2号浊度超过1号浊度，不超过2号浊度处方2聚山梨醇80: 40mg;和1号浊度相当和1号浊度相当聚山梨醇80: 40mg；
处方3超过0.5号浊度，不超过1号浊度超过0.5号浊度，不超过1号浊度
叶温-20: 200μ^
聚山梨醇80: 50mg；
处方4和0.5号浊度相当和0.5号浊度相当
吐温-20: 300ng
聚山梨醇80: IOOmg;
处方5和0.5号浊度相当和0.5号浊度相当
吐温-20: 500pg
备注中国药典澄清度检査法规定品种项下规定的“澄清”，指不超过0.5号浊度标准液。“几T澄洁” 一般指
不得过丨号浊度。’
木试验中乙醇用量为5μ|/瓶。通过表1可见，添加一定量吐温-20可显著改善聚山梨酯80对脂溶性维生素冻干针剂的增溶效果。吐温-20作为注射剂辅料，有一定的溶血性，因此需严格控制其用量。 发明人经研究，发现单位剂量中聚山梨酯80用量在40 lOOmg，吐温-20用量在200 500 μ g,既提高了制剂的澄清度，澄清度从原大规格质量标准的1号浊度提高到0. 5号浊度，又将吐温-20的溶血风险控制在安全限度以内，创造性地解决了目前脂溶性维生素冻干针剂普遍存在的澄清度不好的问题。二、潜溶剂的选择发明人发现，在脂溶性维生素冻干针剂中加入适量乙醇作为潜溶剂，可以降低体系粘度，方便脂溶性成分在配制过程中的转移，减少损失；同时增加了脂溶性维生素、增溶剂和水的亲合力，解决了相转变时粘度过大、难搅拌分散而导致澄清度不好的问题。根据表 1的优选处方4，比较乙醇用量对配液过程及复溶后澄清度的影响，具体试验结果见表2 表 2


本发明涉及药物制剂领域，为解决现有技术中注射用脂溶性维生素的澄清度、稳定性问题，本发明公开了一种脂溶性维生素冻干针剂及其制备方法。该冻干针剂含维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、乙醇、聚山梨酯80、吐温-20、甘露醇、氢氧化钠。本发明的脂溶性维生素冻干针剂澄清度、稳定性得到了极大提高，并减少了用药风险。