专利名称：依赖细胞周期蛋白的激酶2和IκB－α的嘌呤抑制剂的制作方法本发明是1999年1月29日提交的美国专利申请系列号09/230,829的部分连续申请。其是对1997年8月1日提交的PCT申请号PCT/US97/13386要求优先权，并该PCT申请又是1996年8月2日提交的待审的美国专利申请系列号08/692,012的部分连续申请。(1)发明领域本发明涉及2，6，9-三取代嘌呤，已发现此类嘌呤是细胞环激酶(Cell cycle kinase)的选择性抑制剂，并且此类化合物也是细胞增殖的抑制剂。例如，2，6，9-三取代嘌呤可用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿关节炎、狼疮、I型糖尿病、多发性硬化症等；治疗癌症、心血管疾病如再狭窄、宿主—移植物疾病、痛风、多囊性肾病和其它发病机理涉及异常性细胞增殖的增殖性疾病。本发明也涉及2，6，9-三取代嘌呤，已发现此类嘌呤是有效的和特异性的IκB-α激酶抑制剂，它抑制体外和体内信号诱导NF-κB激活和细胞因子合成，预期该抑制剂可抑制细胞因子和粘着蛋白的合成，该合成在转录时受NF-κB的调节。促炎细胞因子如IL-1、IL-6、TNF和粘着蛋白(如ICAM、VCAM和选择物)属于该类分子并且与炎症疾病的发病机理有关。因此有效的IκB-α激酶抑制剂可用于临床治疗那些需要通过疾病诱导来激活NF-κB的疾病。(2)现有技术的描述过去的几年中，分子和细胞生物学的发展已有助于我们理解细胞在有丝分裂进程中发生的细胞增殖和特定活动的机理。例如“Progress inCell Cycle Research”第1卷，L.Meijer，S.Guidet和H.Y.L.Tung编；Pleuum Press，New York，1995出版。这些研究表明，通过称作依赖性细胞周期蛋白激酶的一类丝氨酸/苏氨酸激酶来控制细胞周期的渐进。这些酶包括(a)催化蛋白、利用ATP作为底物、称作依赖细胞周期蛋白激酶(CDK)；和(b)调节蛋白，称作细胞周期蛋白(Cyclin)。不同的Cyclin-CDK组合控制如生长、DNA复制和细胞分裂的发生。CDK类酶的一个重要成员是CDK2。已表明CDK2活性是哺乳动物细胞周期渐进在G1/S边界上所必须的。注射微量直接抗CDK2抗体能阻断人二倍体成纤维细胞进入细胞周期的S阶段。人的骨肉瘤细胞中CDK2显性失活突变体有类似的作用。总之，这些研究表明抑制细胞CDK2活性将防止细胞通过有丝分裂周期的发展并诱导在S阶段前生长的停止。与这类观点一致，用olomoucine(2-(羟基乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤)进行的体外研究表明它是CDK2的一种特异性抑制剂，其IC50大约为2.1μg/ml。参见J.Vesely等；Eur.J.Biochem 224，771-786(1994)及L.Meijer，“Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases”，351-356页、干于“Progress in Cell Cycle Research”第1卷，L.Meijer，S.Guidet和 H.Y.L.Tung编，Plenum Press，New York，1995出版。在使用哺乳动物细胞于培养物中进行的体内研究表明olomoucine在大约50μg/ml浓度时抑制细胞增殖。在本发明中我们开发了一些生物活性显著强于olomoucine的化合物。在使用哺乳动物细胞的体内的研究表明本发明公开的某些化合物以明显低于olomoucine的浓度抑制细胞增殖。近来，在受激的人体脐静脉内皮细胞的细胞质中描述了IκB-α激酶的活性[Bennet等(1996)，J.Biol.Chem，271，19680-19688]。已确定本发明的某些化合物是强的和特异性的IκB-α激酶抑制剂、可防止体内和体外信号诱导NF-κB激活及细胞因子的合成。杂二聚体转录因子NF-κB的激活是一个复杂的过程。在未受激细胞中，NF-κB(p50/p65)杂二聚体位于胞质溶液中，在此与抑制体亚单位IκB-α复合，IκB-α与NF-κB结合，屏蔽其核定位信号并防止向核移位。细胞受各种信号(如脂多糖)刺激时，IκB-α在蛋白酶体作用下快速磷酰化，单一化和降解。IκB-α的降解作用使NF-κB得以移位到核中，在此它激活各种炎症反应基因转移。这些观察表明IκB-α激酶是一具有吸引力的研究目标，用于鉴明一些抑制剂是否可用于治疗那些需要激活NF-κB来诱发疾病的炎症疾病。本发明也提供一种药物组合物，该组合物包括一种2，6，9-三取代嘌呤化合物及一种可药用载体。本发明进一步提供一种用于抑制细胞增殖的方法，该方法包括给予需要该化合物的哺乳动物有效量的2，6，9-三取代嘌呤化合物。
本项发明的一个实施方案是具有下式的2，6，9-三取代嘌呤组合物。 式中R1为卤素或R1’-X其中X为NH，O，S，S(O2)。在该组合物中，R1’为烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基，各自具有1-20个碳原子，上述烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基可用1-3个取代基选择取代，取代基独立选自如下一组基团卤素、芳基、CF3、杂芳基、杂环基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21，SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23、CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20。此外，在该组合物中，R2是氢或选自如下一组基团的烃基烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基，这些基团每个具有20个碳原子，上述烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基可用1-3个取代基选择取代，取代基独立选自如下一组基团卤素、芳基、杂芳基、杂环基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20。而且组合物中的R3是卤素、羟基、硫基、烷氧基、烷硫基、烷基、-NR4R5或具有下式的组成部分 其中m＝1-3，n＝1-3，o=1，3，Y＝羰基、-NR4R5、羟基、硫羟基、烷氧基、烷基硫羟基；R4和R5各自独立地为卤素、OR20、NR20R23或选自如下一组基团的烃基烷基、酰基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基，这些基团每个具有1-20个碳原子，上述烷基、酰基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基可用1-3个取代基选择取代，取代基独立选自如下一组基团卤素、芳基、杂芳基、杂环基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23、CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20；R20选自如下一组基团H、C1-15烷基、C2-15链烯烃、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基，上述烷基、链烯基、链炔基、杂环基、芳基和杂芳基可用1-3个取代基选择取代，取代基独立选自卤素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰氨基、CN、O-C1-16烷基、CF3、芳基和杂芳基；
R21选自如下一组基团C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基，上述烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基和杂芳基可用1-3个取代基选择取代，取代基独立选自如下一组基团卤素、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、N(R20)C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OR20、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2。而且，每个选择的杂芳基、芳基和杂环基取代基可用下述一组基团选择取代卤素、CF3、氨基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰氨基、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20；R22选自如下一组基团C1-15烷基、C2-15链烯烃、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基，上述烷基、链烯基、链炔基、杂环基、芳基和杂芳基可用1-3个取代基选择取代，取代基独立选自卤素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰氨基、CN、O-C1-16烷基、CF3、芳基和杂芳基；和R23是R21或是H。
本发明组合物的范围有一定的限制。当Y是羰基时，Y和R4’一起可为单个氧原子，R4”、R5”一起可为单个氧原子、R4?和R5?一起可为单个氧原子。当R3是2-羟基乙基氨基且R2是甲基时，R1’-X不是氨基、3-甲基-2-丁基氨基、苄氨基，或当R3不是2-羟乙基氨基时，R1’-X不是间-羟基苄氨基。当R2是异丙基时，R1’-X不是苄氨基、间-羟基苄氨基或3-甲基丁氨基。当R3是2-羟乙基氨基且R2是2-羟乙基时，R1’-X不是苄氨基，且当R3选自2-甲基-2-羟基丙氨基和2-二甲氨基乙氨基且R2是甲基时，R1’-X不是苄氨基。
在另一实施方案中，本发明是一种抑制哺乳动物细胞增殖的方法，它包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的组合物。该方法用于治疗细胞增殖性疾病、诸如类风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病、多发性硬化症、癌症、再狭窄、宿主移植疾病和痛风。
在另一实施方案中，本发明是药物组合物，它包括与一种或多种药用赋形剂相混合的上述组合物。
在另一实施方案中，本发明是用于治疗人类、动物和植物真菌感染的组合物。
本发明实施方案的说明本发明涉及具有下式的2，6，9-三取代嘌呤化合物 式中R1为卤素或R1’-X其中X＝NH、O、S、S(O2)，
R1’为烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、链烯基和链炔基，上述每个基团具有1-20个碳原子。上述烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、链烯基和链炔基可用1-3个取代基选择取代，取代基独立选自如下一组基团卤素、芳基、CF3、杂芳基、杂环基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23、CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20；R2为氢或选自如下一组基团的烃基烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、链烯基和链炔基，上述基团每个具有1-20个碳原子，上述烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、链烯基和链炔基可用1-3个取代基选择取代，取代基独立选自如下一组基团卤素、芳基、杂芳基、杂环基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23、CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20；R3为卤素、羟基、硫基、烷氧基、烷硫基、烷基、-NR4R5或具有下式的组成部分
其中m＝1-3，n＝1-3，o＝1-3，y＝羰基、-NR4R5、羟基、硫羟基、烷氧基，烷基硫羟基；R4和R5各自为氢、OR20、NR20R23或选自如下一组基团的烃基烷基、酰基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、链烯基和链炔基，这些基团各具1-20碳原子，且所述的烷基、酰基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、链烯基和链炔基可用1-3个取代基选择取代，取代基独立选自如下一组基团卤素、芳基、杂芳基、杂环基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23、CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20；条件是当Y为羰基时，Y和R4’一起可为单个氧原子、R4”和R5”一起可为单个氧原子R4?和R5?一起可为单个氧原子，而且其中当R3是2-羟乙氨基和R2是甲基时，R1’-X不是氨基、3-甲基-2-丁氨基、苄氨基或间-羟苄基氨基，当R3不是2-羟乙氨基，R2是异丙基时，R1’-X不是苄氨基、间-羟苄基氨基或3-甲基丁氨基，当R3为2-羟乙氨基且R2为2-羟乙基时，R1’-X不是苄氨基，且当R3选自2-甲基-2-羟丙氨基和2-二甲氨基乙氨基并且R2是甲基时，R1’-X不是苄氨基。
这些组合物中，R20选自以下一组基团H、C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基，上述的烷基、链烯基、链炔基、杂环基、芳基和杂芳基可用1-3个取代基选择取代，取代基独立选自卤素、烷基、一或二烷基氨基、芳烷基或芳基或杂芳酰氨基、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和杂芳基。
此外，在这些组合物中R21选自如下一组基团C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基，上述烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基和杂芳基可用1-3个取代基选择取代，取代基独立选自如下一组基团卤素、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OR20、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2，且每个选择的杂芳基、芳基和杂环基取代基可用下述取代基选择取代卤素、烷基、CF3、氨基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰氨基、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20。
在这些组合物中，R22选自如下一组基团C1-15烷基、C2-15链烯烃、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基，上述烷基、链烯基、链炔基、杂环基、芳基和杂芳基可用1-3个取代基选择取代，取代基独立选自如下一组基团卤素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰氨基、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和杂芳基，和R23为R21或H。
R1’优选为芳基、取代芳基、各具6个碳原子，这些基团中可用1-2个取代基选择取代，取代基独立选自卤素、CF3、芳基、R22、NR20R23、NR20COR21、OR20、CN；芳烷基、取代芳烷基，各具6-8碳原子，这些基团中可用1-2个取代基选择取代，取代基独立选自卤素、CF3、芳基、R22、NR20R23、NR20COR21、OR20、CN；-CH2-苯基，其中苯环可用1-2个取代基选择取代，取代基独立选自卤素、CF3、R22、OR20、CN；取代的吡啶基烷基；非取代的吡啶基烷基；吡啶基；取代的吡啶基；以及用卤素、烷氧基、苯基、吡啶基或硝基取代的苄基。在一些组合物中，R1’优选为CH2-芳基或CH2-取代芳基。最优选R1’选自3-甲硫基苯基、4-甲硫基苯基、4-苯基苄基、4-甲氧基苄基、4-联苯基、3-甲氧基苄基、4-(2-噻吩基)苄基、4-(4-甲基)苯基苄基、4-(4-三氟甲基)苯基苄基、4-(4-次氮基)苯基苄基、4-(2-吡啶基)苄基、胡椒基、3-甲氧基苄基、4-氯苄基以及4-硝基苄基。
R2优选为氢或烃基，该烃基选自取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基，这些基团每个具有1-6个碳原子并可用1-2个独立选自卤素、R22、NR20R23、OR20的取代基选择取代；取代的烷基、环烷基、取代的环烷基，而这组基团每个具有1-6碳原子並可用1-2个取代基选择取代，该取代基独立选自卤素、R22、NR20R23和OR20。更优选R2为异丙基。
R3优选为-NR4R5，其中R4和R5各选自如下基团氢、烷基、杂环基、酰基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷基链烯基、烷基链炔基，这些基团各自具有1-20个碳原子，所述的烷基、酰基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基可用1-3个取代基选择取代，取代基独立选自下述一组基团卤素、芳基、杂芳基、杂环基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20、CONR20R23和COR20。在一些组合物中，R4和R5各自优选为H、-CH2CH2OH、-CHR’CH2OH或-CH2CH2R’OH、-CH2CH2NH2、-CHR’CH2NH2、-CH2CHR’NH2，其中R’是氢或具有1-6个碳原子的烷基。
R20优选选自H、C1-8烷基。
R21优选选自C1-3烷基，所述烷基可用1-2个取代基选择取代，取代基独立选自卤素、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2。
R22优选选自C1-3烷基、芳基、杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基可用1-3个取代基选择取代，取代基独立选自卤素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基、CN、O-C1-6烷基和CF3。
本发明优选的2，6，9-三取代嘌呤组合物包括2-{(2-羟乙基)[9-(甲基乙基)-6-({[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)嘌呤-2-基]氨基)乙烷-1-醇；[((2S)氧杂环戊烷-2-基)甲基](6-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)胺；[((2R)氧杂环戊烷-2-基)甲基](6-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)胺；(2-氨基乙基)(6-{[3，5-二氯苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)胺；(2-氨基乙基)[6-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基]胺；[[(6-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)氨基]-3-甲基丁酰胺；(2-氨基-2-甲基丙基)(6-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)胺；3-[2-[双(2-羟乙基)氨基]-6-{[4-氯苯基]甲基}甲基]氨基]嘌呤-9-基)丁烷-2-酮；2-[(6-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)氨基]-3-甲基丁烷-1-醇；4[({2-[(2-氨基乙基)氨基]-9-(甲基乙基)嘌呤-6-基}氨基)甲基]苯磺酰胺；2-[(2-羟乙基)(6-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)氨基]乙烷-1-醇；2-((2-羟乙基){9-(甲基乙基)-6-[(4-苯基苯基)氨基]嘌呤-2-基}氨基)乙烷-1-醇；{2-[(2-氨基-2-丙基)氨]-9-(甲基乙基)嘌呤-6-基}[(4-氯苯基)甲基]胺；{2-[(2-氨基乙基)氨基]-9-(甲基乙基)嘌呤-6-基}[(4-氯苯基)甲基]胺；
{2-[(2-氨基丙基)氨基]-9-(甲基乙基)嘌呤-6-基}[(4-氯苯基)甲基]胺；和2-[(2-氨基乙基)(6-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)氨基]乙烷-1-醇。
对于R1、R1’、R2和R3的范围有某些限制。如前所述，当R3为2-羟乙基氨基和R2是甲基时，R1’-X不是氨基、3-甲基-2-丁烯基氨基、苄氨基或间羟基苄氨基。当R3是2-羟基乙基氨基和R2是异丙基时，R1’-X不能是苄氨基、间羟基苄氨基或3-甲基丁基氨基。当R3是2-羟乙基氨基和R2是2-羟基乙基时，R1’-X不是苄基氨基。当R3是2-丙醇-2-甲基氨基或2-二甲氨基乙氨基和R2是甲基时，R1’-X不是苄氨基。
以下是本文所用某些术语的定义。
“卤素”单独或结合是指所有的卤素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、碘(I)。
“羟基”是指-OH基。
“硫羟基”或“巯基”是指-SH基。
“烷基”单独或结合是指烷烃衍生的基团，除特殊说明外，具有1-20个碳原子，优选是1-15碳原子，包括直链烷基、支链烷基或环烷基。优选而言，直链或支链烷基具1-15个碳原子，且1-8个为好、1-6个较好、1-4个更好而1-2个最好，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。本文所用“低级烷基”这一术语，即指上述的直链烷基。优选而言，环烷基是单环、双环和三环体系，每个环为3-8元、最好是3-6元环，如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基等。烷基仍包括含有或插入环烷基部分的直链或支链烷基。与直链或支链烷基任何可供连接的部位相结合可形成稳定的化合物。
作为实例包括(但不仅限于此)，4-(异丙基)-环己基乙基或2-甲基-环丙基戊基。取代的烷基是前述直链烷基、支链烷基或环烷基，其各自独立用1-3个如下基团或取代基取代卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基，用烷基、芳基或杂芳基选择取代的一或二取代的氨基，脒基，用烷基、芳基、杂芳基或杂环基选择取代的脲基，用烷基、芳基或杂芳基选择取代的N-一或N，N-二取代的氨基磺酰基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，杂芳基磺酰氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基或类似基团。
“链烯基”单独或结合是指直链、支链或环状的烃基，各具2-20个碳原子，2-17个为好，2-10个较好，2-8个更好，而2-4个最好，此外，碳、碳双键至少应有1个，且1-3为好，1-2个较好，而最好是一个。就环烷基而言，一个以上碳、碳双键的共轭作用並不使其环具有芳香性。碳、碳双键可含有在环烷基部分之内(环丙烷基除外)，或者也可在直链或支链部分内。链烯基的实例有乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、环己烯基、环己烯基烷基等。取代的链烯基是前述的直链烯基、支链烯基或环烷链烯基各自用1-3个如下取代基所取代卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基，用烷基、芳基或杂芳基选择取代的一或二取代的氨基，脒基，用烷基、芳基、杂芳基或杂环基选择取代的脲基，用烷基、芳基或杂芳基选择取代的N-一或N，N-二取代的氨基磺酰基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，杂芳基磺酰氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，杂芳氧基羰基或类似基团，这些基团与可反应的任一位置连接而得到稳定的化合物。
“链炔基”单独或结合是指直链或支链的烃基，各具2-20个碳原子，且优选为具有2-17个、2-10个为好、2-8个更好、2-4个最好，另外至少含有一个，且最好是一个碳、碳三键。链炔基的实例为乙炔基、丙炔基、丁炔基及类似基团。取代链炔基是前述直链或支链炔基，各自独立用1-3个下述取代基所取代卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基，用烷基、芳基或杂芳基选择取代的一或二取代的氨基，脒基，用烷基、芳基、杂芳基或杂环基选择取代的脲基，用烷基、芳基或杂芳基选择取代的N-一或N，N-二取代的氨基磺酰基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，杂芳基磺酰氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，或类似基团。这些基团与可反应的任一位置相连接而得到稳定的化合物。
“烷基链烯基”是指-R-CR’＝CR?R?，其中R为低级烷基或取代的低级烷基，R’、R?、R?可各自为氢、卤素、低级烷烃、取代的低级烷烃、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基(hetaryl)或下文将叙述的取代杂芳基。
“烷基链炔基”是指-RC≡CR’其中R是低级烷基或取代的低级烷基，R’是氢、低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基或下文将叙述的取代杂芳基。
“烷氧基”代表-OR，其中R是低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、杂芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或已说明的取代环杂烷基。
“烷硫基”代表-SR、-S(O)n＝1-2-R，其中R是低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或本文所述的取代的芳烷基。
“酰基”代表-C(O)R，其中R为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基和本文所述的类似基团。
“芳氧基”代表-OAr，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基或本文所述的取代的杂芳基。
“氨基”代表NRR’，其中R和R’可各自为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或本文所述的取代杂芳基或酰基。
“酰氨基”代表-C(O)NRR’，其中R和R’可独自为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、本文所述的取代的杂芳基。
“羧基”代表-C(O)OR，其中R是氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和本文所述的取代的杂芳基。
“芳基”单独或结合代表苯基或碳环与环烷基选择稠合的萘基，这里与之稠合的环烷基优选为5-7元环，较好是5-6元环，和/或用1-3个如下取代基选择取代卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基，用烷基、芳基或杂芳基选择取代的一或二取代的氨基，脒基，用烷基、芳基、杂芳基或杂环基选择取代的脲基，用烷基、芳基或杂芳基选择取代的N-一或N，N-二取代的氨基磺酰基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，杂芳基磺酰氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基或类似基团。
“取代的芳基”是指可用一个或多个官能团选择取代的芳基，这些官能团例如卤素、低级烷基、低碳烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基及类似的基团。
“杂环基”是指饱和的、不饱和的或芳香族碳环基，具有一个环(例如吗啉代、吡啶基或呋喃基)或多个稠合环(例如萘基吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、中氮茚基(indolizinyl)或苯并[b]噻吩基)，且在环内至少具有一个杂原子如N、O或S，它们可是选择取代的或非取代的，而取代基团可是例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基及类似基团。
“杂芳基”单独或结合是指含有5或6个环原子的单环芳香环结构，或具有8到10个原子的双环芳香基，且含有1个或多个，优选为1-4个，较好为1-3个，更好为1-2个杂原子，杂原子各自选自O、S和N，並可用1-3个如下取代基选择取代卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基，用烷基、芳基或杂芳基选择取代的一或二取代的氨基，脒基，用烷基、芳基、杂芳基或杂环基选择取代的脲基，用烷基、芳基或杂芳基选择取代的N-一或N，N-二取代的氨基磺酰基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，杂芳基磺酰氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基或类似基团。杂芳基也特意指包括氧化的S和N，如亚磺酰基、磺酰基和环中叔氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂环结构的连接点，因此可保持芳香环的稳定。杂芳基的实例为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、氧杂噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基及类似基团。取代的杂芳基含有一个取代基连接在可反应的碳或氮位置上形成稳定的化合物。
“杂环基”单独或结合是指非芳香性具有5-10个原子的环烷基且其环中的1-3个碳原子被杂原子O、S、或N所代替，並可进行苯并稠合或稠合以5-6元环的杂芳基和/或如同环烷基那样被选择取代。杂环基也意指包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和环中叔氮的N-氧化物。连接位置是碳或氮原子。杂环基的实例是四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基及类似的基团。取代的杂环基含有的取代基氮与可反应的碳或氮相连接而形成稳定的化合物。
“取代的杂芳基”是指用一个或多个官能团选择进行一取代或多取代的杂环，所述官能团为卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基以及类似基团。
“芳烷基”是指-R-Ar，其中Ar为芳基并且R为低级烷基或取代的低级烷基。芳基可以是选择进行未取代的或是用如下基团取代的例如卤素、低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基等。
“杂烷基”是指-R-Het基，其中Het为杂环基并且R为低级烷基。杂烷基可以是选择进行未取代的或用基团取代的，取代基团如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基等。
“杂芳烷基”是指-R-HetAr基，其中HetAr为杂芳基并且R为低级烷基或取代的低级烷基。杂芳烷基可以是选择进行未取代的或用基团取代的，取代基团如卤素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基等。
“环烷基”是指含3-15个碳原子的二价环或多环烷基。
“取代的环烷基”是指含一个或多个取代基的环烷基，所述取代基如卤素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基等。
“环杂烷基”是指环烷基，其中一个或多个环上碳原子被杂原子(例如N、O、S或P)取代。
“取代的环杂烷基”是指含一个或多个取代基的本文所述的环杂烷基，所述取代基如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基等。
“烷基环烷基”代表-R-环烷基，其中环烷基为R为低级烷基或取代的低级烷基的环烷基。环烷基可以是选择进行未取代的或用取代基取代的，所述取代基如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基等。
“烷基环杂烷基”代表-R-环杂烷基，其中R为低级烷基或取代的低级烷基。环杂烷基可以是选择进行未取代的或用取代基取代的，所述取代基如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、氨基、酰氨基、羧基、乙炔基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基等。
“药用盐”是指采用常规方法制备的盐，这些方法为本领域技术人员所熟知。“药用盐”包括无机酸和有机酸的碱式盐，所述酸包括(但不限于此)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、醋酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。当结构式为I-III类的化合物含有酸性官能团，如羧基时，对羧基适合的药物可用阳离子配对体是本领域技术人员所熟知的，包括碱金属和碱土金属、铵、季铵阳离子等。关于“药用盐”化合物类型的其它实例，可参见Berge等，J.Pharm.Sci.66，1(1977)。
如果本发明最终2，6，9-三取代嘌呤化合物含碱性基团，那么，可制备该组合物的酸加成盐。按照标准方法，在适宜的溶剂中，从母体化合物和过量的酸，例如包括(但不限于此)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、或甲磺酸，来制备本发明的酸加成盐。盐酸盐形式是特别有用的。
如果最终2，6，9-三取代嘌呤化合物含酸性基团，那么，可制备该组合物的阳离子盐。典型地，将酸性母体化合物用过量的碱性试剂处理，所述碱性试剂包括(但不限于此)氢氧化物、碳酸盐或醇盐，这些碱性试剂所含的适宜的阳离子，包括(但不限于此)Na+，K+，Ca2+和NH4+的。某些化合物形成内盐或两性离子，它们也是适宜的。
本发明化合物用于抑制哺乳动物包括人的细胞增殖。例如，2，6，9-三取代嘌呤用于治疗自身免疫性疾病、如类风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病、多发性硬化症、癌症、心血管疾病，如气囊性血管成形术和粥样硬化切除术引起的再狭窄、血管修饰外科术后引起的再狭窄、宿主病毒移植疾病、痛风、多囊性肾病及其它发病机理涉及异常性细胞增殖的增殖性疾病。本发明的组合物，尤其是可用于治疗癌症，包括淋巴瘤、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌以及由内皮(endotherical)细胞衍生的癌症。
治疗方法包括通过非肠道或口服给予一种有效量的本发明所选择的化合物，优选分散在可药用载体中，本发明组合物的治疗有效量通常为约0.01至约100mg/kg，不过，本领域有经验技术人员将依赖给药途径和病人的年龄和疾病状况很容易地确定。对于急性或慢性疾病来说，可以将本发明组合物的治疗有效量以每天1-10次或多次给予。当按照本发明给予本发明化合物时，没有不适宜的毒理学作用。
本发明化合物也用作抗炎剂和抗真菌剂。因此，本发明组合物用于治疗人、动物的炎症和真菌感染，和植物的真菌感染。
包括本发明化合物，和/或其衍生物的药物组合物可配制成用于非肠道给药的溶液或冻干粉剂。粉剂可在使用前通过加入适宜的稀释剂或其它可药用载体再配制。如果以液体形式使用，优选将本发明组合物配制成缓冲、等渗的水溶液。适宜的稀释剂的实例为标准等渗盐水溶液，标准5％葡萄糖水溶液和缓冲的醋酸钠或醋酸铵的溶液。该液体制剂适用于非肠道给药，但也可以用于口服给药。
可将赋形剂如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠、柠檬酸钠或其它任何本领域技术人员已知的赋形剂加到含有本发明化合物的药物组合物中。或者，可将药物化合物包在胶囊中、压片或制备成乳剂或糖浆剂用于口服给药。可加入可药用固体或液体载体来增强或稳定组合物，或者便于组合物的制备。液体载体包括(但不限于此)糖浆、花生油、橄榄油、甘油、盐水、醇和水。固体载体包括(但不限于此)淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、teffa alba、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石粉、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。载体也可以包括缓释物质，如包括(但不限制于此)单一的或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。固体载体的量可改变，但优选每剂量单位为约20mg至约1g。
用常规技术来确定药物剂量，如对于片剂形式来说，所述技术包括(但不限制于此)磨碾、混合、制粒和压片(如果需要)；或者对于硬明胶胶囊形式来说，所述技术包括(但不限于此)磨碾、混合和填充。当使用液体载体时，制剂将为糖浆、酏剂、乳剂或含水或不含水的悬浮液形式。该液体制剂可以直接给药或填充到软胶囊中。
下列实施例用于说明本发明。这些实施例不以任何形式限制本发明的范围，而用于说明如何制备和使用本发明化合物。在该实施例中，所有的温度为摄氏度。RT代表室温。
制备2-氯-6-((4-甲氧基苯基)甲氨基)-9-异丙基嘌呤(2)将2-氯-6-((4-甲氧基苯基)甲氨基)嘌呤悬浮在无水DMF(5ml)中并用氢化钠的60％悬浮液(82mg，2.06mmol)处理。将该悬浮液搅拌30分钟，在该过程中，溶液变成澄清的黄/绿色。用5分钟的时间加入2-碘代丙烷(0.280ml，1.7当量)并将得到的溶液搅拌2天。加入水并将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层蒸发得到产品异丙基嘌呤。
制备2-二乙醇氨基-6-((4-甲氧基苯基)甲氨基)-9-异丙基嘌呤(3)将嘌呤(1.65g，4.98mmol)溶解在DMSO(12ml)和二乙醇胺(4ml)中，然后在140℃下加热2-3天，继而在160℃下加热1天。将该溶液冷却并加入水饱和的丁醇(100ml)。然后该溶液先用水(3×50ml)洗涤，再蒸发，得到棕色油状物。将此残留物用硅胶色谱层析，用乙酸乙酯洗脱，然后用3％甲醇的乙酸乙酯液洗脱，得到产品。
1H-NMR(δCDCl3)7.29(brs，1H)，7.25(d，2H)，6.94(brs.1H)，6.83(d.2H)，5.43(brs.＜2H)，4.63(brs.2H)，4.53(m 1H)，3.86(t.4H)，3.76(m，7H)，1.47(d6H)。
表1指明按照本实施例所阐述的合成方法制备的本发明化合物。
表1通过实施例1方法制备的化合物
实施例2该实施例描述了依照下述一般合成图解制备本发明化合物的方法
制备{2-氯嘌呤-6-基}[(4-氯苯基)甲基]胺向15g(0.0794mol)2，6-二氯嘌呤在250ml无水乙醇的悬浮液中加入12.7ml(0.0873mol)三乙胺及10.62ml(0.0873mol)4-氯苄胺。该混合物在80℃下回流16小时(观察有奶油状白色沉淀形成)。将反应混合物冷却、过滤分出沉淀物。该沉淀物用乙醇(350ml)洗涤后高真空干燥24小时。以1H-NMR鉴定产物。
制备{2-氯-9-(甲乙基)嘌呤-6-基}[(4-氯苯基)甲基]胺向6g(0.020mol)2-氯-6-(4-氯苯基)甲氨基嘌呤在41ml无水DMF中的溶液加入5.64g(0.041mol)无水碳酸钾和3.41ml(0.035mol)2-碘丙烷，並在室温下搅拌16小时。向该混合物中加入500ml水並搅拌1小时。滤出沉淀物，用水(350ml)洗涤后于50℃下真空干燥16小时。所得产品为灰白色固体，以1H-NMR鉴定之。
制备{2-[(2-氨基乙基)氨基]-9-(甲基乙基)嘌呤-6-基}[(4-氯苯基)甲基]胺向3.36g(0.01mol){2-氯-9-(甲基乙基)嘌呤-6-基}[(4-氯苯基)甲基]胺在13ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液加入4.68ml(0.70mol)的2-氨基乙胺，该混合物在140℃下加热24小时。该化合物在硅胶上，用二氯甲烷/甲醇混合物进行不同梯度的色谱层析，並引出1-甲基-2-吡咯烷酮。该混合物溶于二氯甲烷再用水(520ml)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并蒸发得到灰白色固体。产物以1H-NMR鉴定並以RP-HPLC检验分析(YMC C-18色谱柱；50×4.4mm；S-5120A；0.1％TFA-水(三氟乙酰丙酮-水/0.1％TFA-乙腈)。
下面表2指明按照本实施例所阐述的一般合成方法制备的本发明化合物。表2中，MS代表质谱、MH+代表母体分子的离子加上一个氢原子的质量。
表2通过实施例2方法制备的化合物
实施例3该实施例描述了制备本发明化合物的方法。该实施例中所公开的合成方法仅是实施例1中所公开的合成方法略加修改。 按照上述方法制备下列化合物。
制备2，6-二氯-9-异丙基嘌呤(4)在室温下，向0.76g 2，6-二氯嘌呤在5ml无水DMF的溶液中加入0.16g(1.1当量)50％氢化钠/油粉剂。当停止放出氢气时，将大量过量的(2ml)2-碘丙烷加入到该阴离子溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌3天。用30ml水使反应终止並用乙酸乙酯(350ml)萃取反应物。合并有机萃取液，然后相继用350ml水和20ml盐水洗涤。乙酸乙酯溶液经无水硫酸镁干燥然后蒸发。将该化合物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯混合物进行各种梯度的快速色谱层析並得到N-9产物和N-7异构体。
制备2-氯-6-苯氨基-9-异丙基嘌呤(5)将2，6-二氯-9-异丙基嘌呤(0.019g，0.081mmol)溶解在丁醇(0.5ml)中並加入苯胺(0.044ml，0.244mmol)。将反应混合物加热到120℃保持10小时，冷却，用EtOAc稀释並用水洗涤3次。将该混合物用MgSO4干燥並浓缩至灰白色固体。
制备2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苯氨基)-9-异丙基嘌呤(6)将67mg 2，6-二氯-N-9-异丙基嘌呤和100mg 4-苯基苯胺在1ml正辛醇中的溶液加热至80℃，保持24小时。真空除掉正辛醇並用1ml 40％二乙醇胺的MDSO溶液代替。将溶液在130℃下加热48小时。将反应物冷却至室温，然后用10ml水稀释並接着用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并有机萃取液並相继用3×20ml水和10ml盐水洗涤。将该乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥並过滤，然后将溶剂蒸发。将65mg粗产物从THF-乙醚溶液中结晶。
表3指明按照本实施例所述的一般合成方法制备的本发明化合物。
表3通过本实施例3方法制备的化合物
实施例4该实施例描述了制备本发明化合物的方法。该实施例中所公开的合成方法仅是实施例1中所公开的合成方法的略加修改。
按照上述方法制备下列化合物制备2，6-二氯-9-异丙基嘌呤(4)在室温下，将2，6-二氯嘌呤(5.00g，26.4mmol)悬浮在55ml无水DMF中并用氢化钠处理，即将其60％的分散体(1.27g，31.75mmol)分次加入。搅拌1小时后，加入2-碘丙烷(4.5ml，44.98mmol)，将反应物搅拌2天。将反应物倾入乙醚中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次并用水洗涤1次。将该混合物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将该浓缩物在硅胶上色谱层析，用10％丙酮的二氯甲烷溶液洗脱，得到所需N-9烷基化产物的白色固体。
制备2-氯-6-(甲基巯基)苯氨基-9-异丙基嘌呤(5A)将2，6-二氯-9-异丙基嘌呤(0.15g，0.649mmol)溶解在正丁醇(4ml)中并加入4-(甲基巯基)苯胺(0.089ml，0.714mmol)和三乙胺(0.20ml，1.43mmol)。将反应混合物在80℃下加热过夜。将冷却的反应物用乙酸乙酯稀释后用1×1M HCL，1×饱和碳酸氢钠，和1×盐水洗涤然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物在硅胶上色谱层析并用2％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到所需产物的白色固体。
制备2-二乙醇氨基-6-(4-甲基巯基)苯氨基-9-异丙基嘌呤(6A)将嘌呤(0.18g，539mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(3ml)和二乙醇胺(1ml)中，然后在120℃下加热过夜。将冷却的反应物倾入乙醚中并用水洗涤3次，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物在硅胶上色谱层析，用5％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到所需产物的灰白色固体。
1H-NMR(δ，CDCl3)8.08(s，1H)，7.58(d，2H)，7.47(s，1H)，7.18(d，2H)，4.95(brs，＜2H＝，4.52(m，1H)3.94(m，4H)，3.83(m，4H)，2.43(s，3H)，1.47(d，6H)。
制备4-(2-噻吩基)苄腈在与2，6-二氯-9-异丙基嘌呤反应前，首先必需合成某些R1’基。可通过各种偶合方法和有机合成领域的熟练技术人员已知的其它合成方法来合成这些基团。
向耐压管中加入4-溴苄基腈(0.2g，1.10mmol)，四(三苯基膦)鈀(O)(0.127g，0.1当量)和2-噻吩基硼酸(0.211g，1.65mmol)。将反应物真空冲洗并用干燥氮气冲洗3次。冲洗后，将乙二醇二甲醚(5.5ml)和碳酸钠水溶液(2.53ml，1M)加到该耐压管中。然后，将该耐压管密封并在80℃下加热过夜。将冷却的反应物用乙醚稀释并用水洗涤2次，再用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物在硅胶上色谱层析，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到所需产物的白色固体。
制备4-(2-噻吩基)苄胺将4-(2-噻吩基)苄腈(0.086g，0.464mmol)溶解在无水四氢呋喃(THF)(1.6ml)中，然后滴加氢化铝锂(LAH)(0.46ml，0.464mmol，1M的THF液)。将反应物在室温下搅拌过夜。TCL(5％甲醇的二氯甲烷溶液)显示仍然存在起始物质。再加入1当量LAH。加入1小时后，通过Fieser和Fieser方法将水(17.46μl)，氢氧化钠水溶液(17.46μl，15％的溶液)和水(52.37μl)按顺序相继加到反应物中，将反应终止。然后将反应物用乙醚和水稀释并用乙醚萃取2次，然后经硫酸钠干燥后，真空浓缩。残留物作为原料使用，不必进一步纯化。
下表4指明按照本实施例所阐述的合成方法制备的本发明化合物。
表4通过实施例4方法制备的化合物
实施例5该实施例描述了制备本发明化合物的方法。该实施例中所公开的合成方法仅是将实施例1中所公开的合成方法略加修改。
按照上述方法制备下列化合物。
制备2-氨基-6-氯-9-甲基嘌呤(7)将2-氨基-6-氯嘌呤(1.08g，6.4mmol)悬浮在无水DMF(75ml)中并用氢化钠的60％悬浮液(0.28g，7mmol)处理。将该悬浮液搅拌15分钟，然后加入碘甲烷(0.44ml，7.06mmol)，将得到的黄色溶液搅拌1小时45分钟。滤去固体，将滤液蒸发10分钟，然后加入水达10分钟。将得到的固体滤出并干燥过夜，得到以N-7和N-9烷基化产物的混合物形式的产物。将残留的液体放置过夜并在第二天收集得到更多的结晶并干燥。
制备-6-氯-2-(2-甲氧基乙酰基氨基)-9-甲基嘌呤(8)将上述异构体混合物溶解在二氯甲烷和吡啶(2当量)中，然后用甲氧基乙酰氯(4当量)处理。将反应物在室温下搅拌直至完全反应。将反应物蒸发并通过硅胶柱过滤，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，然后用硅胶色谱纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，分离得到所需产物。
表5指明按照本实施例所阐述的合成方法制备的本发明化合物。
表5通过实施例5方法制备的化合物
实施例6该实施例描述了制备本发明化合物的方法。该实施例中所公开的合成方法仅仅是实施例1中所公开的合成方法略加修改。 按照上述方法制备下述化合物。
制备2-氯-6-(4-苯基苄氨基)嘌呤(9)将2，6-二氯嘌呤(5.0g，26.45mmol)悬浮在正丁醇(50ml)中，加入4-苯基苄胺(6.61g，29.1mmol)和三乙胺(4.1ml，29.1mmol)。将该溶液在120℃下加热过夜然后冷却。用过量的正丁醇将产物滤出并用100ml 1M HCl和200ml水洗涤沉淀物。将该固体在70℃下真空干燥过夜，得到所需产物的淡黄色固体。
制备2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苄氨基)嘌呤(10)将2-氯-6-(4-苯基苄氨基)嘌呤(2.0g，5.96mmol)和二乙醇胺(11.4ml，119.2mmol)及N-甲基吡咯烷酮(10ml)一起加入并在120℃下加热过夜。将冷却的反应物倾入二氯甲烷中并用水洗涤2次。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到所需产物的淡绿色固体，将其在70℃烘箱中进一步真空干燥2天。
制备2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苄氨基)-9-甲基嘌呤(11)将2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苄氨基)嘌呤(0.05g，0.124mmol)溶解在无水DMF中并用氢化钠60％分散体(5.5g，0.136mmol)处理1小时。加入碘甲烷(0.009ml，0.148mmol)并将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将反应物倾入乙醚中并用饱和碳酸氢钠洗涤2次，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物在硅胶上色谱层析，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到白色固体产物。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.55(m，4H)，7.41(m，4H)，7.35(m，4H)，6.41(brs，＜1H)，5.10(brs，＜2H)，4.72(brs，2H)，3.86(m，4H)，3.74(m，4H)，3.59(s，3H)。
表6指明按照本实施例所阐述的合成方法制备的本发明化合物。
表6通过实施例6方法制备的化合物
实施例7在下列测试中评估本发明组合物。
CDK2测定测定本发明组合物CDK2抑制活性。该检测系统(总体积50μl)包含50mM Tris-Cl，PH7.4，10mM MgCl2，5mM DTT，1μg组蛋白HI，30μM ATP(1μCiγ32P标记的ATP)，10μg BSA和1ng纯CDK2。在30℃下孵育30分钟，通过加入10μl 10％TCA将反应终止并将样品在硝基纤维素滤纸上吸干。将这些滤纸在10％TCA中彻底洗涤并测定放射性。空白不含酶。为了确定本发明各种化合物的效力，将化合物以100-0.02μg/ml的浓度加到上述测定中。孵育30分钟后，将测定管如上操作。在全部测定过程中，加入各种浓度的olomoucine并将其用作为一种标准的阳性对照。表7中所列出的IC50(酶)定义为50％抑制CDK2活性时所需的化合物的浓度。
表7本发明选择性代表物的生物活性
本发明化合物抑制细胞增殖性能证明这些化合物在大约0.05μg/ml-100μg/ml的范围、优选低于0.5μg/ml便具有抑制细胞增殖的能力。
采用下列细胞系进行了类似的测定P388鼠淋巴瘤细胞系；L1210-鼠淋巴细胞性血癌细胞系；CaCo2-人结肠腺癌细胞系；MCF7-人乳腺癌细胞系；PupVSMC-鼠新生主动脉平滑肌细胞系；Ovcar-人卵巢癌细胞系；Panc1-人胰腺腺癌细胞系以及HUVEC-人脐带内皮细胞系。
本发明的某些组合物对上述一种或多种细胞系的抑制活性报告于下列表8和表9中。
表8抑制细胞增殖的IC50(μg/ml)
表9
MRC-5＝人成纤维细胞PupVSMC＝鼠新生主动脉平滑肌细胞表10
结果表明，给予化合物3的鼠比对照组鼠存活时间长。
在

图1中可见该实施例的结果。按照图1，将实施例1中化合物3用到受损的颈动脉中使得该颈动脉新血管内膜区域减少大约88％，相比之下，单独用盐水处理的颈动脉新血管内膜区域减少6％。
细胞溶解产物的制备将单层(75cm2)HUVEC细胞用LPS(100ng/ml)处理5分钟，然后快速除掉细胞基质并将该单层HUVEC细胞用冰冷PBS洗涤3次。将该细胞层刮到10ml PBS中并通过离心(3000rpm，5分钟，4℃)使细胞成团。将细胞团在0.2ml溶解缓冲剂(20mM HEPES，PH7.3，50mMNaCl，10mM MgCl2，1mM EDTA，1mM EGTA，1mM原钒酸钠，10mMβ-甘油磷酸酯，1mM苯甲基磺酰氟，1mM二硫代苏糖醇，0.5％NonidetP-40)中于37℃下频繁往复倒置容器，孵育15分钟而制备细胞溶解产物。通过微离心(10,000xg，15分钟，4℃)自样品中去除细胞碎片，上清液通过向溶胞缓冲液中加入100ml琼脂糖4B的悬浮液并在4℃下缓和混合1小时而予以“预清除”。通过微离心分出琼脂糖4B珠，并将该上清液分成若干等分在80℃下贮存。
固相IκB-α激酶的测定将1μg即相应于人体IκB-α激酶总长度的GST-IκB-α(来自Santa Cruz Biotechnology公司)与20μl 50％谷胱甘肽S、琼脂糖4B(Pharmacia公司)的浆状物一同于反应缓冲液(20mMHEPES，PH7.3，10mM MgCl2，15mMβ-甘油磷酸酯，0.5mM原钒酸钠，0.5mMEGTA)中在室温下孵化30分钟。用0.5ml反应缓冲液通过再悬浮和微离心将GST-IκB珠状复合物洗涤3次。然后将10μg HUVEC细胞溶解产物蛋白100μl反应缓冲液加到GST-IκB珠状复合物中，所得混合物于4℃、温和混合下孵化一小时后，将珠状复合物用含0.2M NaCl的反应缓冲液洗涤3次，再用反应缓冲液本身洗涤1次。最后将珠状复合物再次悬浮于20μl含5μCi[Y-32P]ATP(＞5000Ci/mmol，美国马省波士顿市NewEngland Nuclear公司)的反应缓冲液中并在室温下孵化15分钟。加入10μl SDS-PAGE试样缓冲液终止反应。煮沸3分钟然后通过SDS-PAGE(10-20％梯度凝胶制品，BioDad)分离。电泳后凝胶用50％甲醇和10％醋酸进行15分钟固定处理，然后用蒸馏水洗涤3次，每次历时5分钟，再经5％甘油处理达15分钟后，彻底干燥、以放射自显影法(X-OMAT XAR-5Kodar)向底片爆光。
凝胶内激酶的测定采用改进的前已发表方法(11，19，20)测定IκB-α同功酶的活性。按照前述方法制备基本为复制型的IκB-谷胱甘肽、琼脂糖4B珠状复合物的样品，并通过12％SDS-PAGE凝胶对该样品进行电泳分离，此前该凝胶已在15μg/ml GST-IκB-α存在下完成了聚合。电泳完成后凝胶用50mM Tris-HCl(PH8.0)，5mMβ乙硫醇；20％异丙醇温和洗脱两次，每次历时30分钟，以去除DSD。然后凝胶内的蛋白质在100ml 50mM Tris-HCl(PH8.0)；5mMβ-乙硫醇；0.04％吐温40中孵化45分钟予以变性。随后将凝胶二等分切开以分离复制型样品、其中一份凝胶在10ml反应缓冲液本身中孵化，而另一份在含有10μg/ml 2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苯氨基)-9-异丙基嘌呤(实施例2中的化合物6)的10ml反应缓冲液中在室温下孵化1小时然后加入10μCi[Y-32P]ATP并在室温下继续孵化1小时。两份凝胶均用100ml含1％磷酸钠的5％三氯乙酸进行每次历时15分钟的多次洗涤直至1ml的洗出液放射性强度与背景相接近。然后将凝胶彻底干燥并以放射自显影法向底片爆光。
制备2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苄氨基)-9-异丙基嘌呤环氧化物活化的琼脂糖6B亲和性材料选择冷冻干燥的环氧化物活化的琼脂糖6B(Pharmacia LKB，Piscataway，NJ)进行偶合反应，是由于其在含有羟基的配体和琼脂糖上的环氧化物基团之间具有形成醚键的能力，按制造商的说明书，将凝胶溶胀，将100mg的实施例2的化合物6溶解在1ml偶合溶液(1.2∶1v/v二甲基甲酰胺0.1N氢氧化钠)中并在室温及轻轻搅拌下与0.5ml膨胀的凝胶在PH10-11下混合72小时。在50℃下，用1M乙醇胺将过量的反应基团阻滞4小时并将凝胶淤浆倾入1ml注射柱中。用三次交替的循环活化树脂，即，各自为20柱体积的PH4.0(0.1M乙酸盐，0.5M氯化钠)和PH8.0(0.1M Tris-HCl，0.5M氯化钠)缓冲液和20柱体积的反应缓冲液(20mM HEPES，PH7.3，10mM MgCl2，15mMβ-甘油磷酸酯，0.5mM原钒酸钠，0.5mM EGTA)。所得柱在4℃下于含有0.5％叠氮化钠的反映缓冲液中储存并在每次使用前按上文所述以低和高PH缓冲液交替循环而再生。
活化的HUVEC细胞溶解产物(500μg蛋白质在1ml反应缓冲液中)连续5次通过CVT-1545琼脂糖基质并储存通过的液体(未固结的材料)。然后用1ml反应缓冲液将材料洗涤3次(洗涤液1-3)，再用含有0.5M氯化钠的反应缓冲液洗涤3次(洗脱液1-3)。测定各样品等分试样(自1ml中取20μl)在GST-IκB-琼脂糖珠状复合物上的磷酸化的能力并通过SDS-PAGE按上文所述方法来分析。
富含IκB-α激酶亲和性的测定自亲和性基质获得的整体0.5M氯化钠洗脱液用作进行IκB-α激酶滤盘测定的酶源。每个反应物在20μl反应缓冲液中都含有富含亲和性的IκB-α激酶(1μg蛋白质)、10ngGST-IκB-α激酶和0.5μCi[y-32P]ATP(＞5000Ci/mmol，New EnglandNuclear Corp，Boston，MA)。反应物在室温下孵化15分钟并通过加入2μl 0.5M EDTA予以终止。将反应混合物点入磷酸纤维素滤盘(Gibco BRLLife Technologies，Gaithersburg，MD)并在轻轻震摇下用0.15M磷酸洗涤滤盘15分钟，共洗3次(用300ml 0.15M磷酸共洗涤10个滤盘)。在第3次洗涤后，将滤盘空气干燥，放入闪烁液中并通过液体闪烁光谱法测定。
电泳流动性位移测定使用高盐缓冲液提取方法制备核提取物。通过在37℃下、T4聚核苷酸激酶孵化1小时，用5μCi[y-32P]ATP(＞5000Ci/mmol，New England Nuclear Corp，Boston，MA)对10pmol双股NF-κB共有基序的低聚核苷酸(5’-AGTTGAGGGGACTTTCCCAGGC-3’.Promega)进行5’端标记。未结合的核苷酸通过使反应混合物经过1ml交联葡萄聚糖Sephadex G-5-spin柱来除去。结合测定在室温下进行1小时，其组成为10μg核提取蛋白质、1μg鲑精子DNA、和5×104cpm32P标记的共有基序的低聚核苷酸，并且有或无50倍未标记的低聚核苷酸存在。通过8％无变性聚丙烯酰胺凝胶电泳来解析DNA-蛋白质复合物，凝胶在滤纸上干燥并通过放射自显影法观测。
表11本发明选择的代表性化合物的酶活性

1.具有下式的2，6，9-三取代嘌呤组合物 式中R1为卤素或R1’-X其中X＝NH、O、S、S(O2)；R1’为烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基，上述每个基团具有1-20个碳原子，所述烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基可用1-3个独立选自如下一组基团的取代基选择取代卤素、芳基、CF3、杂芳基、杂环基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23、CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20；R2为氢或选自如下一组基团的烃基烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基，上述基团每个具有1-20个碳原子，上述烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基可用1-3个独立选自如下一组基团的取代基选择取代卤素、芳基、杂芳基、杂环基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21，NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、R20SO2R21、OR20，OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23、CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20；R3为卤素、羟基、硫基、烷氧基、烷硫基、烷基、-NR4R5或具有下式的组成部分 其中m＝1-3，n＝1-3，o＝1-3，y＝羰基、-NR4R5、羟基、硫羟基、烷氧基，烷基硫羟基；R4和R5各自为氢、OR20、NR20R23、或选自如下一组基团的烃基烷基、酰基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基，这些基团各具1-20个碳原子，所述烷基、酰基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基可用1-3个独立选自如下一组基团的取代基选择取代卤素、芳基、杂芳基、杂环基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23、CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20；条件是当Y为羰基时，Y和R4’一起可为单个氧原子，R4”和R5”一起可为单个氧原子，R4?和R5?一起可为单个氧原子，而且其中当R3是2-羟乙氨基和R2是甲基时，R1’-X不是氨基、3-甲基-2-丁氨基、苄氨基或间-羟基苄氨基，当R3不是2-羟乙氨基、R2是异丙基时，R1’-X不是苄氨基、间-羟基苄氨基或3-甲基丁氨基，当R3为2-羟乙氨基且R2为2-羟乙基时，R1’-X不是苄氨基，且当R3选自2-甲基-2-羟丙氨基和2-二甲氨基乙氨基并且R2是甲基时，R1’-X不是苄氨基；R20选自以下一组基团H、C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、链烯基、链炔基、杂环基、芳基和杂芳基可用1-3个独立选自如下一组基团的取代基选择取代卤素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳酰氨基、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和杂芳基；R21选自以下一组基团C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基和杂芳基可用1-3个独立选自如下一组基团的取代基选择取代卤素、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OR20、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2，且每个可选择的杂芳基、芳基和杂环基取代基可用卤素、烷基、CF3、氨基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰氨基、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20选择取代；R22是选自如下一组基团C1-15烷基、C2-15链烯烃、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、链烯基、链炔基、杂环基、芳基和杂芳基可用1-3个独立选卤素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰氨基、CN，O-C1-6烷基、CF3、芳基和杂芳基的取代基选择取代；R23为R21或是H。
2.权利要求1的2，6，9-三取代嘌呤组合物，其中R1’为烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基，上述每个基团具有1-20个碳原子，上述烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基可用1-3个独立选自如下一组基团的取代基选择取代卤素、CF3、芳基、杂芳基、杂环基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20、CONR20R23和COR20；R2是氢或选自如下一组基团的烃基取代的烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基，上述基团每个具有1-20个碳原子，上述烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基可用1-3个独立选自如下一组基团的取代基选择取代卤素、芳基、杂芳基、杂环基、R22、SR20，S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20、CONR20R23和COR20；R4和R5各自独立为氢、OR20、NR20R23或选自如下一组基团的烃基烷基、酰基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基，这些基团各具1-20碳原子，且所述烷基、酰基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基可用1-3个独立选自如下一组基团的取代基选择取代卤素、芳基、杂芳基、杂环基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20、CONR20R23和COR20；R20选自如下一组基团H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-15杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、链烯基、杂环基、芳基和杂芳基可用1-3个独立选自卤素、烷基、一或二烷基氨基、芳烷基或芳基或杂芳基酰氨基、CN、-C1-6烷基、CF3、芳基和杂芳基的取代基选择取代；R21选自以下一组基团C1-8烷基、C2-8链烯基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、链烯基、芳基、杂环基和杂芳基可用1-3个独立选自如下一组基团的取代基选择取代卤素、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OR20、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2，且每个可选择的杂芳基、芳基和杂环基取代基可用卤素、烷基、CF3、氨基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰氨基、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20选择取代；和R22选自如下一组基团C1-8烷基、C2-8链烯烃、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、链烯基、杂环基、芳基和杂芳基可用1-3个独立选自卤素、烷基