用作激酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物制作方法

E·G·姆西维尔, J·霍夫

2012年2月1日

2010年3月4日

2009年3月4日

医学研究理事会技术公司

A61P19/02GK102341400SQ201080010800

激酶 吡咯 嘧啶 抑制剂 化合物 用作

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或酯，2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自NHCO-CV6-烷基、NHC0-C3_7-环烷基、NHCO-Ch6-烷基_C3-7-环烷基、NHCO-杂芳基、NHC0_C4_7-杂环烷基3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1是NHC0-C3_7-环烷基4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1选自NHCO-环丁基、NHCO-噻吩基、 NHCO-环戊基、NHCO-吡嗪基、NHCOCH2-环丙基、NHCO-仲丁基、NHCO-四氢呋喃基、NHCO-噻唑基、NHCO-环丙基、NHCO-异丙基、NHCO-环己基、NHCOCH2-环戊基和NHCO-正丙基5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，R1选自NHCO-环丁基和NHCO-环戊基、 NHCO-环己基和NHCO-噻吩-2-基6.如前述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，R2是芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自下组的取代基取代芳基、杂芳基、CV6-烷基、C3_6-杂环烷基和基团 A，其中所述Cp6-烷基任选地进一步被一个或多个选自下组的取代基取代芳基、杂芳基、 C3_6_杂环烷基和基团A，所述杂芳基任选被一个或多个Rki基团取代；并且其中所述C3_6-杂环烷基任选含有一个或多个选自氧、硫、氮和CO的基团，且任选被一个或多个烷基或A基团取代7.如前述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，R2选自芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自下组的取代基取代卤素、任选取代的C3_7-杂环烷基、任选取代的 CV6-烷基、杂芳基、C1^6-烷基-c3_7-杂环烷基、CN、NHCO-C3^7-杂环烷基、C0-C3_7-杂环烷基和NHCO-Ch6-烷基，其中所述C3_7_杂环烷基任选被一个或多个Cp6-烷基或A基团取代，且所述Cp6-烷基任选被一个或多个卤原子或NR4R5取代8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，R2选自苯基、吡啶-3-基、吡唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、喹啉基、喹喔啉基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和四氢异喹啉基，它们各自是任选取代的9.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，R2选自(i)任选被下述基团取代的苯基卤素、任选取代的C3_7-杂环烷基、任选取代的Cp6-烷基、杂芳基、C1^6-烷基-c3_7-杂环烷基、CN、NHCO-C3^7-杂环烷基、C0-C3_7-杂环烷基或NHCO-CV6-烷基，其中所述C3_7-杂环烷基是任选被一个或多个Cp6-烷基、CN、0H、烷氧基、卤代烷基、COR6基团取代的，所述Cp6-烷基是任选被一个或多个卤原子或NR4R5基团取代的；( )任选被C3_7-杂环烷基取代的吡啶基，其中所述C3_7-杂环烷基任选被一个或多个 (V6-烷基进一步取代；(iii)用Cp6-烷基、Cp6-烷基-C3_7-杂环烷基或C3_7-杂环烷基取代的吡唑基，其中所述C3_7-杂环烷基任选被一个或多个Cp6-烷基进一步取代；(iv)任选用Cp6-烷基取代的吲唑基；(ν)喹啉基；(vi)喹喔啉基；(vii)吡唑并吡啶基；(viii)咪唑并吡啶基；和(ix)四氢异喹啉基10.如前述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，R2选自⑴任选被F、N-吗啉基、N-甲基哌嗪基、CH2-NMe2, CH2-吡咯烷基、_唑基、CN、 CF3、NHCO-吡咯烷基、CO-吗啉基、NHCOMe、2-氧代吡咯烷-1-基、1，2，4-三唑-1-基、 4-羟基-1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、4-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基、吗啉-4-基-甲基、4-氰基-1-甲基哌啶-4-基、哌啶-1-基-甲基或1- -氟乙基)_哌啶-4-基取代的苯基，(ii)任选被吗啉基或4-甲基-全氢化-1，4-二氮杂萆-1-基取代的吡啶基；(iii)任选被Me、Et、CH2CH2-吗啉基或1_异丙基-哌啶-4-基取代的吡唑基；(iv)任选被Me取代的吲唑基11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其特征在于，R2选自吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基、6- (4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、I-Me-IH-吡唑-4-基、 1-(2-吗啉-4-基-乙基)-IH-吡唑-4-基、I-Me-IH-吲唑-5-基、I-Me-IH-吲唑-6-基、3-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-P恶唑-5-基-苯基、3-乙酰基氨基苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、3-吡咯烷-1-基-甲基苯基、4-(吗啉-4-基)-苯基、4-(吗啉-4-羰基)-苯基、3- (2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基、3-(吡咯烷-1-基-羧基氨基)-苯基、4- (2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基、IH-吲唑-5-基、3- (1，2，4-三唑-1-基-苯基)、4-(1，2，4-三唑-1-基-苯基)、喹喔啉-6-基、喹啉-6-基、咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基、1-甲基-IH-吡唑并[3，4b]吡啶-5-基、1-乙基-IH-吡唑-4-基、哌啶-1-基-甲基苯基、(1-异丙基-哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基、6- (4-甲基-全氢化-1， 4-二氮杂革-1-基)_吡啶-3-基、吗啉-4-基-甲基-苯基、2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、4- _唑-5-基-苯基、4-(1-甲基哌啶-4-基)-苯基、4-(4-羟基-1-甲基-哌啶-4-基)_苯基、4-(4-甲氧基-1-甲基-哌啶-4-基)-苯基、4-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-苯基和4-(1-(2-氟乙基)_哌啶-4-基)-苯基12.如前述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，R3选自H、卤素和CN13.如前述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，R7选自H和Cp6-烷基，更优选是H014.如前述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组环丁基羧酸{3-[2-(1-甲基-IH-吲唑-5-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]-丙基}_酰胺[1]；环丁基羧酸{3-[2-(1-甲基-IH-吲唑-6-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]-丙基}_酰胺[2]；环丁基羧酸{3-[2-(4_吗啉-4-基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[3]；环丁基羧酸(3-{244-(4_甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}_丙基)_酰胺[4]；环丁基羧酸{3-[2-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[5]；环丁基羧酸{3-[2-(3_吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)_吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[6]；环丁基羧酸{3-[2-(3-噁唑-5-基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[7]；环丁基羧酸{3-[2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]-丙基}_酰胺[8]；环丁基羧酸(3-{2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-IH-吡唑-4-基氨基]-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-7-基}_丙基)-酰胺[9]；噻吩-2-羧酸{3-[2-(3_氟-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}-酰胺[10]；噻吩-2-羧酸{3-[2-(3-氰基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}-酰胺[11]；噻吩-2-羧酸{3-[2-(吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}-酰胺[12]；噻吩-2-羧酸{3-[2-(3_三氟甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[13]；吡咯烷-1-羧酸[3-(7-{3-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-丙基}-7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶-2-基氨基)_苯基]-酰胺[14]；环丁基羧酸(3- {2- [4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-丙基)-酰胺[15]；环戊基羧酸{3-[2-(6_吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[16]；吡嗪-2-羧酸{3-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[17]；2-环丙基-N-{3-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3_d]嘧啶-7-基]-丙基}_乙酰胺[18]；3-甲基-N-{3- [2- (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[213_d]嘧啶_7_基]-丙基}_ 丁酰胺[19]；四氢-呋喃-3-羧酸{3-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)_吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[20]；噻唑-5-羧酸{3-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[21]；环丙基羧酸{3-[2-(6_吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[22]；N-{3-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]-丙基}-异丁酰胺[23]；环己基羧酸{3-[2-(6_吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[24]；2-环戊基-N-{3-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3_d]嘧啶-7-基]-丙基}_乙酰胺[25]；5N-{3-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]-丙基} - 丁酰胺[26]；环丁基羧酸{3-[2-(3_氟-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}-酰胺 [27]；环丁基羧酸{3-[2-(3_乙酰基氨基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[28]；环丁基羧酸(3-{2-[3-(2_氧代-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}_丙基)_酰胺[29]；环丁基羧酸{3-[2-(6_吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[30]；环丁基羧酸(3-{2-W-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d] 啼啶-7-基}_丙基)-酰胺[31]；环戊基羧酸{3-[2-(3_氟-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}-酰胺 [32]；环戊基羧酸{3-[2-(3_乙酰基氨基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[33]；环丁基羧酸{3-[5-氯-2-(3-氟-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}-酰胺[34]；环丁基羧酸{3-[5_氯-2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[35]；环丁基羧酸{3-[5-溴-2-(3-氟-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}-酰胺[36]；环丁基羧酸{3-[5_氰基-2-(3-氟-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[37]；噻吩-2-羧酸{3-[5_氯-2-(3-氟-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]-丙基}_酰胺[38]；环丁基羧酸(3-{244-(2_氧代-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}_丙基)_酰胺[39]；环丁基羧酸{3-[2-(1Η-吲唑-5-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}-酰胺 W0]；环丁基羧酸{3-[2-(3-1，2，4-三唑-1-基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[41]；环丁基羧酸{3-[2-G-l，2，4-三唑-1-基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[42]；环丁基羧酸{3-[2-(吡啶-3-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}-酰胺 [43]；环丁基羧酸{3-[2-(1_甲基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基氨基)-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-7-基]-丙基}-酰胺[44]；环丁基羧酸{3-[2-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-6-基氨基)-吡咯并[2，3_d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[45]；环丁基羧酸{3-[2-(喹喔啉-6-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}-酰胺[46]；环丁基羧酸{3-[2-(1-乙基-IH-吡唑-4-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]-丙基}_酰胺[47]；环丁基羧酸{3-[2-(3_吗啉-4-基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[48]；环丁基羧酸{3-[2-(3_哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[49]；环丁基羧酸{3-[2-(喹啉-6-基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}-酰胺 [50]；环丁基羧酸(3-{2-[1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基氨基]-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-7-基}-丙基)-酰胺[51]；环丁基羧酸{3-[2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[52]；环丁基羧酸{3-[2- O-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氨基)-吡咯并[2，3-d] 啼啶-7-基]-丙基}_酰胺[53]；环丁基羧酸{3-[2-(4-嗎唑-5-基-苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}_酰胺[54]；环丁基羧酸(3-{2-W-(4-甲基-全氢化-1，4- 二氮杂萆-1-基)_吡啶-3-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-丙基)-酰胺[55]；环丁基羧酸(3-{244-(1_甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}_丙基)_酰胺[56]；环丁基羧酸(3- {2- [4- (4-羟基-1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d] 啼啶-7-基}_丙基)-酰胺[57]；环丁基羧酸(3-{244-(4_甲氧基-1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基]-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-7-基}-丙基)-酰胺[58]；环丁基羧酸(3-{2-W-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基]-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-7-基}_丙基)-酰胺[59]，和；环丁基羧酸[3- (2- {4- [ 1- (2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-7-基)-丙基]-酰胺[60]15.一种药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂16.用于医药用途的权利要求1-14中任一项所述的化合物17.用于治疗或预防选自癌症、感染性休克、原发性开角型青光眼(P0AG)、增生、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、视网膜病、骨关节炎、子宫内膜异位、慢性炎症和阿耳茨海默病的疾病的权利要求1-14中任一项所述的化合物18.权利要求1-14中任一项所述的化合物在制备治疗或预防选自癌症、感染性休克、 原发性开角型青光眼(POAG)、增生、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、视网膜病、骨关节炎、子宫内膜异位、慢性炎症和阿耳茨海默病的疾病的药物中的应用19.如权利要求1-14中任一项所述的化合物在制备预防或治疗激酶活性异常引起、 关联性或伴发的疾病的药物中的应用，其中所述激酶选自TBK1、ERK8、CDK2、MARK3、YESU VEG-FR、IKK ε和其组合20.一种治疗患有能够通过抑制选自TBK1、ERK8、CDK2、MARK3、YES1、VEG-FR、IKK ε的激酶而缓解的疾病的哺乳动物的方法，其中所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1-14中任一项所述的化合物21.权利要求1-14中任一项所述的化合物在鉴定能够抑制选自ΤΒΚ1、ERK8、⑶Κ2、 MARK3、YESl、VEG-FR和IKK ε的一种或多种激酶的其它候选化合物的试验中的应用22.—种制备式VII化合物的方法，其中R11和R2的定义如权利要求1所述，所述方法包括以下步骤23.一种组合，其包括权利要求1-14中任一项所述的化合物和其它治疗剂24.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括第二种治疗剂