专利名称：Spla2可水解脂质体的医药用途的制作方法W00176555提出基于脂质的药物递送系统用于治疗与细胞外sPLA2在哺乳动物皮肤组织或皮下组织中的局部增加有关的疾病或病症的用途，其用于给药由SPLA2活化的醚-溶血脂质的前药。该系统进一步包含所谓的边缘活性(edge active)化合物。该文献并未公开对哺乳动物比如人类的局部应用。因此，其中并未公开描述的脂质体的治疗用途。W00176556表明基于脂质的药物递送系统用于治疗或预防选自利什曼病、锥虫病、痕疾、溶组织内阿米巴病(Entaboeba, Histolyticasis)和"东方肝吸虫华枝睾吸虫病(chlomorchis sinensis)"的寄生物感染的用途,其中所述系统含有由sPLA2活化的脂质衍生物形式的前药。脂质体可以含有额外的生物学活性化合物。该文献中并未展示所述感染的真实治疗，并且脂质体也并未给予哺乳动物比如人类。W006048017和W007107161确实也描述sPLA2活化脂质体，但是并无医学治疗的任意公开。Andresen等人,2005a (Andresen TL, 2005)讨论脂质体前药和药物在癌组织中由SPLA2触发的活化和释放。尤其是，作者公开的实验数据显示MT-3乳腺异种移植小鼠模型中肿瘤生长的抑制。包封于sPLA2可降解脂质体(DSPC/DSPG/DSPE-PEG2000，并未提供单独脂质的量)中的顺钼与相当量的游离顺钼相比显示增加的肿瘤生长抑制。作者还指出在体外实验中，加载顺钼的SPLA2可降解脂质体比游离顺钼更具细胞毒性，这可能是由于水解产物即溶血脂质和脂肪酸的增添的膜扰乱效果。该效果可能用于促进顺钼跨膜扩散入细胞内的靶标位点。该效果是否能够导致SPLA2活化脂质体的不利副作用并未进行讨论。Andresen 等人，2005b (Andresen TL J. S. , 2005)还公开了实验数据，其显不 MT-3乳腺异种移植小鼠模型中的肿瘤生长抑制。甚至鉴于上述讨论的参考文献，SPLA2活化脂质体是否能够用于治疗仍不清楚。它们可以例如被RES的细胞快速地清除，原因是它们一般带负电荷。它们对于治疗用途来说也是不容易被考虑的。又一非常不可预见的参数是SPLA2脂质体的毒性。如上所述，SPLA2介导的水解的产物，溶血脂质和脂肪酸，可以例如通过透化细胞膜而导致非意欲的副作用。此外，如果sPLA2在不是肿瘤的位点以增加的水平存在，则可以发生在非意欲位点的药物释放。所述非意欲的药物释放可以导致有害结果并妨碍SPLA2活化脂质体的治疗用途。在非意欲位点的药物释放可以由所述位点的未预料的sPLA2水平升高而引起。带负电脂质体的治疗用途可以牵涉在用脂质体产品治疗的患者中观察到的非IgE-介导的超敏感性反应。这些反应被认为是通过补体激活产生过敏毒素的结果。在某些情况下，聚二乙醇化脂质体配制剂的重复给药引起加速的血液清除(ABC-现象)，与首次给药比较，这导致自血流的快速清除以及相应的肝和脾中的增加的蓄积。ABC-现象可以引起包封的化合物在具有蓄积脂质体的器官中的非意欲释放。用顺钼进行治疗游离顺钼配制剂具有某些严重的副作用。其中最重要的副作用列于下文肾毒性-顺钼的主要的剂量限制性毒性是剂量相关的和累积的肾功能不全。采用静脉水化法的6-至8-小时输注顺钼给药被用来降低肾毒性。然而，在利用这些程序之后肾毒性仍能发生。耳毒性-已在至多31 %的用单剂量顺钼50mg/m2治疗的患者中观察到耳毒性，其表现为耳鸣和/或高频范围(4，000至8，OOOHz)的听力缺失。耳毒性效果可以涉及顺钼的、峰血浆浓度。血液学-骨髓抑制发生在25%至30%的用顺钼治疗的患者中。白细胞减少和血小板减少在更大剂量(> 50mg/m2)下更为显著。贫血以与白细胞减少和血小板减少大约相同的频率发生。胃肠道-明显的恶心和呕吐发生在几乎全部用顺钼治疗的患者中，而且有时候其严重到必须中断用药。恶心和呕吐通常在治疗之后I至4小时内开始并且持续多达24小时。血清电解质紊乱-已报告低镁血症、低钙血症、低钠血症、低钾血症、和低磷酸盐血症发生在用顺钼治疗的患者中，并且可能涉及肾小管损伤。 神经毒性-神经毒性通常表现为外周神经病。神经病通常在长期治疗(4至7个月)之后发生；然而，已报告神经病学症状在单剂量之后发生。肝毒性-已有报告肝酶特别是SGOT以及胆红素的暂时升高与以推荐剂量给药的顺钼有关。因此，用游离顺钼来治疗具有许多潜在副作用，因此需要具有降低的副作用风险的顺钼配制剂。发明概要在第一方面，本发明提供医药用途的sPLAs可水解脂质体。SPLA2可水解脂质体优选包含治疗剂比如小分子抗肿瘤剂。本发明的其它方面涉及降低治疗剂副作用的方法，例如降低治疗剂的肾毒性、神经毒性和胃肠道毒性的方法。本发明的又一方面涉及延长治疗剂的治疗效果的方法。图ILiPlaCis对MT_3(人类乳腺癌)异种移植物的效力。将具有指数生长肿瘤的裸鼠用4mg/kg顺钼或LiPlaCis每周处理一次。对照组用(盐水)处理。顺钼处理组和盐水处理组接受三次注射，而LiPlaCis处理小鼠由于毒性仅接受2次注射。详情参见实施例2。图2将大鼠(BrlHan=WISTiMol(GALAS)) (3 只大鼠 / 处理)用 3mg/kg 顺钼或 LiPlacis进行注射，在指定的时间点抽取血液。在酸消化之后，用ICP-MS分析血浆级分的钼含量。详情参见实施例2。图3-7携带MT-3异种移植物的裸鼠的药代动力学和生物分布。将具有指数生长MT-3肿瘤的裸鼠(3只小鼠/时间点/处理)用单剂量的顺钼或LiPlaCis(3mg/kg)进行注射。在抽取血液之后，在指定的时间点处死小鼠，解剖肿瘤和器官、洗涤并急速冷冻。在酸消化之后，用ICP-MS测量钼含量。详情参见实施例4。图8-11在给药LiPlaCis之后的血液顺钼浓度-时间函数。详情参见实施例6。图12-14血液顺钼浓度-LiPlaCis给予量的函数。详情参见实施例6。图15I期数据概要。详情参见实施例6。图16 详细I期数据。WBC WBC 白细胞，ANC 绝对中性白细胞计数，PLT 血小板，Hgb 血红蛋白，Nau 恶心，Vom 呕吐，Dia 腹 写。详情参见实施例6。发明详述 本发明人已用sPLA2可水解脂质体(本文也称为sPLA2活化脂质体)进行了体内研究。在加载顺钼(本文也称为LiPlaCis)的SPLA2可水解脂质体给予至肿瘤小鼠模型的情况下，常常观察到与给药游离顺钼相比增加的效力。然而，增加的效力也常常意味着增加的毒性，由此导致小鼠死亡。尽管如此，本发明人在患晚期或顽固性肿瘤的患者中开始对包封于SPLA2可水解脂质体中的顺钼的I期的剂量逐步增加试验(escalation trial)。该研究的主要目的在于包封于SPLA2可水解脂质体中的顺钼(也称为LiPlaCis)的安全性和耐受性。该研究的主要结论如下· LiPlaCis在临床有关剂量具有可忍耐的毒性特征。· LiPlaCis使得可以给药至少与给药游离顺钼相同的剂量的顺钼，这鉴于非临床数据是出人意料的。·与给药游离顺钼相比，LiPlaCis降低通常限制顺钼剂量的肾毒性。·与给药游离顺钼相比，LiPlaCis降低恶心和呕吐。 每3周提供的LiPlaCis的MTD (最大耐受剂量)测定为高于80mg/治疗周期，这鉴于自动物实验所预测的MTD是出人意料的。·每3周提供的LiPlaCis RD (推荐剂量)经测定为80mg/治疗周期或更高。· LiPlaCis能够不加水化地给予，而水化是给药游离顺钼所需的。LiPlaCis能够对门诊病人给予。尤其是，与游离顺钼配制剂相比，LiPlaCis在恶心、腹泻、呕吐、贫血、神经病、肾毒性和耳毒性方面具有良好安全性和耐受性特征。因此，本发明使得可以获得SPLA2可水解脂质体的医药用途，并且其最宽泛的方面提供治疗用的sPLA2可水解脂质体，优选治疗人类。sPLA2可水解脂质体用于根据本发明的疗法的SPLA2可水解脂质体更详细地定义于下述实施方式中。在其最宽泛实施方式中，术语SPLA2可水解脂质体是指在生理学条件下特别是在癌性组织中可水解的脂质体。优选，SPLA2可水解脂质体包含20%至45% (mol/mol)的阴离子脂质。阴离子脂质的含量影响脂质体的重要特征，比如脂质体的SPLA2介导脂质水解的速率以及对脂质体的免疫应答。随阴离子脂质含量增加，SPLA2 (和药物释放)导致的脂质水解速率也增加。已展示的是，合理的水解速率能够通过20%至45%的阴离子脂质含量来实现。从而，在一种实施方式中，阴离子脂质的含量是至少20%。在又一种实施方式中，阴离子脂质的含量是不超过45%。在又一种实施方式中，脂质体的阴离子脂质含量选自20%至45%，25%至45%，28%至 42%，30%至 40%，32%至 38%和 34%至 36%。如上所述，对脂质体的免疫应答也受阴离子脂质含量影响。因此，体内脂质体的清除速率可以通过将脂质体中阴离子脂质含量保持在某水平以下来降低，从而本发明人已经认识到脂质体中阴离子脂质的含量能够用来达成SPLA2水解速率和经网状内皮系统的清除速率之间的平衡。 优选地，阴离子脂质是磷脂，优选地，所述磷脂选自PI (磷脂酰肌醇)，PS (磷脂酰丝氨酸)，DPG(双磷脂酰基甘油)，PA(磷脂酸)，PEOH(磷脂酰醇(phosphatidylalcohol))，和PG (磷脂酰甘油)。更优选，阴离子磷脂是PG。优选，脂质包含硬脂酰基链。从而，优选PG是DSPG等。亲水聚合物在优选的实施方式中，用于本发明中的SPLA2可水解脂质体还包含亲水聚合物，其选自PEG[聚(乙二醇)],PAcM[聚(N-丙烯酰基吗啉)]，PVP[聚(乙烯基吡咯烷酮)]，PLA[聚(丙交酯)]，PG[聚(乙交酯)]，POZO[聚(2-甲基_2_噁唑啉)]，PVA[聚乙烯醇)]，HPMC(羟丙基甲基纤维素)，ΡΕ0[聚(环氧乙烷)]，脱乙酰壳多糖[聚(D-氨基葡萄糖)]，PAA[聚(氨基酸)]，聚HEMA[聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)]及其共聚物。最优选地，聚合物是分子量IOODa至IOkDa的PEG。特别优选的是尺寸为2_5kDa的 PEG(PEG2000 至 PEG5000)，而最优选的是 PEG2000。将聚合物包合在脂质体上是技术人员熟知的并且能够大致通过经网状内皮系统降低清除率而用来增加脂质体在血流中的半衰期。此外，包合聚合物影响SPLA2水解。优选，将聚合物缀合至磷脂酰基乙醇胺的头部基团。又一选择是缀合至神经酰胺(尽管该脂质不可经SPLA2水解)。在聚合物缀合至磷脂酰基乙醇胺的情况下，负电荷得以引入，因此DSPE-PEG视为阴离子脂质(与DSPE相反，其视为中性脂质)。聚合物-缀合的脂质优选以至少2%的量存在。更优选，所述量是至少5%和不超过15% (mol/mol)。甚至更优选，聚合物-缀合的脂质的量是至少3%且不超过6%。含有阴离子磷脂和< 2. 5% DSPE-PEG2000的脂质体在钙存在下具有增加的聚集倾向。这能够通常通过形成高粘度凝胶得以观察到。含有阴离子磷脂和> 7. 5% DSPE-PEG2000的脂质体会导致脂质体沉淀或分相。脂质体中的电中性的脂质组分优选，待用于本发明中的脂质体也包含未带电磷脂，其选自包含PC (磷脂酰胆碱)和PE (磷脂酰乙醇胺)的两性离子磷脂。最优选，所述两性离子磷脂是PC。与阴离子磷脂相对，两性离子磷脂充当脂质体中的电中性SPLA2-可水解脂质组分。通过在相同的脂质体中组合两性离子磷脂和阴离子磷脂，则可能将其调节至希望的表面电荷密度，该表面电荷密度适应血液中的充分高的SPLA2水解速率和低的清除速率。脂质体中两性离子磷脂的量是优选40%至75%和更优选50至70%。优选，脂质(阴离子脂质，中性脂质和聚合物缀合的脂质)包含硬脂酰基链。从而优选PG是DSPG，PE优选是DSPE等。醚-磷脂
磷脂中某些或全部可以是醚-磷脂。从而，它们在磷脂甘油骨架的sn-Ι位可以具有醚-键而不是酯-键。在SPLA2水解该特别类型的磷脂的情况下，产生单醚溶血磷脂，而它们对例如癌细胞有毒性。也即醚磷脂可以视为单醚溶血磷脂的前药，而本发明脂质体能够用来将所述前药递送至癌细胞的SPLA2-增强环境，在该环境中所述前药被SPLA2水解活化。醚-磷脂已描述于EP1254143和WO 2006/048017，通过援引将其内容并入本文。在一种实施方式中，本发明所用的SPLA2活化脂质体不包含醚-磷脂。其它前药通过SPLA2释放自脂质以形成溶血脂质的部分也可以是药物。从而，脂质体可以包含单醚溶血脂质的前药、通过SPLA2释放自脂质的前药和下文进一步述及的其它治疗剂。 在一种实施方式中，本发明所用的SPLA2活化脂质体不包含通过sPLA2释放自月旨质的前药。稳定剂脂质体可以通过包合入作为脂质体膜组分的胆固醇而得以稳定化。然而，脂质体中的高胆固醇量对通过SPLA2的水解具有负面效果，因此优选的是脂质体包含不超过10%的胆固醇。甚至更优选，脂质体包含小于I %的胆固醇，小于O. I %的胆固醇或完全不包含任何胆固醇。构成脂质体的脂质的烧基链长可以进行调节，从而获得最佳的PLA2水解速率和包埋化合物自脂质体的最小渗漏。优选，烷基链是C18或C16饱和链。待使用的脂质体可以通过暴露于二价阳离子而稳定化。如上所述，脂质体可以包含单醚溶血脂质的前药和/或通过SPLA2释放自脂质的部分的前药以形成溶血脂质。在优选的实施方式中，脂质体包含生物学活性化合物比如治疗剂(药物)，该治疗剂不是单醚溶血磷脂的前药或单醚溶血磷脂。脂质体还可以包含单醚溶血磷脂的前药和治疗剂。优选的生物学活性化合物是小分子，肽、蛋白和核酸比如质粒和寡核苷酸。优选类的蛋白是抗体，更优选单克隆抗体。优选的寡核苷酸是适体、反义寡核苷酸、微RNAs和siRNAsο特别有意义的一类化合物是小分子抗肿瘤剂比如蒽环霉素(anthracyclin)衍生物，顺钼，奥沙利钼，卡钼，多柔比星，紫杉醇，5-氟尿嘧啶，依昔舒林，顺式-视黄酸，硫化舒林酸(suldinac sulphide),甲氨蝶呤,博来霉素和长春新碱。优选的抗肿瘤剂子类是基于钼的抗肿瘤剂；顺钼、奥沙利钼、吡钼(picoplatin)和卡钼。特别有意义的又一类化合物是抗生素和抗真菌药，而又一类是抗炎剂比如类固醇和非类固醇。治疗剂可以区域化于内部含水腔室中；疏水双层中；或内层和外层的极性中间相中。优选，治疗剂包封于脂质体中，也即存在于内部含水腔室中。在又一种实施方式中，脂质体包含诊断剂。"诊断剂"意指支持在靶标组织局域化和/或诊断疾病和/或状况的试剂。非限制性实例可以是造影剂、微粒、放射性试剂、靶标特异性试剂比如特异结合至与疾病和/或状况有关的标记物的试剂，等。技术人员清楚，在某些实施方式中本发明涉及这样的脂质体配制剂，其中所述脂质体包含至少一种药物以及诊断剂。
本发明脂质体的理化特征脂质体能够是单层或多层的。最优选，脂质体是单层的。脂质体的直径应是50至400nm,优选80至160nm和最优选90至120nm。优选，本发明第二方面的脂质体配制剂的多分散性指数(PDI)不应超过O. 2，更优选是O. 10或更低。在该范围内的PDI值表示配制剂中相对窄的颗粒尺寸分布。由上文可知，优选的是构成脂质体的脂质中的至少一种当存在于脂质体中时是SPLA2的底物。 在一种实施方式中，脂质体包含由SPLA2在sn-3位而不是在sn_2位水解的脂质。所述非天然脂质和包含非天然脂质的脂质体已公开于WO 2006/048017，通过援引将其内容并入本文。 在最优选的实施方式中，本发明所用的脂质体包含70 % DSPC，25 % DSPG和5 %DSPE-PEG。在治疗剂是顺钼的情况下，脂质体的内部优选包含O. 9% NaCl而外部缓冲溶液包含pH 6. 5的IOmM磷酸盐缓冲剂，ImM NaCl和10%蔗糖。医药用途在优选的实施方式中，SPLA2可水解脂质体通过注射(肠胃外给药)例如皮下、肌内、腹膜内、静脉内和鞘内途径来给予。优选的途径是以快速浓注(bolus injection)或输注形式静脉内给药。如上所述，脂质体可以包含各种治疗剂。然而，优选的试剂是小分子抗肿瘤剂(本文也称为抗肿瘤药剂、细胞毒素药物或细胞生长抑制药物)。顺钼是这些化合物之一，并且证明了包封于SPLA2可水解脂质体的顺钼能够在治疗上使用，这说明包封于SPLA2可水解脂质体的其它抗肿瘤药剂也能够在治疗上使用，也即它们不会在非意欲位点自SPLA2可水解脂质体以会损害包封抗肿瘤药剂的sPLA2可水解脂质体的治疗用途的浓度而释放。在优选的实施方式中，给药包含治疗剂的SPLA2可水解脂质体，与给药游离治疗剂相比，使得可以给药降低剂量的治疗剂。出于几种原因这是可能的。首先，治疗剂的脂质体包封延长所述治疗剂的半衰期。其次，sPLA2水解的靶向效果导致在增加的sPLA2水平的位点例如在肿瘤处的增加的游离治疗剂浓度。在又一优选的实施方式中，给药包含治疗剂的SPLA2可水解脂质体，与给药游离治疗剂相比，使得可以给药增加剂量的治疗剂。因为SPLA2可水解脂质体的靶向效果，上述效果成为可能，并且能够例如通过包封于SPLA2可水解脂质体的顺钼与游离顺钼相比降低的肾毒性而观察到。LiPlaCis已在许多大鼠和小鼠的非临床毒理学研究中得以研究。这些研究的总体目的是确定在两个种类中的单剂量和多剂量最大耐受剂量(MTD)。这些研究根据实验室管理规范(GLP)进行。在这些研究中，发现所述两个种类对LiPlaCis同样敏感，而通过应用FDA 规贝[I (参见Guidance for Industry. Estimating the Maximum Safe Starting Dosein Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. FDA,July 2005)预测人类等价最大耐受剂量经是30mg/治疗周期。因此，SOmg或更多/治疗周期的人类MTD是出人意料的。
包封的顺钼的优选剂量是80mg至120mg/具有3周间隔的治疗周期，120至160mg/具有3周间隔的治疗周期，160mg至200mg/具有3周间隔的治疗周期，200mg至240mg/具有3周间隔的治疗周期和240mg至300mg/具有3周间隔的治疗周期。给药治疗剂之间的时间还可以遵循关于治疗剂的降低剂量/增加剂量的讨论来调节。从而，在一种实施方式中，与给药游离治疗剂之间的时间相比，给药治疗剂之间的时间得以延长。在又一种实施方式中，与给药游离治疗剂之间的时间相比，给药治疗剂之间的时间得以缩短。在治疗剂是顺钼的情况下，给药之间的时间可以是例如大于3周或小于3周。优选，根据本发明治疗的疾病是癌症或炎症，优选癌症。治疗方法本发明的第二方面是治疗方法，其包括将有效量的如本发明的第一方面中所述的SPLA2可水解脂质体给药至有此需要的患者。该方面的特定实施方式可以从本发明的第一方面显而易见地得出。降低肾毒性的方法本发明的第三方面是降低治疗剂肾毒性的方法，所述方法包括将治疗剂包封于SPLA2可水解脂质体中。优选，治疗剂是抗肿瘤药剂比如顺钼，并且优选将治疗剂给予有此需要的患者。其它实施方式可以从本发明的第一方面显而易见地得出。降低神经毒性的方法本发明的第四方面是降低治疗剂神经毒性的方法，所述方法包括将治疗剂包封于SPLA2可水解脂质体中。优选，治疗剂是抗肿瘤药剂比如顺钼，并且优选将治疗剂给予有此需要的患者。其它实施方式可以从本发明的第一方面显而易见地得出。降低胃肠道毒性的方法本发明的第五方面是降低治疗剂胃肠道毒性的方法，所述方法包括将治疗剂包封于SPLA2可水解脂质体中。优选，治疗剂是抗肿瘤药剂比如顺钼，并且优选将治疗剂给予有此需要的患者。其它实施方式可以从本发明的第一方面显而易见地得出。延长治疗效果的方法本发明的第六方面是延长治疗剂治疗效果的方法，所述方法包括将治疗剂包封于SPLA2可水解脂质体中。优选，治疗剂是抗肿瘤药剂比如顺钼，并且优选，将治疗剂给予有此需要的患者。其它实施方式可以从本发明的第一方面显而易见地得出。参见参考文献Andresen TL, J. S. (2005). Advanced strategies in liposomal cancertherapy !problems and prospects of active and tumor specific drug release. ProgLipid Res. , Jan ；44 (I) :68-97. Epub 2005Jan 22。Andresen TL，J. S. (2005). Triggered activation and release of liposomalprodrugs and drugs in cancer tissue by secretory phospholipase A2. Curr DrugDeliv，Oct ;2 (4) :353_620
实施例实施例1，制备sPLA2脂质体(LiPlaCis)、
通过喷雾-干燥下述磷脂混合物(70/25/5mol % DSPC/DSPG/DSPE-PEG2000)来制备脂质中间体。将脂质溶于甲醇和氯仿。在搅拌下，将脂质中间体在抗癌药物的水溶液中水化。在该步骤形成脂质体，但它们具有宽泛尺寸分布并且是单层和多层脂质体的混合物。为了获得窄尺寸分布的产品和单层脂质体，将水化混合物通过适当孔径的聚碳酸酯过滤器进行挤出。为了除去未包封的抗癌药物，将混合物纯化。许多技术可用于纯化，例如透析、凝胶-过滤和超滤。对于范围在数升及以上的制剂超滤是优选的方法。期望用于肠胃外给药的制剂必须经过灭菌，例如通过无菌过滤来灭菌。实施例2，在小鼠中的效力方法向NMRI裸雌性小鼠(6-8周)的左胁腹中皮下接种I * IO7人类乳腺癌细胞系MT_3的细胞。仅选择携带指数生长肿瘤的小鼠用于研究。在肿瘤达到70-80mm3尺寸时开始治疗。从肿瘤移植之后第13天开始,动物每周接受I剂(4mg/kg顺钼(Platinol)、LiPlaCis或盐水)的尾部静脉的静脉内注射。通过测量2个正交直径每周评价肿瘤生长3次，并通过计算相对肿瘤体积将不同开始尺寸的肿瘤生长标准化。每周测量体重3次。在首次注射之后4天，抽取血液样品以通过Coulter计数器评价白细胞和血小板。结果在效力研究中于裸鼠上使用MT-3乳腺异种移植物，将LiPlaCis与顺钼和盐水进行比较。以4mg/kg每周的剂量提供顺钼和LiPlaCiS。因为毒性，仅给予LiPlaCis的2次注射，而给予顺钼和盐水的3次注射。LiPlaCis抑制肿瘤生长比游离顺钼显著更佳(图I)。在首次给药之后I周，效果变得明显，并且持续直至实验因为对照组中的大肿瘤而终止。I只小鼠在LiPlaCis-治疗组中死亡。表I.实验参数和毒性


本发明涉及脂质体的医药用途，更特别地涉及SPLA2可水解脂质体的第一药用。所述脂质体可以用于治疗剂向癌性组织的靶向递送，并且在所述实施方式中，所述治疗剂一般是小分子抗肿瘤剂。本发明的其它方面涉及降低治疗剂副作用的方法，例如降低治疗剂的肾毒性、神经毒性和胃肠道毒性。本发明的又一方面涉及延长治疗剂的治疗效果的方法。