咪唑烷-2,4-二酮衍生物及其作为癌症药物的用途制作方法

A-M·莉拜哈道尔, C·兰库, G·普雷沃, O·拉韦涅, S·欧文

2012年4月25日

2010年4月16日

2009年4月17日

益普生制药股份有限公司

A61P35/00GK102428073SQ201080021638

二酮 咪唑 衍生物

1.外消旋或对映体形式或这些形式的任何组合的通式(I)化合物或其可药用盐，2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其特征在于R1表示卤素原子、或烷基、 烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-NR8-CO-R5, -NR8-SO2-R5, -NR8-CO-(CH2) n-NR6R7、-NR8-SO2-(CH2)n-NR6R7或-CO-NH2基团；R2表示卤素原子、烷基或卤代烷基基团3.根据权利要求1或2中一项的化合物，其特征在于R5表示烷基基团4.根据权利要求1至3中一项的化合物，其特征在于R3表示烷基基团5.根据权利要求1至4中一项的化合物，其特征在于R4表示含有4至6个碳原子和3 至9个氟原子的卤代烷基基团；且Y表示具有5至10个碳原子的亚烷基链6.根据权利要求1至5中一项的化合物，其特征在于R1处于对位7.根据权利要求1至6中一项的化合物，其特征在于R2处于间位8.根据权利要求1至7中一项的化合物，其特征在于R1 表示氰基、硝基、氨基、-NR8-CO-R5、-NR8-SO2-R5、-NR8-CO- (CH2) n-NR6R7、-NR8-SO2- (CH2) n-NR6R7 或-CO-NH2 基团；R2表示烷基或卤代烷基基团； R5表示烷基基团；R6和R7独立地表示氢原子、或烷基或烷氧基羰基基团；R3表示烷基基团或两个R3基团与它们所连接的碳原子一起形成含有3至6个成员的环烷基基团；R4表示含有4至6个碳原子和3至9个氟原子的卤代烷基基团；η等于0或1 ； R9表示氢原子或-C0CF39.根据权利要求1至8中一项的化合物，其特征在于R1表示氰基、硝基、-NR8-C0-R5、-NR8-SO2-R5、-NR8-CO-(CH2) nNR6R7、-NR8-SO2-(CH2)n-NR6R7 或-CO-NH2 基团；η 等于 0 或 1 ;R5 表示烷基基团，R6和R7独立地表示氢原子或烷基基团，且R2表示烷基或卤代烷基基团10.根据前述权利要求中一项的化合物，其特征在于R1表示硝基或-NR8-CO-R5基团，其中R5表示烷基基团11.根据权利要求1至10中一项的化合物，其特征在于所述烷基基团表示甲基和/或所述卤代烷基基团表示三氟甲基，或分子式C5H6F5、C5H4F7, C6H8F5, C6H6F7或C6H4F9的基团12.根据前述权利要求中一项的化合物，其特征在于Y表示具有9至10个碳原子的亚烷基链13.通式(I)的化合物，其特征在于其是选自以下的化合物5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-K4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷_2，4- 二酮5，5_ 二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-l-{10-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]癸基}咪唑烷_2，4- 二酮5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，4-三氟丁基)硫基]壬基}咪唑烷_2，4-二酮5，5_ 二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-Κ4，4，4-三氟丁基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷_2，4-二酮N-[4- (4，4- 二甲基-2，5- 二氧代-3- {9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]-壬基} 咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺N-W-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基} 咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]-N2，N2- 二甲基甘氨酰胺N44-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基} 咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]-N2，N2- 二甲基甘氨酰胺盐酸盐或其可药用盐14.通式(I)的化合物，其特征在于其是N44-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4， 4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]-壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺或其可药用盐15.用于制备如权利要求1至14中一项所定义的式(I)化合物的方法，其特征在于所述方法包括获得通式(1.1)的化合物(通式(I)的化合物，其中X表示硫原子)，16.根据权利要求16的制备式(I)化合物的方法，其还包括将权利要求15中所定义的通式(I. 1)的化合物氧化成通式(1.2)的亚砜(通式(I)的化合物，其中X表示-SO-基团)的阶段，17.根据权利要求16的制备式(I)化合物的方法，其还包括氧化通式(I. 2)的亚砜衍生物为通式(1.3)的砜(通式(I)的化合物，其中X表示-SO2-基团)的阶段，18.作为中间体的以下化合物之一1-(5-碘戊基)-5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮 1-(8-碘辛基)-5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮 1-(9-溴壬基)-5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮 4- [3- (9-溴壬基)-4，4- 二甲基-2，5- 二氧代咪唑烷基]_2_ (三氟甲基)苄腈 5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)咪唑烷-2，4-二酮 1-(9-溴壬基)-5，5- 二甲基-3- (3-甲基-4-硝基苯基)咪唑烷-2，4- 二酮19.作为药物的权利要求1至14中一项的化合物20.药物组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1至14中一项所定义的至少一种式(I)化合物和可药用的载体21.根据1至14中一项的式(I)化合物用于制备用于治疗癌症的药物的用途22.根据权利要求21的用途，其特征在于所述药物用于治疗激素依赖性癌症23.根据权利要求21的用途，其特征在于所述药物用于治疗表达雄激素受体的癌症24.根据权利要求22或23的用途，其特征在于所述药物用于治疗乳腺癌或前列腺癌

本申请的主题是新的咪唑烷-2，4_ 二酮衍生物这些产物具有抗增殖活性它们特别用于治疗与异常增殖细胞有关的病理学状态和疾病例如癌症本发明还涉及含有所述产物的药物组合物以及它们用于制备药物的用途技术现状当前，尽管在药物市场上有许多分子，但是癌症仍构成主要死亡原因之一因此，有必要鉴定更多的有效的新分子，它们尤其通过对肿瘤细胞集落具有良好的抑制活性而提供更好的抗肿瘤反应此类分子因而特别用于治疗与异常细胞增殖有关的病理学状态因此，它们可用于治疗肿瘤或癌症，例如食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳房、子宫颈、子宫体内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾脏、肝脏、胰脏、骨、结缔组织、皮肤如黑素瘤、眼、脑和中枢神经系统的肿瘤或癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和其它癌症特别令人感兴趣的是，发现激素依赖性癌症、表达雄激素受体的肿瘤、乳房和前列腺的癌症的疗法抗雄激素类在前列腺癌中的使用是基于它们进入与雄激素受体的天然激动剂竞争的特性然而，这些抗雄激素类的效力看来随着时间而受到限制，最终，治疗是失败的患者已经形成关于该失败的数种假设，显示激动剂活性替代这些分子的拮抗剂活性 (Veldscholte J,Berrevoets CA，Brinkmann AO,Grootegoed JA,Mulder Ε.Biochemistry 1992年3月3日；31 (8) 2393-9)例如，尼鲁米特能够刺激人前列癌细胞在培养物中的生长除这些实验适应症之外，临床数据也支持抗雄激素类的该有害作用(Akimoto S.； Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho. 1998 年 8 月；56(8) 2135-9. Paul R, Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies incidence and clinical significance Drug Saf. 2000 年 11 月；23 (5) 381-90)此外，获得纯的抗雄激素化合物看来并不简单因此，K. Tachibana等人的 Bioorg. Med. Chem. 15(2007) 174-185 以及 Cantin 等人的 The Journal of Biological Chemistry, 282,42 (2007) 30910-30919的研究显示，具有非常类似的化学结构、具有雄激素受体的基于配基的药效基团的化合物可导致激动剂和拮抗剂生物活性在这种情况下，申请人已鉴定出对前列腺肿瘤显示抗增殖活性的化合物，令人惊讶的是，该化合物在尼鲁米特表现为激动剂的浓度下未显示出激动剂活性新化合物在增殖方面的性能相比于尼鲁米特的差异由它们诱导蛋白质形式的雄激素受体消失的能力得到支持尼鲁米特在此类受体水平没有任何影响此类新分子的性质必须允许更好地控制前列腺癌，避免目前抗雄激素类的失败 而且，本发明的化合物也可用于治疗与雄激素受体的存在有关的病理学，例如良性前列腺增生症、前列腺肥大(prostamegaly)、痤疮、雄激素性脱发、多毛症等发明概述因此，本发明的主题为外消旋或对映体形式或这些形式的任何组合的通式(I)化合物或其可药用盐，