一种西沙必利分散片及其制备方法发明领域[0001]本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种西沙必利分散片及其制备方法。[0002]发明背景[0003]由于现代社会生活节奏加快，饮食结构改变等诸多因素，胃动力低下发病人群日益增多，胃动力低下常导致功能性消化不良、胃食道反流等症，使人们生活质量受到很大影响。据统计我国胃病发病率大约力7%一 10%，发病人数约为3亿人左右，居世界之首。据报道，胃肠道用药一直占据较大的市场份额，世界胃肠道药品年销售额约为130亿美元，为第三大药品市场。据国内流行病学调查发现，在胃肠专科门诊病人中，涉及胃动力问题的约占50%，慢性胃炎发病率随年龄的增长而增长，50岁以上的人群可高达50%一60%。自西安杨森1993年将第三代胃动力药-西沙必利引入国内市场以来，胃动力药医院市场快速发展，现已成为国内胃肠道疾病重要的临床用药。[0004]西沙必利，英文名称Cisapride。一种胃肠道动力药，可加强并协调胃肠运动，防止食物滞留与反流，其作用机制主要是选择性地促进肠肌层神经丛节后处乙酰胆碱的释放(在时间上和数量上)，从而增强胃肠的运动；但不影响粘膜下神经丛，因此不改变粘膜的分泌。[0005]分散片是一种近几年诞生的新剂型，并收载于英国药典和中国药典中。分散片放入水中可迅速崩解，分散形成均匀的混悬液，具有服用方便，生物利用度高的特点，分散片的制备方法、生产条件和生产工艺简单；其服用方法更灵活，可以像普通片一样吞服，也可以分散到水中服用。[0006]西沙必利在人体中的口服吸收生物利用度不高，广泛的范围一般为10-50%，具有很大的个体差异性，包括个体间差异和个体内差异。西沙必利的溶解性依赖于PH，西沙必利在酸性环境中溶解度非常小，但是在胃肠道的中性环境中可溶。西沙必利的通透性非常低并且也是依赖PH环境的，在胃肠道中，当环境pH从酸性增加到中性时，西沙必利的通透性降低。由于西沙必利复杂的生物药剂学性质，研发西沙必利的具有较小的个体差异并且提高生物利用度的剂型是具有挑战性的。 [0007]羟丙基环糊精(H F-β-⑶)呈无定形，极易溶于水。它有一个疏水腔可以对药物进行包合，在药物制剂方面具有广泛的应用。主要表现在它被广泛用于难溶性药物的增溶和提高药物的稳定性，还可以促进药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度，在掩盖药物不良气味方面也具有一定的作用。


[0008]为了增加药物的稳定性，进一步提高西沙必利的生物利用度、降低药物的毒副作用和用药的个体差异性，本发明提供了一种西沙必利的分散片，它含有西沙必利、羟丙基环糊精和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。所述的填充剂选自可压性淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种，特别地，所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露。
[0009]西沙必利在水中的溶解度比较低，经羟丙基-β -环糊精疏水腔包合后，提高了药物的溶解度和稳定性，促进了药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度。
[0010]本发明的目的在于提供一种能提高生物利用度的西沙必利分散片及其制备方法，并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比，意外地发现得到的分散片剂质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高。
[0011]一方面，本发明提供一种西沙必利分散片，其由西沙必利、羟丙基-β-环糊精、填充剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂组成，其中所述的西沙必利与羟丙基-β -环糊精重量比为
1:1-4，且西沙必利与羟丙基-β-环糊精形成包合物；所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇；所述的粘合剂选自2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和十二烷基硫酸镁中的一种或多种；所述的崩解剂选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
[0012]在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中所述的西沙必利、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为:
[0013]西沙必利10份
[0014]填充剂100-300 份
[0015]崩解剂10-60份
[0016]粘合剂200-800 份
[0017]润滑剂0.1-15 份。
[0018]在另一些实施方案，所述的分散片，其中所述的西沙必利、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为:
[0019]西沙必利10份
[0020]填充剂300份
[0021]崩解剂30份
[0022]粘合剂600份
[0023]润滑剂2份。
[0024]在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中所述的润滑剂为滑石粉，所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素。
[0025]在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中所述的西沙必利与羟丙基环糊精的重量比为1:4。
[0026]另一方面，本发明涉及一种西沙必利分散片的制备方法，其包含如下步骤:先用羟丙基-环糊精与西沙必利形成包合物，其中西沙必利与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:1-4，再将所得包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素，混合均匀，加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；颗粒在40-70°C干燥5-6小时；颗粒烘干后加入低取代羟丙基纤维素和滑石粉混合，20目筛整粒，最后压片。
[0027]在其中一些实施方案，本发明所述的制备方法，其中所述包合物的制备过程为:取羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，西沙必利过120目筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌下，将西沙必利的乙醇溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌2-4小时，40-50°C旋转蒸发除去绝大部分乙醇，装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻 时间为12h，温度为_50°C，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50°C时，放入样品，抽真空，压力不超过20 P a,升华干燥24h，得包合物。[0028]本发明通过实施例1-3具体描述了西沙必利分散片及其制备工艺。本发明不仅仅限于该部分的实施例，任何相同功能的辅料的替换、相同或相近辅料重量的改变对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明之中。
[0029]本发明还通过实施例4西沙必利分散片的生物利用度研究，利用现有技术中的西沙必利普通片作为参比试剂，以健康Beagle犬作为受试动物，试验结果表明本发明提供的西沙必利分散片较现有技术提供的西沙必利普通片生物利用度明显提高。并且本发明提供的西沙必利分散片较现有技术提供的西沙必利普通片在个体间差异比较小，并具有统计学意义(P〈0.05)。
[0030]总之，本发明提供的西沙必利分散片与现有技术相比具有如下的优点:
[0031]I)提高了生物利用度。本发明提供的西沙必利分散片与现有技术提供的西沙必利普通片相比，In(AUCch - ) UnCmax在药剂间差异具有统计学意义(P〈0.05)，本发明西沙必利分散片对西沙必利普通片的相对生物利用度为115.92 士 18.68%，这说明本发明所述西沙必利分散片与西沙必利普通片相比，生物利用度明显提高。
[0032]2)降低了用药的个体间差异。西沙必利经羟丙基环糊精(H F-β-⑶)包合后极易溶于水，并提高药物的稳定性，降低了西沙必利生物代谢对PH的依赖性，因此降低了用药的个体间差异，并通过实施例4证实了这一结论。
[0033]以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
[0034]实施例1
[0035]西沙必利IOg
[0036]轻丙基_ β _环糊精40g
[0037]甘露醇150g
[0038]可压性淀粉75g
[0039]微晶纤维素75g
[0040]低取代羟丙基纤维素30g
[0041 ] 2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液600g
[0042]滑石粉2g
[0043]制成1000 片。
[0044]制备工艺:
[0045]取处方量羟丙基-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，西沙必利过120目筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌下，将西沙必利的乙醇溶液慢慢加入羟丙基环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌3小时，45°C旋转蒸发除去绝大部分乙醇。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度为-50°C，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50°C时，放入样品，抽真空，压力不超过20Pa，升华干燥24h，得包合物。
[0046]微晶纤维素过100目筛，将西沙必利羟丙基-环糊精包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素混合均匀，加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；
[0047]颗粒在45°C干燥5小时；颗粒烘干后加入低取代羟丙基纤维素和滑石粉混合，20目筛整粒，最后压片。
[0048]实施例2
[0049]西沙必利IOg
[0050]轻丙基_ β _环糊精IOg
[0051]甘露醇150g
[0052]可压性淀粉75g
[0053]微晶纤维素75g
[0054]低取代羟丙基纤维素30g
[0055]2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液600g
[0056]硬脂酸镁2g
[0057]十二烷基硫酸镁3g
[0058]制成1000 片。
[0059]制备工艺:
[0060]取处方量羟丙基-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，西沙必利过120目筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌下，将西沙必利的乙醇溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌4小时，45°C旋转蒸发除去绝大部分乙醇。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度为-50°C，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到_50°C时，放入样品，抽真空，压力不超过20Pa，升华干燥24h，得包合物；
[0061]微晶纤维素过100目筛，将西沙必利羟丙基-环糊精包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素混合均匀，加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；
[0062]颗粒在70°C干燥4小时；颗粒烘干后加入低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁、十二烷基硫Ife续混合，20目筛整粒，最后压片。
[0063]实施例3
[0064]西沙必利IOg
[0065]轻丙基-β -环糊精40g
[0066]甘露醇150g
[0067]可压性淀粉75g
[0068]微晶纤维素75g
[0069]交联羧甲基纤维素钠30g
[0070]2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液600g
[0071]硬脂酸镁2g
[0072]制成1000 片。
[0073]制备工艺:[0074]取处方量羟丙基-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，西沙必利过120目筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌下，将西沙必利的乙醇溶液慢慢加入羟丙基环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌2小时，40°C旋转蒸发除去绝大部分乙醇。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度为-50°C，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到_50°C时，放入样品，抽真空，压力不超过20Pa，升华干燥24h，得包合物；
[0075]微晶纤维素过100目筛，将西沙必利羟丙基-环糊精包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素混合均匀，加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；
[0076]颗粒在40°C干燥6小时；颗粒烘干后加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，20目筛整粒，最后压片。
[0077]生物测试
[0078]实施例4西沙必利分散片相对生物利用度研究
[0079]I材料与方法
[0080]1.1药品与试剂
[0081]试验制剂:西沙必利分散片I，按照本发明实施例1制备，规格IOmg/片；参比制剂:市售西沙必利普通片II，规格IOmg/片，浙江京新药业股份有限公司。
[0082]1.2仪器和高效液相色谱(HPLC)条件
[0083]SPD-1OAvp紫外检测器，LC-1OADvp输液泵，均为日本岛津公司生产；N2000色谱数据工作台软件，浙江大学智达信息工程有限公司生产；AT-130柱箱，AUT0SCIENCE公司生产；高速微量离心机，北京医用离心机厂；BT25S电子天平，Sartorius生产。色谱条件:HigginsC18 柱，250mmX4.6mm, 1.D.5 μ m,柱温为；35°C,流动相:有机相(甲醇:乙腈 400:275):水相(乙酸:水=1:60):70:30，流速 1.0ml/min.检测波长 225nm，灵敏度 0.005AUFS。
[0084]1.3样本处理
[0085]精密吸取血清0.2ml置于2ml具塞离心管中，精密加入尼美舒利(内标)溶液(22 μ g/ml) 20 μ I,润旋 Imin。精密加入乙腈0.6ml,润旋 2min, 16000r/min 高速离心 IOmin,取上清液20 μ I进样。
[0086]1.4血清标准曲线的建立
[0087]取空白试管分别加入不同量的标准品溶液，用氮气吹干，再加入0.2ml空白血清，使其浓度分别为 0.0388，0.097，0.194，0.485，0.97，1.94，3.8 μ g/ml，按“样本处理”项下操作,记录西沙必利和内标物的峰面积。以西沙必利峰面积(Ai)与内标物峰面积(As)的比值(Ai/As)对浓度(X，μ g/ml)进行线性回归。
[0088]1.5精密度与回收率测定
[0089]以空白血清配制低、中、高(0.097，0.485，1.94 μ g/ml) 3个不同浓度的西沙必利标准系列，每一浓度进行5样本分析，按“样本处理”项下操作，计算日内、日间变异系数，提取回收率，评价方法的精密度和准确度。
[0090]1.6受试动物选择
[0091]12只健康Beagle雄犬,体重10± Ikg ;年龄6月龄。全面体格检查均正常,其中包括肺部听诊、肝脾触诊、心电图、心率、血压、肝肾功能、血常规、尿常规等。
[0092]1.7试验设计
[0093]12只健康Beagle犬随机均分成2组,采用单剂量双周期随机交叉试验设计,两次试验间隔期为I周；每周期给药剂量为5mg ;于试验日的前I天晚上开始禁食12h，第2天早晨7时30分开始试验。单剂量空腹给予西沙必利受试制剂或参比制剂。在给药前及给药后
0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、12、24h 静脉采血 3ml。血样经离心取血清，置 _20°C冰箱中保存待测。服药池后自由进水，4h后统一进食。严密观察受试犬不良事件。受试犬在服药后避免剧烈活动。
[0094] 1.8数据处理及统计学方法[0095]根据所测西沙必利血药浓度-时间数据，采用DAS2.0药代动力学程序，计算西沙必利试验制剂和参比制剂的主要药代动力学参数(Cmax、Tmax用实测值，AUCmax采用梯形法进行计算)，Tmax采用秩和检验，Cmax和AUCmax分别去In对数后采用t检验,并进行(I…2 α )置信区间分析，并评价西沙必利分散片I对西沙必利普通片II的生物利用度。
[0096]2 结果
[0097]2.1药代动力学参数
[0098]根据所测西沙必利血清浓度-时间数据，利用DAS2.0药代动力学程序计算主要药动学参数Tmax、Cmax、AUCchoo和相对生物利用度F (%)(见表1)。
[0099]表1西沙必利分散片I与西沙必利普通片II的药代动力学参数
[0100]