专利名称：一种兰索拉唑冻干粉针剂及其制备方法 兰索拉唑的化学结构式 化学名2-{[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶]亚甲基]亚砜-1H-苯并咪唑兰索拉唑(Lansoprazole)是继奥美拉唑之后开发的苯并咪唑取代物，为壁细胞尖端分泌膜内质子泵的强抑制剂，兰索拉唑特异性地抑制H+-K+-ATP酶的活性，该酶是胃酸生成的关键酶。对基础胃酸和由刺激引起的应激性胃酸分必有抑制作用。兰索拉唑适用于胃溃疡，十二指肠溃疡，糜烂性胃—食管反流疾病、幽门螺旋杆菌、Zollimger-ellison综合症。现临床应用的为兰索拉唑片和兰所拉唑肠溶胶囊。兰索拉唑在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，制成片或胶囊后口服吸收较慢，且生物利用度较低。CN97199638披露了含兰索拉唑的冻干制剂，其方法为将兰索拉唑溶于氢氧化钠水溶液，加入甘露糖醇和甲基葡胺，调节pH至11.2，然后按常规方法制得冻干品。
从药理、药代动力学角度分析，通过肌肉或静脉注射用药，既能避免兰索拉唑钠口服在胃酸中被破坏，又能使兰索拉唑迅速被血液吸收或直接进入血液，提高兰索拉唑在血液中的浓度和缩短达峰时间，迅速被人体利用，可以达到迅速起效和提高生物利用度的目的。但是由于兰索拉唑本身性质不稳定，容易在酸性环境中破坏，其水溶液性质也非常不稳定，常有变色情况发生，由于以上因素的影响，给该类药物注射用制剂的配方研究和加工制备带来很大的困难，到目前为止，国内没有可实用的注射用制剂上市，虽然CN97199638披露了含兰索拉唑的冻干制剂，但给药时需用其专利所提供的专用溶剂。本发明目的是针对上述不足之处，提供一种兰索拉唑冻干粉针剂及其制备方法，在兰索拉唑冻干时加入乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其盐能使配制的溶液的稳定性大大提高，使兰索拉唑在使用后能够达到迅速起效和提高生物利用度的目的，解决兰索拉唑的冻干制剂的稳定性问题。本发明提供了一种新的含有兰索拉唑的制剂，它以兰索拉唑为活性组分，添加特定的稳定剂和适量的赋形剂、pH调节剂、注射用水加工制成，可用于静脉注射，兰索拉唑制剂组合物通用名称为一种兰索拉唑冻干粉针剂。一种兰索拉唑冻干粉针剂，其特征是由活性成分兰索拉唑、稳定剂、赋形剂、pH调节剂、注射用水配制而成，其原料各组分的重量份配比为兰索拉唑1稳定剂 0.05-0.5赋形剂 1-10pH调节剂1-2注射用水余量。
本发明所述的一种兰索拉唑冻干粉针剂的配方所述的稳定剂为乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其盐，选用乙二胺四乙酸(EDTA)和乙二胺四乙酸(EDTA)二钠，以乙二胺四乙酸(EDTA)二钠最佳。
本发明所述的一种兰索拉唑冻干粉针剂的配方所述的赋形剂，可选用通用于药物注射用赋形剂，选用甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、葡萄糖或氯化钠等中的一种或混合物，经过血管刺激性实验和临床药效学实验及稳定性实验，优选使用氯化钠和甘露醇，综合分析。以选用甘露醇为最佳。
本发明所述的一种兰索拉唑冻干粉针剂的配方所述的pH调节剂，可选用通用于药物注射用的氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠溶液中的一种或混合物，经过血管刺激性实验和临床药效学实验及稳定性实验，优选选用氢氧化钠溶液。
本发明所述一种兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法如下按前述配方重量份配比称取一定量的活性组分兰索拉唑、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其盐、赋形剂、无菌注射用水混合，用pH调节剂调节pH10.0～11.5，经0.22μm的微孔滤膜过滤，在无菌件下按制剂规格灌装于玻璃瓶中。送入冷冻干燥机中。冷冻干燥，预冻-40℃～-35℃，5～7小时，然后缓慢升温低温真空干燥约20～30小时，再继续升温至10℃，真空干燥2～4小时，使冻干品水分达到标准要求，出箱、压盖，即得注射用兰索拉唑冻干粉针剂。
使用本发明所提供配方和制备方法制成一种兰索拉唑冻干粉针剂可用于静脉注射。
本发明一种兰索拉唑冻干粉针剂稳定性良好，可达到保质期2年以上，使用时直接用注射用水或注射用氯化钠溶解，避免了使用专用溶剂。
本发明所述的一种兰索拉唑冻干粉针剂与现有技术的片(或肠溶胶囊)相比，具有以下优点1、本发明兰索拉唑冻干粉针剂起效快。一般静脉注射使用兰索拉唑10mg，血液中的兰索拉唑血药浓度迅速达到峰浓度，肌肉注射使用注射用兰索拉唑10mg，血药浓度达峰时间为0.5小时，而使用同等剂量的兰索拉唑肠溶片的血药浓度的达峰时间为2小时。
2、本发明兰索拉唑冻干粉针剂对消化性溃疡病人的治愈速度更快，治愈率也更高。在1周内，注射用兰索拉唑的治愈率为61％，而使用同等剂量的兰索拉唑片的治愈率为35％，在2周时，注射用兰索拉唑的治愈率为84％。
3、本发明制剂为注射用冷冻干燥制品，水分含量低，酸碱环境恒定，制剂的稳定性提高。两年内降解产物的含量不到1％。
4、本发明制剂生产工艺简单，质量容易控制。
5、本发明制剂便于携带、贮存和运输。

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实施例130mg/瓶规格，1000支兰索拉唑冻干粉针剂配方兰索拉唑30gEDTA二钠5g甘露醇 50g氢氧化钠30g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制备过程如下a.按制剂处方配料，加1600ml注射用水后，搅拌，用pH调节剂氢氧化钠调节至pH10.0～11.5，搅拌溶解。
b.将配好的pH10.0～11.5的溶液，在无菌条件用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水400ml至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，装盘，送入冻干箱中，开启冻干机，利用导热油使品温下降，当温度降至-30～35℃，保持此温度2小时，停机冷，开启冷凝器，当冷凝器温度低于-40℃时，开启真空系统，打开蝶阀，开始升温升华，每小时升温在2～4℃为宜，最后干燥温度为30℃时，保温2～4小时直至干燥。离塞，放真空，出箱，压盖，即制成兰索拉唑冻干粉针剂，检查，包装。
实施例210mg/瓶规格，1000支兰索拉唑冻干粉针剂配方兰索拉唑10gEDTA二钠0.5g甘露醇 100g氢氧化钠10g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制备过程如下a.按制剂处方配料，加1600ml注射用水后，搅拌，用pH调节剂氢氧化钠调节至pH10.0～11.5，搅拌溶解。
b.将配好的pH10.0～11.5的溶液，在无菌条件用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水400ml至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，装盘，送入冻干箱中，开启冻干机，利用导热油使品温下降，当温度降至-30～35℃，保持此温度2小时，停机冷，开启冷凝器，当冷凝器温度低于-40℃时，开启真空系统，打开蝶阀，开始升温升华，每小时升温在2～4℃为宜，最后干燥温度为30℃时，保温2～4小时直至干燥。离塞，放真空，出箱，压盖，即制成兰索拉唑冻干粉针剂，检查，包装。
实施例360mg/瓶规格，1000支兰索拉唑冻干粉针剂配方兰索拉唑60gEDTA二钠30g甘露醇 120g氢氧化钠120g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制备过程如下a.按制剂处方配料，加1600ml注射用水后，搅拌，用pH调节剂氢氧化钠调节至pH10.0～11.5，搅拌溶解。
b.将配好的pH10.0～11.5的溶液，在无菌条件用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水400ml至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，装盘，送入冻干箱中，开启冻干机，利用导热油使品温下降，当温度降至-30～35℃，保持此温度2小时，停机冷，开启冷凝器，当冷凝器温度低于-40℃时，开启真空系统，打开蝶阀，开始升温升华，每小时升温在2～4℃为宜，最后干燥温度为30℃时，保温2～4小时直至干燥。离塞，放真空，出箱，压盖，即制成兰索拉唑冻干粉针剂，检查，包装。
实施例430mg/瓶规格，1000支兰索拉唑冻干粉针剂配方兰索拉唑30g乙二胺四乙酸5g右旋糖酐50g碳酸氢钠溶液30g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制备过程如下a.按制剂处方配料，加1600ml注射用水后，搅拌，用pH调节剂碳酸氢钠溶液调节至pH10.0～11.5，搅拌溶解。
b.将配好的pH10.0～11.5的溶液，在无菌条件用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水400ml至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，装盘，送入冻干箱中，开启冻干机，利用导热油使品温下降，当温度降至-30～35℃，保持此温度2小时，停机冷，开启冷凝器，当冷凝器温度低于-40℃时，开启真空系统，打开蝶阀，开始升温升华，每小时升温在2～4℃为宜，最后干燥温度为30℃时，保温2～4小时直至干燥。离塞，放真空，出箱，压盖，即制成兰索拉唑冻干粉针剂，检查，包装。
实施例510mg/瓶规格，1000支兰索拉唑冻干粉针剂配方兰索拉唑 10g乙二胺四乙酸 0.5g山梨醇 100g碳酸钠 10g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制备过程如下a.按制剂处方配料，加1600ml注射用水后，搅拌，用pH调节剂碳酸钠调节至pH10.0～11.5，搅拌溶解。
b.将配好的pH10.0～11.5的溶液，在无菌条件用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水400ml至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，装盘，送入冻干箱中，开启冻干机，利用导热油使品温下降，当温度降至-30～35℃，保持此温度2小时，停机冷，开启冷凝器，当冷凝器温度低于-40℃时，开启真空系统，打开蝶阀，开始升温升华，每小时升温在2～4℃为宜，最后干燥温度为30℃时，保温2～4小时直至干燥。离塞，放真空，出箱，压盖，即制成兰索拉唑冻干粉针剂，检查，包装。
实施例660mg/瓶规格，1000支兰索拉唑冻干粉针剂配方兰索拉唑 60g乙二胺四乙酸 30g葡萄糖或氯化钠120g碳酸钠、碳酸氢钠溶液 120g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制备过程如下a.按制剂处方配料，加1600ml注射用水后，搅拌，用pH调节剂碳酸钠、碳酸氢钠溶液调节至pH10.0～11.5，搅拌溶解。
b.将配好的pH10.0～11.5的溶液，在无菌条件用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水400ml至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，装盘，送入冻干箱中，开启冻干机，利用导热油使品温下降，当温度降至-30～35℃，保持此温度2小时，停机冷，开启冷凝器，当冷凝器温度低于-40℃时，开启真空系统，打开蝶阀，开始升温升华，每小时升温在2～4℃为宜，最后干燥温度为30℃时，保温2～4小时直至干燥。离塞，放真空，出箱，压盖，即制成兰索拉唑冻干粉针剂，检查，包装。
1.以上述制备方法生产的注射用兰索拉唑冻干粉针剂按注射用兰索拉唑质量标准(草案)检验，结果见表1。
表1 注射用兰索拉唑冻干粉针剂三批检验结果

2、按照注射用兰索拉唑质量标准进行的注射用兰索拉唑冻干粉针剂稳定性试验结果见表2、表3、表4。
表2 注射用兰索拉唑冻干粉针剂影响因素试验稳定性(批号20030822)

表3 注射用兰索拉唑冻干粉针剂的加速试验稳定性(40℃±2℃、RH75％±5％)

表4 注射用兰索拉唑冻干粉针剂的长期试验稳定性

3、注射用兰索拉唑冻干粉针剂在输液中的稳定性试验见表53.1注射用兰索拉唑冻干粉针剂在0.9％氯化钠注射液中的稳定性取注射用兰索拉唑冻干粉针剂1支，加入到100ml 0.9％氯化钠注射液中，室温下放置，于第0、1、2、4、6、8小时分别取样，考察溶液外观性状、澄明度、pH值、含量及有关物质检查。结果见表5表5 注射用兰索拉唑冻干粉针剂在氯化钠注射液中的稳定性考察(批号20030822)

实验结果表明注射用兰索拉唑冻干粉针剂在100ml0.9％氯化钠注射液中，于室温下放置8小时内各项考察指标未见明显变化。
3.2注射用兰索拉唑冻干粉针剂在5％葡萄糖注射液中的稳定性取注射用兰索拉唑冻干粉针剂1支，加入到100ml 5％葡萄糖注射液中，室温下放置，于第0、2、4、6、8小时分别取样，考察溶液外观性状、澄明度、pH值、含量及有关物质检查。结果见表6。
表6 注射用兰索拉唑冻干粉针剂在葡萄糖注射液中的稳定性考察(批号20030822)

实验结果表明注射用兰索拉唑冻干粉针剂溶解于100ml5％葡萄糖注射液中，于室温条件下放置2小时，各项考察指标未见明显变化；于室温条件下放置4小时后除颜色略有变化、有关物质中4.7′峰略有增加外，其它各项考察指标未见明显变化。
本品在临床使用时可采用0.9％氯化钠注射液以及5％葡萄糖注射液溶解后静脉滴注，但采用5％葡萄糖注射液溶解时应在2小时内用完。通过上述稳定性考察及质量检验，证明注射用兰索拉唑冻干粉针剂质量好、稳定性高。
本注射用兰索拉唑冻干粉针剂的动物安全性试验结果如下试验名称注射用兰索拉唑冻干粉针剂局部毒性及安全性试验试验单位南京医科大学临床药理研究所试验项目局部血管刺激性试验、溶血试验、过敏性试验试验方法a.局部血管刺激性试验通过肉眼观察家兔耳缘静脉输注注射兰索拉唑钠药液，其局部有无红肿、充血、血管变色、水肿、硬结和坏死现象及病理组织学检查来评价本品局部刺激性。
b.溶血试验通过观察药物对家兔离体红细胞有无溶血和凝集反应进行评价。
c.过敏性试验通过观察豚鼠腹腔注射注射用兰索拉唑钠冻干粉针剂药液，引起豚鼠过敏反应来进行评价。
试验结果表明，注射用兰索拉唑冻干粉针剂对家兔静脉注射无刺激性，对家兔红细胞无溶血和凝集反应，对豚鼠注射本药无过敏反应。


本发明一种兰索拉唑冻干粉针剂及其制备方法涉及的是一种含有乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其盐的兰索拉唑冻干粉针剂及其制备方法。由活性成分兰索拉唑、稳定剂、赋形剂、pH调节剂、注射用水配制而成，其原料各组分的重量份配比为兰索拉唑1、稳定剂0.05－0.5、赋形剂1－10、pH调节剂1－2、注射用水余量。其制备方法如下按配比称取一定量的活性组分将兰索拉唑、乙二胺四乙酸和/或其盐、赋形剂、无菌注射用水混合，用pH调节剂调节pH，经0.22μm的滤膜过滤，在无菌条件下按制剂规格灌装于玻璃瓶中。送入冷冻干燥机中。冷冻干燥，预冻－40℃～－35℃，5～7小时，然后缓慢升温低温真空干燥约20～30小时，再继续升温至10℃，真空干燥2～4小时，出箱、压盖，即得成品。