含硒化合物的胆碱盐及其制备方法和用途【技术领域】，具体涉及含硒化合物的胆碱盐及其制备方法和用途。[0002]胆碱是一种强有机碱，是卵磷脂的组成成分，也存在于神经鞘磷脂之中，是机体可变甲基的一个来源而作用于合成甲基的产物，同时又是乙酰胆碱的前体。胆碱也有广泛的生理功能，例如，促进脑发育和提高记忆能力，保证信息传递，调控细胞凋亡，构成生物膜的重要组成成份，促进脂肪代谢，促进体内转甲基代谢，降低血清胆固醇，等等。氯化胆碱、重酒石酸氢胆碱和柠檬酸氢胆碱等，是一种营养添加剂及祛脂剂。它能促进脂肪的代谢，防止脂肪在肝脏中的积累。作为维生素类产品，广泛地应用于药品、保健品以及食品营养添加，用于肝炎、肝功能减退、早期肝硬化、恶性贫血等。[0003]硒是人体 必需的微量元素，对健康有极其重要的生物学功能。与其它的(半)金属不同，作为硒代半胱氨酸一人类蛋白质合成的第21个氨基酸一的一部分，硒通过共转译机制成为蛋白质的一部分。至今有二十五个硒蛋白在人类体内被确认，然而它们仅有很少的功能被了解。大多数的硒蛋白参与抗氧化应答和氧化还原状态的调节，特别是谷胱甘肽过氧化物酶(GPxs)家族和硫氧还蛋白还原酶(TrxRs)家族。一些硒蛋白还发挥更特殊的必须的作用，例如，甲腺氨酸脱碘化酶(DIOs)参与甲状腺素的代谢，GPx4是精子发育必不可少的，硒磷酸合成酶2(SPS2)参与硒蛋白的生物合成。其它的硒蛋白可能也参与了重要的生物过程，但它们确切的作用机理仍没充分认识。[0004]尽管对它们的生化功能缺乏精确的认识，在过去二十年开展了大量的研究，表明硒水平，尤其是硒蛋白的不足与许多人类疾病相关，包括癌症、糖尿病、心血管和免疫系统疾病。大部分情况下，这种联系在于氧化应激一可能是引发疾病可由疾病引发。在这种情况下，重要的是要理解充足的硒状态是否可以对比健康疾病的风险因素，或者当硒代谢改变时补充硒是否改善健康。另外，最近发现硒蛋白的基因多态性与癌症和其它疾病相关，弓丨起了人们的注意。癌症研究是最有希望的战线，硒作为一些新设计的抗癌药和关键组成，已经试验使用。大量文献支持了硒对人类健康的重要作用，催生了补充硒的研究热点。[0005]在过去二十年已经证明，硒可能直接或间接地与多种人类健康失常有关。大部分的这些联系是由于在氧化应激下降过程中GPxs和TrxRs酶的作用，这些(氧化应激的减少)已被确认为是一些疾病的发展和恶化的主要原因。其他的一些硒蛋白也参与特定的的过程，如钙离子传导信号，大脑功能和精子形成等。与硒不足相关的基因改变或低表达被认定是引起相关病理的原因；然而，与人类疾病相关的硒蛋白质的作用机制还处于未知的现状。大多数硒蛋白表现出对人类疾病有益的作用，这意味着活性不足可能与病理状态的发生或发展有关。Marco Roman, Petru Jitaru和Carlo Barbante三位科学家从流行病学调查和硒蛋白的生物功能方面综述分析了硒缺乏引起的人类疾病(Selenium biochemistryand its role for human health ;Metallomics, 2014，6，25 — 54), Selenium biochemistryand its role for human health (Metallomics, 2014，6，25 — 54)第五节“硒与人类疾病”(“Selenium and human diseases”)的内容全部或部分并入本发明说明书,作为本发明的。补充可以对对抗各种硒缺乏引起的疾病，包括大骨节病；克山病；心血管疾病(CVD)，包括动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭和冠心病；肝病，包括酒精性肝损伤和肝硬化；肾功能衰竭；神经系统疾病，包括神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病，帕金斯氏病，多发性硬化症，巴滕氏病和癫痫等，以及缺血性损伤、接触环境毒素、滥用药物、脑肿瘤等引起的神经退行性疾病，强迫性(精神)障碍，抑郁症等；免疫预防和炎症性疾病，包括类风湿性关节炎、哮喘和Crohn’s病、牛皮癣、红斑狼疮、败血症或败血症样疾病；艾滋病(HIV);糖尿病；内分泌紊乱；男性不育症；癌症，包括列腺癌、膀胱癌、肺癌、直肠癌、肝癌、大肠癌、子宫颈癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、巴雷特食管癌，癌症放疗过程中增强正常组织对辐射的防护作用，以及提高晚期癌症患者的总体生活质量；衰老有关的疾病；有毒金属的中毒。[0006]硒对前列腺疾病也有治疗作用。近年来大量基础研究显示前列腺增生可能是前列腺间质与上皮的相互作用所致，即上皮与间质通过各种细胞因子的相互调控，促使上皮与间质增生。表皮生长因子、角化生长因子、酸性成纤维细胞生长因子都能促进增生，通过自分泌、旁分泌等途径作用于上皮细胞使其增生而凋亡减少。转化生长因子则可刺激间质增生，但对于上皮细胞则是生长抑制因子。睾酮与生长因子在间质与上皮细胞间相互作用，睾酮刺激或抑制生长因子产生，生长因子通过自分泌或旁分泌作用自生细胞和其他细胞，一氧化氮自神经细胞上皮及吞噬细胞使平滑肌细胞收缩。目前已知3种前列腺上皮细胞(神经内分泌细胞，分泌细胞和基底细胞)5种间质细胞、平滑肌、纤维母细胞、淋巴细胞、内皮细胞和神经细胞参与相互作 用。信息传递是通过各种生长因子和通过3种细胞(神经、淋巴和内皮细胞)产生的一氧化氮介导的，从而使细胞凋亡减少，增生加速，最终导致腺体增生。大量的研究表明硒化合物有诱导细胞凋亡的作用。Wan, X.Steven (OncologyReports, 10(6),2009-2014 ；2003)将九个影响细胞生长或克隆存活的化学预防剂用于正常的非致癌人前列腺上皮细胞系(267B1)、一个人类良性前列腺增生(增生)细胞系(brf-55t)和一个人类前列腺癌细胞系(267bl/K1-ras)，对其进行评估。被试验的九种药物中的9-顺式维甲酸，利阿唑甲酯，1，4-苯基二(亚甲基)硒腈(p-XSC)和L-硒代蛋氨酸被证明对前列腺癌细胞生长抑制作用明显强于对正常的前列腺上皮细胞的抑制作用，表明这些药物可能是有用的作为前列腺癌的化学预防剂。9-顺式维甲酸，金雀，利阿唑甲酯，p-XSC，L-硒代蛋氨酸和维生素E对BRF-55T细胞生长抑制作用远强于对正常前列腺上皮细胞的抑制，表明这些药物也可能是有益的预防和治疗前列腺增生(BPH)。硒能抑制环氧合酶-2(C0X-2)的表达，增强谷胱甘肽的抗氧化作用，抑制前列腺素E 2的合成等，是治疗前列腺炎的基础。[0007]研究发现，硒与维生素E、维生素D、维生素A、胡萝卜素、维甲酸、DHA、AA、姜黄素、大蒜素、榄香烯、莪术油、水飞蓟、蕃茄红素和虾青素，以及三萜类、黄酮等脂溶性成份联合使用对抗氧化损伤、化学预防等有明显益处。植物来源的脂溶性成份，例如亚油酸、亚麻酸、紫苏籽油、亚麻籽油、灵芝孢子油等，以及动物来源的鱼肝油等，具有很好的抗氧化作用，可以预防和治疗血管硬化症、癌症等。可以预见，这些成份和硒配伍制成药物或保健食品很有必要，且有很好的经济效益。[0008]目前，现有技术中可用于人体的硒的形式仍很有限，通过化学合成方法获得的有亚硒酸钠、硒酸钾、硒化卡拉胶、硒代蛋氨酸、硒代半胱氨酸和硒代胱氨酸等，通过发酵或发芽获得的有富硒酵母、富硒麦芽等。中国发明专利200610136924.X公开了一种新的硒化合物磷酸硒钾复合物。
[0009]然而，现有的硒化合物的存在形式的性质极大地限制了它的应用。例如，现有的硒化合物(例如亚硒酸钠、硒酸钾、硒化卡拉胶、硒代蛋氨酸、硒代半胱氨酸、硒代胱氨酸、富硒酵母、富硒麦芽等)的溶解性特别是脂溶性很差，尤其不能溶于植物油、矿物油、以及常见有机溶剂如甘油、乙二醇、丙二醇等中。因此，其在制剂方面存在较大困难和限制。此外，现有的硒化合物在与其他活性成分(例如有较好防癌抗癌作用的亚麻籽油、灵芝孢子油等)配伍制成剂型时会有困难。另外，对于脂溶性溶剂(例如油)而言，虽然可以考虑向体系中添加乳化剂(如司盘类和吐温类等)，但出于安全性考虑，批准用于保健食品乳化剂的种类和用量实际上都受到严格限制，因此通常并不可行，也不符合人们希望获得绿色安全保健食品的要求。因此，开发溶解性特别是脂溶性更好、安全有效的硒形态非常有必要和迫切。


[0010]为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种含硒化合物的胆碱盐，其制备方法，包含该含硒化合物的胆碱盐的药物组合物，以及该含硒化合物的胆碱盐的用途。
[0011]本发明实现上述目的的技术方案如下:
[0012]一方面，本发明提供一种含硒化合物的胆碱盐，其结构如通式(I)所示，
[0013]