专利名称：具有脯氨酸环结构的咪唑并噻唑衍生物的制作方法具有脯氨酸环结构的咪唑并噻唑衍生物本发明涉及通过抑制鼠双微体2 (murine double minute 2，Mdm2)而具有抗肿瘤活性的具有脯氨酸环结构的化合物或其盐。已知p53是抑制细胞癌变的重要因子。p53是转录因子，其响应于各种应激，诱导涉及细胞周期和细胞凋亡的基因的表达。认为P53通过其转录调节功能而抑制细胞癌变。 实际上，在大约一半人癌症病例中观察到了 P53基因的缺失或突变。同时，已知鼠双微体2(Mdm2)(—种E3型泛素连接酶)的过表达是有关细胞癌变的因素，所述细胞尽管在正常P53存在下也癌变。Mdm2是通过p53诱导而表达的蛋白。Mdm2通过介导p53的降解来负调节p53，p53的降解是通过与p53的转录活性结构域结合以降低P53的转录活性，将p53输出到核外，并且进一步作为抗p53的泛素化连接酶 (ubiquitination ligase)起作用而实现的。因此，认为在其中Mdm2过表达的细胞中，p53 的功能失活和降解被促进，导致癌变(非专利文献1)。注意到Mdm2这样的功能，已经尝试了多种使用抑制Mdm2对p53功能的阻抑的物质作为抗肿瘤剂的候选物的很多方法。已经报道了靶向Mdm2-p53结合位点的Mdm2抑制剂的实例，其中包括两个位点被卤代苯取代的咪唑啉衍生物(例如，参见非专利文献1和2以及专利文献1-8)和两个位点被卤代苯取代的咪唑并噻唑衍生物(例如参见专利文献9)。 然而，没有报道已证实这些化合物实际上在临床实践中表现出效力。[引用目录][专利文献][专利文献1]W02003/,51359[专利文献2]W02003/,51360[专利文献3]W02005/,3097[专利文献4]W02005/'2575[专利文献5]W02005/,110996[专利文献6]W02005/,123691[专利文献7]W02007/,63013[专利文献8]W02008/,125487
[专利文献9]W02008/ZQ72655
[非专利文献]
[非专利文献 1] Science, 2004, 303,844-848
[非专利文献 2]Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America (美国国家科学学术进展)，2006，103，1888-1893
[发明概述]
[本发明要解决的问题]
本发明提供了新颖的Mdm2抑制化合物。此外，本发明提供了含有Mdm2抑制化合物的抗肿瘤剂。[解决问题的手段]作为广泛研究的结果，本发明人发现由以下通式(1)代表的结构的化合物或其盐具有有效的Mdm2抑制活性，并且完成了本发明。更具体地，本发明提供[1]通式(1)代表的化合物或其盐


本发明提供了抑制Mdm2(鼠双微体2)蛋白和p53蛋白的相互作用并且展示出抗肿瘤活性的新颖化合物。本发明提供了抑制鼠双微体2(Mdm2)蛋白和p53蛋白的相互作用，并且展示出抗肿瘤活性的具有多种取代基的由下式(1)代表的咪唑并噻唑衍生物。其中式(1)中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ar1和Ar2分别具有如说明书中定义的相同含义。