作为抗炎剂的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺制作方法

B.佩尔克曼, D.卢布里克斯, D.斯坦卡姆普, E.苏娜, H.普里普克, H.杜兹, J.马克, K.克林德, K.安德特, R.库伊尔泽, R.普福, R.罗伊恩

2012年2月1日

2010年3月5日

2009年3月5日

贝林格尔.英格海姆国际有限公司

A61K31/4188GK102341395SQ201080010352

抗炎剂 H 咪唑 作为

1.通式I化合物，2.如权利要求1的化合物，即式Ia化合物， A3.如权利要求1的化合物，即式Λ化合物，4.如权利要求1的化合物，即式Ic化合物，5.如权利要求1的化合物，即式Id化合物，6.如上述权利要求中任一项的化合物，其中W表示-C (0) -、-S (0) 2_，这些基团经碳或硫原子连接至-NIT-部分的氮；及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐7.如上述权利要求中任一项的化合物，其中M表示C"烷基、C3_7环烷基，这两个基团任选被一个或多个选自以下的基团取代 氟、-OH、-CN、-NH2, -OC1^3烷基、-SCV3烷基、芳基，其中后述的芳基可被一个或多个选自卤素、OH、-CN、CV3烷基、OCh烷基的取代基取代，其中后两个基团C"烷基和OCH烷基任选被一个或多个氟原子取代，C1^7烷基、C3_7环烷基-Cch2烷基，其中后述的烷基及环烷基任选被一个或多个选自氟、-CN、= 0、-NH2,-NH(C1^3烷基)、-N((V3烷基)2、-OH、-OC1^3烷基的取代基取代；或芳基、杂芳基、4-7元杂环烷基，所有这些基团任选被一个或多个选自卤素、-CN、-OC1^3烷基、CV7烷基、C3_7环烷基的取代基取代，其中后述的烷基及环烷基任选被一个或多个选自氟、-CI-OCh烷基的取代基取代；及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐8.如上述权利要求中任一项的化合物，其中R6表示氢、CV5烷基、C3_5环烷基-Cch1烷基，其中后两个基团任选被一个或多个选自氟、-OCH3、-NH ((V3烷基)、-N (C1^3烷基)2的取代基取代；及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐9.如上述权利要求中任一项的化合物，其中R2> R3及R4独立地表示氢、氟、氯或任选被一个或多个氟原子取代的-CH3 ；及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐10.如上述权利要求中任一项的化合物，其中L表示-C(O)NH-或-S (O)2NH-,这些基团分别经碳或硫原子连接至9元稠合的杂芳香骨架；及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐11.如上述权利要求中任一项的化合物，其中每一 R7表示氢、卤素、Ci_5烷基-0-、C3_5环烷基-Cch2烷基-0-、4-5元杂环烷基-CQ_2 烷基-0-，其中在后三个基团中，所述烷基、环烷基或杂环烷基片段任选被一个或多个选自氟、-OCV3烷基的取代基取代，或被一个或多个可任选被一个或多个氟原子取代的C"烷基取代；及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐12.如上述权利要求中任一项的化合物，其中A表示氢、CV6烷基、C3_6炔基、苯基、5-6元杂芳基、C3_6环烷基-Cch2烷基、4-6元杂环烷基-Cch2烷基、苯基-CV3烷基-、5-6元杂芳基-Cp3烷基，其中所述烷基、炔基、环烷基及杂环烷基片段任选被一个或两个选自R9a的取代基取代，且所述苯基、噻吩基及吡啶基片段任选被一个或两个选自R9b的取代基取代；每一 R9a独立地表示氟、苯基、Cp2烷基、-OCV4烷基，其中后两个基团任选被1至3个氟原子取代；每一 R9b独立地表示氟、氯、溴、C1^2烷基、-OCV2烷基，其中后两个基团任选被一个或多个氟取代；及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐13.如上述权利要求中任一项的化合物，其中M表示Cp6烷基、C3_6环烷基、4-6元杂环烷基，所有这些基团任选被一个或多个选自氟、-OH、-CN、-NH2、苯基、-CF3、C1^2烷基、C3_5环烷基-Cch1烷基的基团取代；或苯基、5_6元杂芳基，这两者任选被一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、-CF3、-och3的取代基取代；及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐14.如上述权利要求中任一项的化合物，即式Ie化合物，15.如上述权利要求中任一项的化合物，即16.如上述权利要求中任一项的化合物，其用作药物17.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至15中任一项的化合物，且与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合18.如权利要求1至15中任一项的化合物用于预防和/或治疗炎症及相关病症19.如权利要求18的用途，其中治疗和/或预防的病症为疼痛

本发明涉及作为微粒体前列腺素E2合成酶-1 (mPGES-l)抑制剂的新的化合物、包含这些新的化合物的药物组合物及其作为治疗和/或预防炎性疾病及相关病症的药物的用途现有技术存在许多本质上为炎症的急性及慢性疾病/病症，包括(但不限于)类风湿性疾病，例如类风湿性关节炎；骨关节炎；内脏系统疾病，例如炎性肠道综合征(inflammatory bowel syndrome)；自身免疫疾病，例如红斑狼疮；肺病，例如哮喘及C0PD目前使用非甾体抗炎药(NSAID)及环氧合酶(C0X)-2抑制剂进行治疗是有效的，但普遍显示胃肠及心血管副作用迫切需要具有同等功效且副作用状况改善的新的治疗方案NSAID及C0X-2抑制剂经过抑制1种或2种COX酶异构体来减少炎症及疼痛环氧合酶(COX)以两种形式存在，一种是在许多细胞及组织中组成性表达(C0X-1)，一种是在炎症响应期间在大部分细胞及组织中由促炎性刺激物(例如细胞因子)诱导产生(C0X-2) COX使花生四烯酸代谢为不稳定的中间体前列腺素H2(PGH2)POl2进一步被代谢为其它前列腺素，包括PGE2、PGF2a、POT2、前列环素及血栓素A2已知这些花生四烯酸代谢物具有包括促炎性效应在内的显著的生理学及病理生理学活性具体而言，已知PGE2为强促炎性介体并会诱发发烧、炎症及疼痛因此，为了抑制PGE2的形成，研发出许多药物，包括 “NSAID” (非甾体抗炎药)及“昔布类药物(coxibs)，，(选择性C0X-2抑制剂)这些药物主要通过抑制C0X-1和/或C0X-2起作用，由此减少PGE2的形成然而，抑制COX的缺点是导致减少PGH2下游的所有代谢物的形成，已知其中一些代谢物具有有益性质鉴于此，因此已知/怀疑通过抑制COX起作用的药物会引起不良生物学效应例如，利用NSAID非选择性抑制COX会引起胃肠副作用且影响血小板及肾功能即使利用昔布类药物选择性抑制C0X-2，虽然减少这些胃肠副作用，但仍相信其会引起心血管问题因此，不会引起上述副作用的炎症疾病替代性治疗将会在临床上具有实际益处 具体而言，预期更适宜选择性抑制PGH2转化为促炎性介体PG&的药物可能在不引起其他有益的花生四烯酸代谢物的形成相应减少的情况下降低炎症响应因此可预期该抑制将会缓解上述不良副作用PGH2可通过前列腺素E合成酶(PGES)转化为PG&已公开了两种微粒体前列腺素E合成酶(mPGES-l及mPGES_2)以及一种胞内前列腺素E合成酶(cPGES)白三烯(LT)是由花生四烯酸通过与C0X/PGES途径中的酶不同的一组酶形成已知白三烯B4为强促炎性介体，而含有半胱氨酰基的白三烯C4、D4及& (CysLT)主要为极有效的支气管收缩剂，因此其与哮喘的病理生物学有关通过名为CysLT1及CysLT2的两种受体可以介导CysLT的生物学活性作为类固醇的替代物，已研发出白三烯受体拮抗剂(LTRa)用于治疗哮喘这些药物可口服给药，但并未令人满意地控制炎症目前使用的LTRa对于 CysLT1具有高度选择性假设若能降低两种CysLT受体的活性，则可更好地控制哮喘，对 COPD可能也会如此这可通过开发非选择性LTRa来实现，而且可通过抑制CysLT的合成所涉及的蛋白(例如酶)的活性来实现这些蛋白涉及5-脂氧合酶、5-脂氧合酶活化蛋白 (FLAP)及白三烯C4合成酶FLAP抑制剂还会减少促炎性LTB4的形成mPGES-1、FLAP及白三烯C4合成酶属于类花生酸及谷胱甘肽代谢(MAPEG)家族中与膜相关的蛋白此家族的其它成员包括微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST1、MGST2 及 MGST3)对于综述，参见 P. -J. Jacobsson 等人，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161， S20(2000)众所周知，针对拮抗MAPEG之一而制备的化合物还可能对其他家族成员显示抑制活性，参见 J. H Hutchinson 等人，J. Med. Chem. 38,4538(1995)及 D. Claveau 等人， J. Immunol. 170,4738(2003)前一篇论文还描述了这些化合物还可能显示对花生四烯酸级联中不属于MAPEG家族的蛋白(例如，5-脂氧合酶)的显著交叉反应性因此，能够抑制mPGES-Ι的作用且因此减少特定花生四烯酸代谢物PGE2的形成的药物可能对治疗炎症有利此外，能够抑制白三烯合成所涉及的蛋白的作用的药物还可能对治疗哮喘及COPD有利除了抗炎作用外，还已知mPGES-Ι抑制剂可潜在地用于治疗或预防肿瘤，例如国际专利申请WO 2007/124589中所描述其背后的理论基础可基于PG&的产生被认为会促进肿瘤的形成、生长和/或转移这一事实因为mPGES-Ι在良性及癌性肿瘤中常常与C0X-2 一起表达，所以抑制mPGES-1 (而非C0X-2)可引起PGE2减少，因此mPGES-Ι抑制剂可适用于治疗良性或恶性肿瘤本说明书中对明显在先公开文献的列举或论述不必将其理解为承认该文献属于现有技术或为一般常识发明详述在第一实施方式中，在通式I中，