专利名称：水杨酰胺酯类衍生物、制备方法及其应用的制作方法恶性肿瘤的治疗长期以来是一个世界性的难题。近年来，随着肿瘤分子生物 学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质可能是细胞信号转导通路 失调导致的细胞无限增殖，抗肿瘤药物研发理念发生了重大转变，从传统细胞毒类药 物(主要作用于DNA，RNA和微管蛋白)转移到针对细胞内信号转导通路的新型抗肿 瘤药物(参见陆鹏，李增.新靶点抗肿瘤药物研究进展，现代医药卫生，2010，26(5) 732-734 ；朱一婧，姜凤超.以调控Ras信号传导为靶标的抗肿瘤药物研究进展，药学 学报，2009，44(1) 1-10；彭珧，张怡轩，郑更新.新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗 肿瘤药物的研究进展，沈阳药科大学学报，2007，24(7) 451-456 ；毛志强，项伟中， 俞雁，等.蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂研究进展，中国药物化学杂志，2005，15(2) 121-128.)。与传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点不同，靶 向细胞内信号转导通路抗肿瘤药物针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，能够达到高 选择性、低毒性的治疗效果(参见 Aggarwal B B，Sethi G，Baladandayuthapani V, et al.Targeting cell signaling pathways for drag discovery an old lock needs a new key. Journal of CellularBiochemistry.2007, 102 580-592.)。 以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信 号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点(包括蛋白酪氨酸激酶、组蛋白去乙酰化酶等) (参见 Sebolt-Leopold JS，English J M.Mechanisms of drug inhibition of signalling molecules. Nature, 2006，441 457-462.)，发现高效、低毒的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物 研究开发的重要方向。酪氨酸激酶是最常见的生长因子受体，通过阻断酪氨酸激酶可破 坏肿瘤细胞的信号传递，从而达到抗肿瘤的目的。自2001年首个小分子Bcr-Abl酪氨酸 激酶抑制剂Gleevec上市以来，小分子酪氨酸激酶抑制剂已成为小分子抑制剂研究已成为 抗肿瘤研究领域的热点课题之一，每年都有大量的研究报道，一些开发中的药物已进入 不同阶段的临床研究，有的药物已被批准上市。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类依赖 锌离子的金属蛋白水解酶，在细胞中对细胞周期抑制因子p21的表达及肿瘤抑制因子p53 的活性起着重要的调节作用(参见 Saverio M, Pier G P.Histone deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic treatments for cancer, Nature, 2006, 6: 38—51.)。 该Sl在月中瘤发生 中起着重要的作用，针对该酶为靶点，设计与合成小分子抑制剂也是近年来抗肿瘤药物 研究的热点之一(参见谭玉梅，黄文渊，余聂芳.组蛋白去乙酰化酶抑制剂研究进展，药 学学报，2009，44(10) 1072-1083)。但是细胞信号传导过程复杂，涉及多蛋白结构和 功能变化的生化系统，由单一因素的过表达来判断是否有肿瘤生长也许并不全面，试图 通过单靶点药物阻断某个受体来阻断肿瘤细胞所有信号转导，疗效可能不够客观，也有 可能引起耐药，于是产生了多靶点药物的概念(参见唐海涛，陈国广，方正，等.多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展，中国新药杂志，2009，18(6) 502-506)，因此开发 作用于多靶点的抗肿瘤药物，有望为肿瘤治疗开启了希望之门。文献报道，水杨酰胺类化合物是一种高效、选择性的表皮生长因子受体(EGFR) 抑制剂，化合物1和化合物2 (结构式见下图)的IC5tl分别为23和71nm0l/L。本发明公开了水杨酰胺酯类衍生物、制备方法，所述水杨酰胺酯类衍生物具有式1通式。该水杨酰胺酯类衍生物可解离为具有抗肿瘤活性水杨酰胺类化合物和丙戊酸或丁酸等具有抑制组蛋白去乙酰化酶活性的短链脂肪酸类化合物，因此，本发明公开的水杨酰胺酯类衍生物可作为双重作用机制的抗肿瘤药物。