专利名称：芳基稠合的氮杂多环化合物的制作方法本发明涉及芳基稠合的氮杂多环化合物，所述化合物由下式I更为具体地定义。式I的化合物与神经元烟碱性乙酰胆碱特异性受体部位结合，并用于调节胆碱能功能。这些化合物用于治疗炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病和克隆氏病)，肠道易激综合征，痉挛性肌张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，乳糜泻，囊炎，血管收缩，焦虑，惊恐性障碍，抑郁，双相性精神障碍，孤独症，睡眠障碍，时差，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，认知机能障碍，高血压，贪食症，厌食，肥胖，心律失常，胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上麻痹，化学品依赖和成瘾(例如，对烟碱(和/或烟草制品)，酒精，苯二氮卓类，巴比妥酸盐，类阿片或可卡因依赖或成瘾)，头痛，偏头痛，中风，创伤性脑损伤(TBI)，强迫观念与行为障碍(OCD)，精神病，亨廷顿氏舞蹈病，迟发性运动障碍，运动过度，诵读困难，精神分裂症，多梗死性痴呆，与年龄有关的认知衰退，癫痫，包括小发作失神癫痫，阿尔茨海默氏型老年性痴呆(AD)，帕金森病(PD)，注意涣散多动症(ADHD)和图雷特综合征。本发明的化合物还可与抗抑郁剂如三环类抗抑郁剂或5-羟色胺重摄取抑制性抗抑郁剂(SRI)联合应用，以治疗与AD，PD，中风，亨廷顿氏舞蹈病或创伤性脑损伤(TBI)有关的认知衰退和抑郁；与蕈毒碱激动剂联合使用以刺激中枢蕈毒碱和烟碱受体，从而用于治疗如ALS，认知机能障碍，与年龄有关的认知衰退，AD，PD，中风，亨廷顿氏舞蹈病和TBI；与神经营养因子如NGF联合使用以使胆碱能增强作用最大化，从而用于治疗如ALS，认知机能障碍，与年龄有关的认知衰退，AD，PD中风，亨廷顿氏舞蹈病和TBI；或与减缓或阻止AD的试剂如识别增强剂，淀粉状蛋白聚集抑制剂，分泌酶抑制剂，τ激酶抑制剂，神经元抗炎剂和雌激素样治疗联合使用。与神经元烟碱受体部位结合的其它化合物在1997年11月4日提交的美国专利申请08/963,852中提及。上述的申请与本申请一起共有，并在本文被全部引用作为参考。发明概述本发明涉及下式的芳基稠合的氮杂多环化合物，及这样的化合物的药学上可接受的盐 R1为氢，(C1-C6)烷基，非共轭(C3-C6)链烯基，苄基，XC(＝O)R13或-CH2CH2-O-(C1-C4)烷基；R2和R3独立地选自氢，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，羟基，硝基，氨基，卤，氰基，-SOq(C1-C6)烷基，其中q为0、1或2；(C1-C6)烷基氨基-，[(C1-C6)烷基]2氨基-，-CO2R4，-CONR5R6，-SO2NR7R8，-C(＝O)R13，-XC(＝O)R13，芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述芳基选自苯基和萘基；杂芳基-(C0-C3)烷基-或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述杂芳基选自含有1-4个选自氧，氮和硫的杂原子的5-7元芳环；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2为(C1-C6)烷基氨基-或[(C1-C6)烷基]2氨基-，且其中所述X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分包含至少一个碳原子，且其中所述(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分的1-3个碳原子可任选被氧、氮或硫原子置换，条件是任意两个这样的杂原子必须被至少两个碳原子分隔开，且其中所述(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-的任何烷基部分可任选被2-7个氟原子取代，且其中所述芳基-(C0-C3)烷基-和所述杂芳基-(C0-C3)烷基-的各烷基部分的碳原子之一可任选被氧、氮或硫原子置换，且其中各前述芳基和杂芳基可任选被一个或多个取代基取代，优选被0-2个取代基取代，这些取代基独立地选自可任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基，可任选被2-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，卤(例如氯、氟、溴或碘)，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基氨基-，[(C1-C6)烷基]2氨基-，-CO2R4，-CONR5R6，-SO2NR7R8，-C(＝O)R13和-XC(＝O)R13；或者R2和R3，与其所连的碳一起形成4-7元单环或10-14元双环，饱和或不饱和碳环，其中所述单环的1-3个非稠合碳原子，和非式I所示苯并环部分的所述双环的1-5个碳原子，可任选独立地被氮，氧或硫置换，且其中所述单环和双环可任选被一个或多个取代基取代，优选单环被0-2个取代基取代，而双环被0-3个取代基取代，这些取代基独立地选自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子总数不超过6，且其中任何烷基部分可任选被1-7个氟原子取代；硝基，氧基，氰基，卤，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基-，[(C1-C6)烷基]2氨基-，-CO2R4，-CONR5R6，-SO2NR7R8，-C(＝O)R13和-XC(＝O)R13；各R4，R5，R6，R7，R8和R13独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R5和R6，或R7和R8与其所连的氮一起形成吡咯烷，哌啶，吗啉，氮杂环丁烷，哌嗪，-N-(C1-C6)烷基哌嗪，或硫代吗啉环，或其中的环硫被亚砜或砜置换的硫代吗啉环；和各X独立地为(C1-C6)亚烷基；条件是(a)至少R1，R2和R3之一必须不为氢，和(b)当R2和R3为氢时，R1不能为氢，(C1-C6)烷基或非共轭(C3-C6)链烯基。在R2和R3定义范围内的可能的杂芳基的例子如下噻吩基，噁唑基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，四唑基，异噻唑基，三唑基，咪唑基，四唑基，吡咯基和以下基团 其中R9和R18之一为氢或(C1-C6)烷基，而另一个与式I的苯并环结合。本发明的化合物的实施例为式I的化合物，及其药学上可接受的盐，其中R2和R3与式I的苯并环一起形成选自以下结构式的双环系统 其中R10和R17独立地选自氢，(C1-C6)烷基；和(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的总数不超过6，且其中任何烷基部分可任选被1-7个氟原子取代；硝基，氰基，卤，氨基，(C1-C6)烷基氨基-，[(C1-C6)烷基]2氨基-，-CO2R4，-CONR5R6，-SO2NR7R8，-C(＝O)R13，-XC(＝O)R13，苯基和单环杂芳基，其中所述杂芳基的定义如在上述式I的化合物的定义中R2和R3的定义；本发明的其它实施方案涉及式I的化合物，及其药学上可接受的盐，其中R2和R3与式I的苯并环一起形成选自以下化合物的双环或三环系统 其中R10和R17如以上定义，而m为0、1或2，且其中环A的碳原子之一可任选被氧或N(C1-C6)烷基置换。本发明的其它实施方案涉及式I的化合物，及其药学上可接受的盐，其中R2和R3都不通过氧原子与式I的苯并环相连。本发明的其它实施方案涉及式I的化合物，及其药学上可接受的盐，其中R2和R3不与式I的苯并环一起形成双环或三环系统。本发明的其它实施方案涉及式I的化合物，其中R2和R3之一或二者都为-C(＝O)R13，其中R13为(C1-C6)烷基。本发明的进一步的实施方案涉及式I的化合物，其中R2和R3之一或二者都为-C(＝O)R13，其中R13为可任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷基。其它的实施方案涉及式I的化合物，其中R2和R3之一为CF3，氟，氰基，(C2-C6)炔基或C2F5。
本发明的其它的进一步的实施方案涉及具有以下结构的式I的化合物 其中R1如以上定义；而R2和R3为氢，可任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基；-C(＝O)(C1-C6)烷基，氰基，羟基，硝基，氨基，-O(C1-C6)烷基或卤；附带条件是当R1为氢，(C1-C6)烷基或非共轭(C3-C6)链烯基时，R2和R3不能都为氢。
具体的式I的化合物的实施例为如下的化合物，且在分子中存在一个或多个不对称中心的情况下，这些化合物可包括外消旋混合物或单一的对映体5，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，9-三烯-6-酮；6-氧-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；2-氟-N-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-5-基)-苯甲酰胺；6-甲基-5-硫杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，6，9-四烯；4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；N1-[10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基]乙酰胺；4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；4，5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；3-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇；4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；N4，N4-二甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰胺；4-(1-吡咯烷基磺酰基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；3-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；3-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；8-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮；6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-氯-10-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮；6-氯-3-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；及其药学上可接受的盐。
本发明的其它实施方案化合物包括但不限于6-甲基-5，7-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；6-甲基-5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；5，7-二甲基-6-氧-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；5，7-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；6-氧-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；6-甲基-5-硫杂-5-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；
7-二甲氨基-5-硫杂-5-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；6，7-二氧-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，9-三烯；5，8-二甲基-6，7-二氧-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，9-三烯；5-氧杂-7-甲基-6-氧-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；4-乙炔基-5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-氟-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；4-乙炔基-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；4，5-双三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；及其药学上可接受的盐。本发明的其它实施方案为以上列出的化合物的盐酸盐。
本发明还涉及下式的化合物 其中P为氢，甲基，COOR16，其中R16为(C1-C6)烷基，烯丙基，2，2，2-三氯乙基或(C1-C6)烷基；-C(＝O)NR5R6，其中R5和R6如以上式I中定义；-C(＝O)H，-C(＝O)(C1-C6)烷基，其中烷基部分可任选被1-3个卤原子取代，优选被1-3个氟或氯原子取代；苄基或叔丁氧基羰基(t-Boc)；且R14和R15独立地选自氢，可任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基；-C(＝O)(C1-C6)烷基，氰基，羟基，硝基，氨基，-O(C1-C6)烷基或卤；条件是当P为氢，(C1-C6)烷基或非共轭(C3-C6)链烯基时，R14和R15不能都为氢。这种化合物用作合成式I的化合物中的中间产物。
本发明还涉及下式的化合物 其中R2和R3如以上定义；而P’为COOR16，其中R16为烯丙基，2，2，2-三氯乙基或(C1-C6)烷基；-C(＝O)NR5R6，其中R5和R6亦如以上定义；-C(＝O)H，-C(＝O)(C1-C6)烷基，其中烷基部分可任选被1-3个卤原子取代，优选被1-3个氟或氯原子取代；苄基或叔丁氧基羰基。
除非另指，本文所用的术语“卤”包括氟，氯，溴和碘。
除非另指，本文所用的术语“烷基”包括直链基团和碳原子数符合要求的支链和环状基团。
本文所用的术语“烷氧基”指“-O-烷基”或“烷基-O-”，其中“烷基”如以上定义。
本文所用的术语“亚烷基”指具有2个可用的键合位点的烷基(即-烷基-)，其中“烷基”如以上定义。
除非另指，本文所用的术语“一个或多个取代基”指1至基于可用键合位点数的最大可能数目的取代基。
本文所用的术语“治疗(treating)”是指对此术语所应用的疾病或病症，或者这种病症或疾病的一种或多种症状进行逆转、缓解、抑制其进展或预防。本文所用的术语“治疗(treatment)”指治疗行为，如以上刚刚对“治疗”的定义。
式I的化合物可具有光学中心，因此可能存在不同的对映体构型。本发明包括式I化合物的所有对映体、非对映体和其它立体异构体，以及其外消旋混合物和其它混合物。
具体而言，本发明优选的对映体包括(+)-5，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，9-三烯-6-酮；(+)-6-氧-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；(+)-2-氟-N-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-5-基)苯甲酰胺；(+)-6-甲基-5-硫杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；(+)-6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(+)-7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(+)-6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(+)-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(+)-7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(+)-6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(+)-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(+)-6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(+)-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(+)-6-甲基-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(+)-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]]十五-2(10)，3，6，8-四烯；(+)-6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；(+)-7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，6，9-四烯；(+)-4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(+)-4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(+)-4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(+)-N1-[10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基]乙酰胺；(+)-4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(+)-3-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑；(+)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇；(+)-N4，N4-二甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰胺；(+)-4-(1-吡咯烷基磺酰基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(+)-1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；(+)-3-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(+)-4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(+)-3-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(+)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；(+)-4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(+)-6-甲基-5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；(+)-5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)3，8-三烯；(+)-6-甲基-5-硫杂-5-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；(+)-7-二甲氨基-5-硫杂-5-二氧-6， 13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；(+)-5-氧杂-7-甲基-6-氧-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8三烯；(+)-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；(+)-4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(+)-5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；(+)-5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；(+)-4-乙炔基-5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(+)-4-氟-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(+)-4-氯-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(+)-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；(+)-4-乙炔基-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(+)-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；(+)-6-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；(+)-7-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；(+)-7-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；(+)-8-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；(+)-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮；(+)-6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；(+)-6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；(+)-6-氯-10-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；(+)-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮；(+)-6-氯-3-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；及其药学上可接受的盐。
此外，本发明化合物的其它优选的对映体包括
(-)-5，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，9-三烯-6-酮；(-)-6-氧-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；(-)-2-氟-N-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-5-基)苯甲酰胺；(-)-6-甲基-5-硫杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；(-)-6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(-)-7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(-)-6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(-)-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(-)-7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(-)-6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(-)-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(-)-6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(-)-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(-)-6-甲基-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；(-)-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；(-)-6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；(-)-7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，6，9-四烯；(-)-4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(-)-4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(-)-4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(-)-N1-[10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基]乙酰胺；(-)-4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(-)-3-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑；(-)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇；(-)-N4，N4-二甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰胺；(-)-4-(1-吡咯烷基磺酰基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(-)-1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；(-)-3-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(-)-4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(-)-3-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(-)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；(-)-4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(-)-6-甲基-5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；
(-)-5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；(-)-6-甲基-5-硫杂-5-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；(-)-7-二甲氨基-5-硫杂-5-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；(-)-5-氧杂-7-甲基-6-氧-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8三烯；(-)-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；(-)-4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(-)-5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；(-)-5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；(-)-4-乙炔基-5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(-)-4-氟-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(-)-4-氯-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(-)-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；(-)-4-乙炔基-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；(-)-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；(-)-6-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；(-)-7-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；(-)-7-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；(-)-8-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；(-)-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮；(-)-6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；(-)-6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；(-)-6-氯-10-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；(-)-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮；(-)-6-氯-3-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式I的化合物的所有放射性标记的形式。优选的放射性标记的式I的化合物为这样的化合物其中放射性标记选自3H，11C，14C，18F，123I和125I。这样的放射性标记的化合物用作代谢研究如药物动力学研究等和动物与人的结合试验中的研究和诊断工具。
本发明还涉及一种用于在包括人在内的哺乳动物中减少烟碱瘾，或者帮助停止或减少烟草使用的药物组合物，所述组合物包含有效减少烟碱瘾或者帮助停止或减少烟草使用的一定量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种在包括人在内的哺乳动物中减少烟碱瘾或者帮助停止或减少烟草使用的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效减少烟碱瘾或有助于停止或减少烟草使用的一定量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病和克隆氏病)，肠道易激综合征，痉挛性肌张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，乳糜泻，囊炎，血管收缩，焦虑，惊恐性障碍，抑郁，双相性精神障碍，孤独症，睡眠障碍，时差，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，认知机能障碍，高血压，贪食症，厌食，肥胖，心律失常，胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上麻痹，化学品依赖和成瘾(如，对烟碱(和/或烟草制品)，酒精，苯二氮卓类，巴比妥酸盐，类阿片或可卡因的依赖或成瘾)，头痛，偏头痛，中风，创伤性脑损伤(TBI)，强迫观念与行为障碍(OCD)，精神病，亨廷顿氏舞蹈病，迟发性运动障碍，运动过度，诵读困难，精神分裂症，多梗死性痴呆，与年龄有关的认知衰退，癫痫，包括小发作失神癫痫，阿尔茨海默氏型老年性痴呆(AD)，帕金森病(PD)，注意涣散多动症(ADHD)和图雷特综合征，所述方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效治疗这种疾病或病症的一定量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症选自炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病和克隆氏病)，肠道易激综合征，痉挛性肌张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，乳糜泻，囊炎，血管收缩，焦虑，惊恐性障碍，抑郁，双相性精神障碍，孤独症，睡眠障碍，时差，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，认知机能障碍，高血压，贪食症，厌食，肥胖，心律失常，胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上麻痹，化学品依赖和成瘾(如对烟碱(和/或烟草制品)，酒精，苯二氮卓类，巴比妥酸盐，类阿片或可卡因的依赖或成瘾)，头痛，偏头痛，中风，创伤性脑损伤(TBI)，强迫观念与行为障碍(OCD)，精神病，亨廷顿氏舞蹈病，迟发性运动障碍，运动过度，诵读困难，精神分裂症，多梗死性痴呆，与年龄有关的认知衰退，癫痫，包括小发作失神癫痫，阿尔茨海默氏型老年性痴呆(AD)，帕金森病(PD)，注意涣散多动症(ADHD)和图雷特综合征，所述药物组合物包括一定量的式I的化合物或其药学上可可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物中减少烟碱瘾或者帮助停止或减少烟草使用的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用一定量的下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R19选自氢，(C1-C6)烷基或非共轭(C3-C6)链烯基；所述化合物有效减少烟碱瘾或者帮助停止或减少烟草使用。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物疾病或病症的方法，所述疾病和病症选自炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病和克隆氏病)，肠道易激综合征，痉挛性肌张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，乳糜泻，囊炎，血管收缩，焦虑，惊恐性障碍，抑郁，双相性精神障碍，孤独症，睡眠障碍，时差，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，认知机能障碍，高血压，贪食症，厌食，肥胖，心律失常，胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上麻痹，化学品依赖和成瘾(例如，对烟碱(和/或烟草制品)，酒精，苯二氮卓类，巴比妥酸盐，类阿片或可卡因依赖或成瘾)，头痛，偏头痛，中风，创伤性脑损伤(TBI)，强迫观念与行为障碍(OCD)，精神病，亨廷顿氏舞蹈病，迟发性运动障碍，运动过度，诵读困难，精神分裂症，多梗死性痴呆，与年龄有关的认知衰退，癫痫，包括小发作失神癫痫症，阿尔茨海默氏型老年性痴呆(AD)，帕金森病(PD)，注意涣散多动症(ADHD)和图雷特综合征，所述方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用一定量的下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R19如上定义；所述化合物有效治疗这些疾病或病症。
本发明还涉及式I的化合物的药学上可接受的酸加成盐。式I的化合物的药学上可接受的酸加成盐为以下酸的盐盐酸，对甲苯磺酸，富马酸，柠檬酸，琥珀酸，水杨酸，草酸，氢溴酸，磷酸，甲磺酸，酒石酸，苹果酸，二对甲苯酰酒石酸和扁桃酸，以及由本领域技术人员已知的其它酸与碱性化合物形成的药学上可接受的酸加成盐。其它可能的酸加成盐为例如含有药学上可接受的阴离子的盐，如氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，葡糖酸盐，糖二酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐和扑酸盐(pamoate)(即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸)盐)。
本发明还涉及用于制备式I的新化合物的方法。本发明涉及一种制备式IA的化合物的方法 其中R10如以上定义，所述方法包括将其中Q为氮保护基的式VI的化合物 与式XXIIB的化合物反应 其中R20和R21各自独立地为(C1-C6)烷基，且其中R10如以上定义；和(ii)除去保护基Q。
氮保护基Q可以选自本领域技术人员人已知的适宜的基团，包括-COCF3，-COCCl3，-COOCH2CCl3，-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5。这些基团可以通过T.W.Greene和G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)(John Wiley & Sons，纽约，1991)针对各种基团所述的方法而被加上或除去。优选氮保护基Q为三氟乙酰基或叔丁氧基羰基。
本发明还涉及制备式IB的化合物的方法 其中R10和R17如以上定义，所述方法包括步骤(i)将其中Q为氮保护基的式VI的化合物 与式XXIIB的化合物反应 其中R20和R21各自独立地为(C1-C6)烷基，且其中R10如以上定义；和(ii)在碱存在下，使步骤(i)的产物与式R17Z的化合物反应，其中R17如以上定义，而Z为离去基团；(iii)除去保护基Q。
优选在此制备IB的方法中，离去基团选自卤，卤磺酸盐，甲磺酸盐和甲苯磺酸盐，而碱为碱金属氢化物、碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。优选保护基Q为三氟乙酰基或叔丁氧基羰基。
本发明还涉及另一种制备式IB的化合物的方法 其中R10和R17如以上定义，所述方法包括步骤(i)将其中Q为氮保护基的式XXIIIA的化合物 与式XXIIB的化合物反应 其中R20和R21各自独立地为(C1-C6)烷基，且其中R10如以上定义；和(iii)除去保护基Q。
优选在该制备IB的方法中，保护基Q为三氟乙酰基或叔丁氧基羰基。
本发明还涉及一种制备式IC的化合物的方法 其中R10和R17如以上定义，所述方法包括步骤(i)使其中Q为氮保护基的式VI的化合物 与下式的化合物反应 其中Y为碱金属或碱土金属阳离子；或与下式的化合物反应 其中R10和R17如以上定义；和(ii)除去保护基Q。
保护基Q优选为三氟乙酸基或叔丁氧基羰基。优选步骤(I)在极性溶剂中进行，更优选在水，THF，DMF，DMSO，水与THF、DMF或DMSO中任何溶剂的混合物中进行。此外，制备各化合物IA，IB和IC的方法优选还包括还原式IIC的化合物的硝基的步骤 其中Q为氮保护基，以形成式VI的化合物 更优选所述还原在氢气存在下使用钯催化剂进行。优选保护基Q为三氟乙酰基或叔丁氧基羰基。
本发明还涉及一种制备式IE的化合物的方法 其中R10如以上定义，所述方法包括步骤(i)还原式VIIIA的化合物的硝基 其中Q为氮保护基；(ii)使氨基产物与式R10COCl的酰基氯或式(R10CO)2O的酸酐反应，其中R10为(C1-C6)烷基，或与式R10C((C1-C6)烷氧基)3的化合物反应；(iii)除去保护基Q。
优选在该制备IE的方法中，步骤(i)的还原通过钯或铂催化剂的氢化作用而进行。优选保护基Q为三氟乙酰基或叔丁氧基羰基。
本发明还涉及制备式IF的化合物的方法 其中R10如以上定义；所述方法包括步骤(i)使其中R10如以上定义而Q为氮保护基的式XA的化合物 与Lawesson试剂反应；(ii)使步骤(i)的产物与铁氰化钾和氢氧化钠反应；(iii)除去保护基Q。
优选保护基Q为三氟乙酰基或叔丁氧基羰基。
本发明还涉及一种制备下式的化合物的方法 其中R2和R3如以上定义；所述方法包括步骤(i)使式XIIIB的化合物 经受臭氧解条件；(ii)将步骤(i)所得的臭氧化产物部分还原成二醛或同等氧化态的产物；(iii)使步骤(ii)的产物与芳基甲胺反应；和(iv)除去芳基甲基。
所用的臭氧解条件可以是本领域技术人员已知的任何条件。优选臭氧解条件为在甲醇或二氯甲烷中的臭氧，优选在甲醇中的臭氧。在步骤(ii)中，臭氧解产物或臭氧化物的还原优选通过氢化作用进行，例如，在氢气和带或不带碳/木炭的铂或钯催化剂存在下进行。步骤(iii)中所用的芳基甲胺为苄胺，4-甲氧基苄胺或3，4-二甲氧基苄胺，优选苄胺，并优选在酸性催化剂，优选甲酸存在下加入。步骤(iv)中芳基甲基的除去优选为氢解反应，例如在氢气和带或不带碳/木炭的铂或钯催化剂存在下，和在酸性催化剂存在下进行。
本发明还涉及制备下式的化合物的新方法 所述方法包括步骤(i)氢化具有式XXVIII或XXIII’的化合物 其中R2和R3如以上定义；(ii)环化由步骤(i)得到的式XXIX的胺-酯化合物 以形成式XXX的内酰胺环化合物 ；和(iii)还原羰基部分。
步骤(i)中优选的原材料为三甲基甲硅烷氧基化合物。步骤(i)的氢化优选在氢气下使用钯或铂催化剂，优选在酸性催化剂存在下进行。步骤(ii)的内酰胺形成优选在碱的存在下进行，所述碱优选在非水质子溶剂中的烷氧基碱化物，更优选在甲醇中的叔丁醇钠。步骤(iii)的还原优选在硼烷四氢呋喃络合物，乙硼烷，硼烷二甲硫络合物，氢化铝锂或氢硼化钠与三氟化硼的组合存在下进行，更优选在氢硼化钠与三氟化硼的组合存在下进行。
发明详述除非另指，反应方案及其后的讨论中的R1-R19，m，P和P’，以及结构式I如以上定义。以下方案1-10例举了合成式I的化合物的方法。
方案1 方案2 方案3 方案4 方案6 方案7 (环A＝存在或不存在) (环A＝存在或不存在) (环A＝存在或不存在)XII XIII XIIIA (环A＝存在或不存在) IG(R2和R3形成环A)XIV III(环A＝不存在)方案7A IG′其中，R2和R3形成环A(参见方案7)III′其中，R2和R3不形成环方案8 (R18为例如F、(C1-C6)烷氧基或任何适合的R2和/或R3基团成员) 方案8A 方案9 方案10
参照方案1，在吡啶存在下，将式III的原材料与三氟乙酸酐反应形成式IV的化合物。此反应一般在大约0℃至大约室温的温度下，在二氯甲烷中进行。可以使用的其它产生三氟乙酸保护基的方法是本领域技术人员已知的。
然后，通过以下方法将式IV的化合物转化成式IIA的二硝基衍生物。将式IV的化合物加入在氢化烃溶剂如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷中的4或更多当量的三氟甲磺酸(CF3SO2OH)与2-3当量的硝酸的混合物中。使所得的混合物反应大约5-24小时。前述的两个反应一般都在大约-78℃至大约0℃的温度下进行大约2小时，然后在剩余的时间内加热到室温。
式IIA的化合物的还原，采用本领域技术人员已知的方法，得到式IIB的化合物。这种还原可以采用例如氢和在碳上的钯催化剂如氢氧化钯或钯，在大约室温下在甲醇中进行反应来完成。方案1的步骤还可以采用除了三氟乙酰基之外的本领域技术人员认为合适的氮保护基来完成。可以用于本文所述此过程的其它合适的氮保护基包括-COCF3，-COCCl3，-COOCH2CCl3，-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5。这些基团可以通过在T.W.Greene和G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)(John Wiley & Sons，纽约，1991)所述的各方法而被加上或除去。
参照方案2，将式IIA的化合物转化成相应的化合物，其中三氟乙酰基保护基通过以下方法被t-Boc保护基(VIA)替代首先将其与碱金属或碱土金属(或铵)氢氧化物或碳酸盐反应，然后使来自上述反应的分离的产物与二碳酸二叔丁酯反应。虽然这种情况下使用t-Boc，也可以使用其它合适的本领域技术人员已知的氮保护基。与碱金属或碱土金属(或铵)氢氧化物或碳酸盐的反应一般在水醇、二噁烷或四氢呋喃(THF)中，在大约室温至大约70℃，优选大约70℃的温度下进行大约1至大约24小时。来自以上的分离的、未保护的胺或这种胺的酸加成盐与二叔丁基碳酸氢盐的反应优选在如THF，二噁烷或二氯甲烷这样的溶剂中，在大约0℃至大约室温的温度下进行。此反应可以或可以不在碱存在下进行。当反应剂为胺的盐时，优选使用碱。可以将所得的式VIA的化合物转化成相应的式VIB的二氨基衍生物，采用的方法为上述用于将式IIA的二硝基化合物转化成相应的式IIB的二氨基化合物的方法，或其它本领域技术人员已知的公认的硝基还原方法，如锌、锡或铁介导的还原作用等等。
式VIB的化合物至式VII的目标化合物的转化可以通过将式VIB的化合物与式XXIIA的化合物反应而完成 其中R10为氢，可任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基，芳基-(C0-C3)烷基，其中所述芳基选自苯基和萘基，或杂芳基-(C0-C3)烷基，其中所述杂芳基选自含有1-4个选自氧，氮和硫的杂原子的5-7元芳环，且其中各前述的芳基和杂芳基可任选被一个或多个取代基取代，优选被0-2个取代基取代，这些取代基独立地选自可任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基，可任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基和氰基。用于此反应的优选的溶剂为乙醇/乙酸的10∶1混合物。此反应温度的范围可以从大约40℃至大约100℃。优选大约60℃。其它合适的溶剂包括乙酸，乙醇和异丙醇。
用于制备式VII的化合物和式VIB的化合物的另选方法如Segelstein等人，Tetrahedron Lett.(四面体通迅)，1993，34，1897所述。
从式VII的化合物除去t-Boc保护基得到相应的式IA的化合物。可以采用本领域技术人员已知的方法除去保护基。例如，可以用无水酸如盐酸，氢溴酸，甲磺酸或三氟乙酸，优选在乙酸乙酯中的盐酸，在大约0℃到大约100℃的温度，优选大约室温到大约70℃的温度下，对式VII的化合物处理大约1-24小时。
可以通过以下方法将式VII的化合物转化成相应的式IB的化合物在极性溶剂如水，二甲基亚砜(DMSO)，THF或DMF，优选DMSO与水的混合物中，在碱如碱金属氢化物，氢氧化物或碳酸盐，优选氢氧化钾存在下，使该化合物与式R17Z的化合物反应，其中R17如以上关于R10的定义，而Z为离去基团如卤或磺酸盐(例如，氯，溴，甲磺酸盐或甲苯磺酸盐)；然后如上述除去保护基。与R17Z的反应一般在大约室温至大约100℃，优选大约50℃的温度下进行大约5小时。
方案3例举了由式VIA的化合物制备式IB的化合物的另选方法。此方法是制备式IB的化合物的优选方法，其中R17为大基团，如含芳基或杂芳基的基团，或者如方案2所示R17不能相连时，通过烷基化或芳基取代方法制备。参照方案3，使式VIA的化合物与在极性溶剂如THF，DMF或DMSO，优选THF中的式R17NH2的适宜化合物反应，反应温度为大约室温至大约100℃，优选在回流温度下，反应持续大约4-18小时。然后通过采用本领域技术人员已知的方法将硝基还原成氨基，从而将所得的式XXIII的化合物转化成相应的XXIV的化合物。这些方法参照以上方案1中关于式I的化合物IIA至式IIB的化合物的转化，并在试验实施例12B和18B中所例举。然后可以通过将来自以上反应的式XXIV的化合物与式XXIIA的化合物反应而封闭咪唑环以形成相应的式XXV的化合物 其中R10如以上定义，所述反应如以上关于将式VIB的化合物转化成式VII的化合物所述。
除去式XXV的化合物的保护基得到相应的式IB的化合物。这可以采用本领域已知的方法来完成该反应，如以上关于由相应的式VII的化合物形成式IA的化合物所述的方法。
方案4例举了制备式IC的化合物的方法，其中R10和R17如以上定义。参照方案4，使式VIB的化合物，或类似地方案1中式IIB的化合物与下式的化合物反应 (亚硫酸氢钠乙烷二酮加成化合物)，此化合物处在水或另一种极性溶剂如THF，DMF或DMSO中，优选在水和可与水混溶的溶剂如THF的混合物中，反应持续大约1-4小时。反应的温度范围可以从大约40℃至大约100℃，优选为大约回流温度。
可选择地，式VIB的化合物可以与下式的化合物反应 (双缩合反应)，在极性溶剂如THF，水或乙酸中，优选在水和THF的混合物中。此反应一般在大约40C至大约100℃，优选回流温度的温度下进行大约2-4小时。然后可以采用以上关于将式VII的化合物转化成式IA的化合物所述的方法，通过将上述两个反应之一中形成的化合物去保护而形成所想要的式IC的喹喔啉(quinoxoline)。可选择地，可以在此过程中类似地使用方案1的化合物IIB代替方案4中的化合物VIB，如在方案2中所述(即将IIA转化成VIA的方法)将其去保护/再保护，以最终得到化合物IC。一般来说，可选择的氮保护基同样适于方案4的方法。
方案5例举了用于制备式I的化合物的方法，其中R2和R3，与其所连的苯并环一起形成苯并噁唑环系统。其中R1为氢的该化合物在方案5中描述为式IE。参照方案5，使其中Y为硝基，卤，三氟甲磺酸盐或重氮盐的式XXII的化合物与乙酸钾或另外的碱金属或碱土金属羧酸盐在溶剂如二甲基亚砜(DMSO)，DMF或乙腈，优选DMSO中反应。此反应一般进行大约12-24小时。适宜的反应温度范围从大约70℃至大约140℃，优选大约100℃。
以上的反应产生式VIII的化合物，然后通过以下的方法将其转化成具有式IE的目标化合物。首先，使式VIII的化合物与氢和钯或铂催化剂如氢氧化钯在甲醇中在大约0℃到大约70℃，优选大约室温的温度下反应而将其还原，形成相应的氨基衍生物。然后将该反应产物与式R10COCl的酰基氯或式(R10CO)2O的酸酐反应，其中R10为(C1-C6)烷基，或与式R10C(OC2H5)3的化合物反应，此反应在适宜的惰性溶剂如萘烷，氯苯或二甲苯中进行，优选二甲苯混合物。一般反应温度为大约120-150℃，优选大约140℃。当R10COCl用作反应剂时，优选将化学计算量的三乙胺(TEA)，或另一种有机叔胺碱和催化量的对甲苯磺酸吡啶鎓或对甲苯磺酸吡啶鎓盐(PPTs)加到此反应混合物。当R10C(OC2H5)3用作反应剂时，优选将催化量的PPT加到此反应混合物。
除去三氟乙酰基氮保护基得到式IE的目标化合物。此过程可以采用本领域技术人员已知的方法完成，例如使受保护的化合物与低级链烷醇和碱金属或碱土金属(或铵)氢氧化物或碳酸盐水溶液，碳酸钠水溶液，在大约50℃至大约100℃，优选大约70℃的温度下，反应大约2-6小时。
方案6例举了式I的化合物的制备，其中R1为氢，而R2和R3与其所连的苯并环一起形成苯并噻唑环系统。参照方案6，使式III的化合物与三氟乙酸酐反应形成相应的化合物，其中环氮受三氟乙酰基保护，然后将所得的氮保护的化合物与两当量的三氟甲磺酸酐和一当量的硝酸反应形成相应的式IX的化合物，其中苯并环上有单一的硝基取代基。与三氟乙酸的反应一般在吡啶存在下进行。上述的两种反应一般均在反应惰性溶剂如氯化烃溶剂，优选二氯甲烷中，在大约0℃至大约室温，优选大约室温的温度下进行。
以上的转化还可以采用本领域技术人员已知的其它硝化方法完成。可以如上述将硝基还原成胺基，以提供式IX’的化合物。
然后使式IX’的化合物与式R10COX或(R10CO)2O的羧酸卤化物或羧酸酐反应，其中X为卤，而R10为氢或(C1-C6)烷基，和吡啶，TEA或另外的叔胺碱，从而形成式X的化合物，然后通过此化合物与Lawesson试剂的反应而将其转化成具有式XI的目标化合物 与其中X为卤的R10COX或(R10CO)2O的反应一般在大约0℃至大约室温，优选室温的温度下进行。与Lawesson试剂的反应一般在反应惰性溶剂如苯或甲苯，优选甲苯中，在大约室温下至大约反应混合物的回流温度，优选大约回流温度下进行。
可以通过以下方法完成封闭苯并噻唑环和氮去保护而形成式IF的目标化合物使式XI的化合物与铁氰化钾和在水和甲醇混合物中的氢氧化钠(NaOH/H2O/CH3OH)反应，反应温度为大约50℃至大约70℃，优选大约60℃，反应持续大约1.5小时。
方案7例举了制备以下化合物的方法式III的化合物，此化合物用作方案1的方法的原料；或式IG的化合物，其中R2和R3形成如在以上式I的化合物的定义中定义的环(在此方案中标记为“A”)。参照方案7，在镁金属存在下，在THF，二噁烷或其它醚溶剂中，在大约40℃到大约100℃，优选大约回流温度的温度下，使式XII的化合物(其中X1和X2独立地选自氯，氟，溴和碘，但其中至少X1和X2之一为Br-或I-)与环戊二烯反应，形成式XIII的化合物。大约室温下使所得的式XIII的化合物与N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)和四氧化锇在丙酮中反应得到相应的式XIIIA的化合物。
然后采用以下方法将具有式XIIIA的化合物转化成相应的式XIV的化合物。首先，在大约0℃至大约室温的温度下，使式XIIIA的化合物与在氯化烃，优选二氯乙烷(DCE)，和水的混合物中的高碘酸钠反应，或与在氯化烃溶剂中的四乙酸铅反应，以产生二醛或烯糖(glycal)中间体。然后使此反应产物在大约0℃至大约室温，优选室温的温度下，与苄胺和三乙酸基氢硼化钠在氯化烃溶剂中反应，以形成式XIV的目标化合物。除去式XIV的化合物中的苄基得到式III的化合物(当环A不存在时)或IG(当环A存在)。可以采用本领域技术人员已知的方法完成此反应，例如可任选使游离碱与一当量的酸如盐酸反应(以形成相应的酸加成盐)，然后在大约室温下与在甲醇中的氢氧化钯进行氢解。
在以上和本文所述还原胺化步骤中，还可以使用苄胺的替代物如氨，羟基胺，烷氧基胺，甲胺，烯丙胺，和取代的苄胺(如二苯基甲基胺和2-与4-烷氧基取代的苄胺)。它们的使用形式可以是游离碱或它们的盐，优选它们的乙酸盐，并可以通过T.W.Greene和G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(JohnWiley & Sons，纽约，1991)中所述各方法除去。
还可以使用方案7的方法，用具有式XII’的适宜的化合物代替式XII的原料来制备式I的化合物，其中R2和R3不形成环且不都为氢。 可选择地，可以通过以下和在方案8中所述方法将式XIII的化合物转化成式XIV或式IG或式III的化合物。
方案7A中例举了一种制备式III’的化合物或适宜的IG’的可选择的方法。可以应用此方法制备式I的化合物，其中R1为氢，而R2和R3如以上定义，排除以下情况R2和R3为羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，-C(＝O)R13或-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)R13。
参照方案7A，步骤1是羧酸的酯化。用路易斯酸催化剂如三氟化硼，或用酸性催化剂如硫酸，盐酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，三氟乙酸或氢溴酸，优选硫酸，处理式XXVI的羧酸，这种处理是在醇溶剂如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，戊醇或己醇，优选甲醇中进行的；处理的温度为25-120℃，优选65℃；处理持续30分钟到24小时，优选4小时，以得到式XXVIIA的化合物。
方案7A的步骤2是羟腈的形成。用路易斯酸催化剂如碘化锌，zinctriflate，三甲基甲硅烷基triflate，三甲基甲硅烷基碘化物，氯化铝，氯化锡(II)或三甲基铝，优选碘化锌，或用催化的氰化钾和18-冠-6，和三甲基甲硅烷基氰化物处理式XXVIIA的酮；此处理在溶剂如乙腈，甲苯，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚或四氢呋喃，优选乙腈和甲苯的混合物中进行；处理的温度为0-100℃，优选50℃；处理时间为1-24小时，优选5小时；以得到式XXVIIIA的化合物。
方案7A的步骤3为氢解反应。用酸性催化剂如对甲苯磺酸，甲磺酸，盐酸，硫酸，磷酸或三氟乙酸，优选对甲苯磺酸，和钯催化剂如在碳上的钯或在碳上的氢氧化钯，优选在碳上的氢氧化钯处理式XXVIIIA的腈；此处理在溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，丙醇，乙酸乙酯，乙酸异丙酯或甲苯，优选甲醇中进行，在15-100psi，优选50psi氢压力下进行；处理时间为2-72小时，优选24小时，以得到式XXIXA的化合物。
方案7A的步骤4为酰胺形成。用碱处理式XXIXA的胺，这些碱如叔丁醇钠，甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，叔丁醇钾，甲醇钾，乙醇钾，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢化钠，三乙胺，甲基咪唑，二甲基吡啶，吡啶，甲基吗啉，乙基吗啉或二异丙基乙胺，优选叔丁醇钠，此处理在溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙腈或甲苯，优选甲醇中进行；处理温度为0-120℃，优选65℃；处理时间为30分钟至72小时，优选2小时，以得到式XXX的化合物。
方案7A的步骤5为酰胺的还原。用诸如以下的还原剂处理式XXX的酰胺硼烷四氢呋喃络合物，乙硼烷，硼烷二甲基硫络合物，氢化铝锂或氢硼化钠与三氟化硼的组合物，优选氢硼化钠与三氟化硼的组合物；此处理是在诸如以下的溶剂中进行的四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷，二异丙基醚，1，4-二噁烷或甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃；处理温度为0-80℃，优选50℃；处理时间为1-24小时，优选5小时。通过结晶分离产物，为一种酸的盐，如对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，盐酸盐，草酸盐，柠檬酸盐或乙酸盐，优选对甲苯磺酸盐，在诸如以下的溶剂中异丙醇，己烷，丙酮，乙酸乙酯，甲基·乙基酮或甲苯，优选异丙醇，从而得到式IG或III的化合物的盐。
方案8，9和10例举了制备式I的化合物的方法，其中R1为氢，而R2和R3代表多种不同的如上述的取代基，但不形成环。
方案8例举了方案7中所示的方法的变型，它可以用于制备与式III相同的化合物，除了苯并环被氟基团、烷氧基或任何其它适宜的R2和/或R3基团(方案8中的R18)取代。此化合物在方案8中描述为化学结构1H。参照方案8，例如其中R18为F，在低于-50℃的温度下，使1，3-二氟苯与强碱如碱金属二烷基胺或碱金属烷基(或芳基)在醚溶剂如乙醚或THF中反应，然后用碘或N-碘琥珀酰胺淬灭，以形成1，3-二氟-2-碘苯。然后通过与以上所述和方案7或方案8A中所示用于将式XIII的化合物转化成式IG或III的化合物的系列反应相似的一系列的反应(在方案8中表示为XVI→XVII→XVIII→XIX→IH)将化合物1，3-二氟-2-碘苯(方案8中的结构式XVI)转化成式IH的化合物。还可以通过在惰性烃溶剂如石油醚，甲苯或甲基环己烷中，在大约-20℃至大约室温，优选大约0℃的温度下，通过用烷基锂试剂，优选正丁基锂处理式XVI的化合物与环戊二烯的混合物而完成式XVI的化合物至式XVII的化合物的转化。此方法在R18存在或不存在下同样有效地实现方案7中所述转化。
然后采用以上在方案1中合成式IV的化合物所述的方法，将式IH的化合物转化成相应的式XX的氮保护的衍生物。采用以上关于在方案6中制备式IX的化合物所述方法硝化式XX的化合物，得到式XXI的化合的，其中苯并环同时被氟和硝基，烷氧基和硝基，或者R18取代基和硝基取代。式XXI的化合物可以用于制备多种式I的化合物，其中R2和，之一为氟，所用的方法对于本领域技术人员来说是已知的，例如，如在方案10中所述，首先将硝基转化成氨基，将氨基转化成多种其它基团，然后除去氮保护基。
式XXI的化合物用作具有式IIA，VIA和XXII的化合物的区域异构官能等同物，因为式XXI的氟原子类似地与式IIA，VIA和XXII的硝基和Y基团反应，并因此可以经历与以上关于后三种化合物所述相同系列的反应，提供用于制备这种反应产物的可选择的方法。类似地，式XXI(R18＝烷氧基)的烷氧基可以在引入硝基之前或之后转化成羟基，然后转化成如上述的异构产物。这种羟基衍生物的三氟甲磺酸酯还可以用作所述Y基团。
可以如上述或在方案8中所例举的方法，通过分别用-O-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基或芳基替代式XV的化合物的氟原子之一，而制备式I的化合物，其中R2＝-O(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基或芳基，其中芳基如以上在式I的定义中的定义，而R3为H，或者以上在式I的定义中所述其它取代基之一。
方案8A例举了用于获得式I的化合物的可选择的方法，其中R2和R3如以上定义，但排除(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基或硝基(IH’，如所述)。方案8A的步骤1为氧化后接还原氨基化。首先在0℃至-78℃，优选-78℃，在溶剂如甲醇或二氯甲烷，优选甲醇中，用臭氧处理式XVII’的苯并降冰片二烯衍生物直至溶液产生蓝色。通过在-78℃至室温，优选0℃到室温下，在15至100psi优选30至50psi的氢气氛下，用铂或钯催化剂如氧化铂，在碳上的铂，在碳上的钯或在碳上的氢氧化钯，优选在碳上的5％铂进行氢解5分钟至6小时，优选1小时以还原形成的臭氧化物。然后在室温下将芳基甲胺，如苄胺，4-甲氧基苄胺或3，4-二甲氧基苄胺，优选苄胺加入反应混合物，并加入酸性催化剂如甲酸，乙酸，对甲苯磺酸，草酸或盐酸，优选甲酸，并在大约15至100psi，优选50psi的氢压力下继续氢解1至12小时，优选4小时，以得到式XIX’的化合物，其中Ar为芳基。
方案8A的步骤2为氢解反应。在溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯或乙酸甲酯，优选甲醇中，在15-100psi，优选50psi的氢压力下，在室温至60℃，优选40℃的温度下，用酸如对甲苯磺酸，盐酸，硫酸，乙酸，甲酸或甲磺酸，优选对甲苯磺酸，和钯催化剂如在碳上的氢氧化钯或在碳上的钯，优选在碳上的氢氧化钯处理式II的化合物，持续1至48小时，优选15小时。将产物作为一种盐结晶，根据所用的催化剂在溶剂如异丙醇，己烷，丙酮，乙酸乙酯，甲基·乙基酮或甲苯中，优选在异丙醇和己烷的混合物中结晶，以得到式IH’的化合物。
方案9例举了制备式I的化合物的方法，其中(a)R1为氢而R2为R7R8NO2S-；(b)R1和R2均为氯；和(c)R1为氢而R2为R13C(＝O)-。这些化合物在方案9中分别指式IJ，IK和IL的化合物。
参照方案9，可以通过以下方法制备式IJ的化合物使式IV的化合物与二当量或更多当量的卤磺酸，优选氯磺酸，在大约0℃至大约室温的温度下反应，将如此形成的氯磺酸衍生物与具有式R7R8NH(其中R和R8如以上定义)的胺反应，然后除去氮保护基，得到具有式IJ的目标化合物。
可以通过以下方法制备式IK的化合物使式IV的化合物与三氯化碘在氯化烃溶剂中反应，然后除去氮保护基。与三氯化碘的反应一般在大约0℃至大约室温的温度下，优选在大约室温下进行。类似地，可以通过式IV的化合物与N-碘琥珀酰胺或N-溴琥珀酰亚胺在三氟甲磺酸溶剂中反应，然后如上述除去氮保护基，从而制备类似的单或二溴化的，或单或二碘化的化合物。
在有或没有反应惰性溶剂如氯化烃溶剂优选二氯甲烷的条件下，在路易斯酸如氯化铝存在下，在大约0℃至大约100℃的温度下，使式IV的化合物与式R13COCl的酰基卤或式(R13CO)2O的酸酐反应，然后进行氮去保护，得到式IL的化合物。与酰基卤或酸酐的反应可以采用其它已知的路易斯酸或其它本领域技术中已知的弗瑞德-克来福特酰化方法来完成。
可以在任何类似的化合物(其中R2为氢，(C1-C6)烷基，卤，(C1-C6)烷氧基或-NHCONR7R8)上进行本文所述反应，其中将-NO2，-SO2NR7R8，-CO13，I，Br或Cl引到式IV的化合物上，此反应如方案9所示和以上所述，从而产生式I的化合物，其中R2和R3如以上在式I的化合物的定义中所定义。
可以采用本领域技术人员已知的Baeyer-Villiger法将与式IL的化合物相同但仍保留氮保护基的化合物转化成相应的O-酰基取代的化合物，即那些其中式IL的化合物的-C(＝O)R13基团被-O-C(＝O)R13基团替代的化合物。如实施例35所述，可以将所得的化合物部分水解得到相应的羟基取代的化合物，然后将其烷基化形成相应的烷氧基取代的化合物。而且，如在实施例36中所述，这种O-酰基取代的化合物可以用于制备可变取代的苯并异噁唑。
方案10例举了制备式I的化合物的制备方法，其中(a)R1为氢，而R2为氯；(b)R1为氢而R2为氰基；(c)R1为氢而R2为氨基；和(d)R1为氢而R2为R13C(＝O)N(H)-。这些化合物在方案10中分别指式IM，IN，IP和IQ的化合物。
式IM的化合物可以通过以下方法由式IX’的化合物制备用例如碱金属亚硝酸盐和强无机酸(如盐酸，硫酸，氢溴酸)在水中产生重氮盐，然后与卤化铜盐如氯化亚铜(I)反应。通过上述方法进行氮去保护得到式IM的目标化合物。还可以使用本领域技术人员已知和实践的其他用于产生重氮盐的方法。上述的反应一般在大约0℃至大约60℃，优选大约60℃的温度下进行大约15分钟至1小时。
如上述制备的重盐与碘化钾在含水介质中的反应，得到类似的碘化物衍生物。此反应一般在大约0℃至大约室温，优选大约室温的温度下完成。所得的化合物或其类似的N-叔丁基碳酸盐保护的形式，可以通过与氰化亚铜(I)和氰化钠，在DMF，N，N-二甲基丙基脲(DMPU)或DMSO，优选DMF中，在大约50℃至大约180℃，优选150℃的温度下反应，而用于制备相应的氰基衍生物。进行如上述的氮去保护得到式IM的目标化合物。
还可以通过本领域技术人员已知的钯和镍催化的方法，如Heck，Suzuki和Stille偶合和Heck羰基化，使上述的碘化物衍生物用于接受多种其它取代基如芳基，双亚乙基和乙烯基取代基，以及相应的羰基酯和酰胺。其中R2为卤，烷基，烷氧基等的这些化合物和其它化合物可以被类似地官能化以产生其中R2和R3如以上定义的化合物。
式IX’的化合物的氮去保护产生式IP的化合物。采用上述方法使式IX’的化合物与具有式R13COCL或(R13CO)2O的酰基反应，然后进行氮去保护，得到式IQ的化合物。类似地，当X为氯或溴时，用具有式R13SO2X的化合物处理受保护的胺，然后进行氮去保护，得到相应的磺酰胺衍生物。
如上述，可选择地在本文所述方法中使用的适宜的胺保护基包括-COCF3，-COCCl3，-COOCH2CCl3，-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5。可以通过在上述的Gre