专利名称：6-(1h-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的晶型的制作方法6- (1 H-咪唑-1 -基)-2-苯基喹唑啉的晶型本发明涉及6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，CR4056的新晶型、它们的药用盐和溶剂化物(溶剂合物)、并且还涉及其制备方法。6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉是一种新的强效镇痛剂、消炎和抗抑郁剂。因此，本发明还涉及CR4056的晶型的药物剂型、 它们的各自的盐和溶剂化物、它们的制备以及这些药物剂型在治疗慢性或急性疼痛、治疗炎性病症和治疗抑郁症中的应用。引言我们先前已在专利申请WO 2008/014 822 (Preparation of6_(ΙΗ-imidazo)-quinazoline and-quinoline derivatives as analgesics andanti-inflammatory agents)中报导了一组具有强效镇痛和抗炎活性的6-(1H-咪唑-1-基)-2-芳基喹唑啉衍生物，已知它们是最佳药理学药剂，用于治疗炎性病变如类风湿性关节炎和骨关节炎、呼吸道的炎性病症，皮肤病变如红斑狼疮、湿疹和银屑病，以及还用于治疗胃肠道的炎性病变如溃疡性结肠炎、克罗恩病和术后炎性并发症。另外，借助于它们的高度镇痛作用，这些化合物可以用于治疗急性和慢性疼痛，如手术后和创伤后的疼痛、肌肉疼痛，包括纤维肌痛、神经性疼痛和与癌症有关的疼痛。2008年6月20日的在先专禾丨J 申请PCT/EP 2008/057 908(6_(lH-imidazo)-quinazoline and-quinoline derivatives, New MAO-Ainhibitors and Imidazoline receptor ligands)，针对相同组的 6-(1H-咪唑-1-基)-2-芳基喹唑啉衍生物，描述了显著的抗抑郁活性，当与上述镇痛活性结合时，其使这些产品具有有利的药理特征，因为在上述慢性病症中抑郁症是不可忽略的副作用。在上述6- (1H-咪唑-1-基)-2-芳基喹唑啉衍生物中，6- (1H-咪唑基)_2_苯基喹唑啉，CR4056，证明被赋予显著的全面药理特征。药物有效成分(API)的固态的物理化学特性在药品开发中具有根本的重要性，因为它们可以影响有效成分和相应药物剂型(配方，制剂)两者的生物利用度、稳定性和可加工性。已知，在许多情况下，这种有效成分可以以固态以晶型和非晶型存在，以及，对于晶型，各种溶剂化物和多晶型物是可能的。因此，多晶型现象包括物质以多于一种晶型结晶的能力，每种晶型的特征在于在晶格中分子的不同排列，而产生溶剂化物的能力包括在精确的位置和按照限定的化学计量在晶格中并入水或溶剂分子的可能性。因此，在本文中，如在 ICH Q6A(International Conference onHarmonisation, Topic Q6A，May 2000)中所描述的来理解多晶型现象，因而术语“API的晶型”在本文中是指作为多晶型物或溶剂化物的固态的特别形式。不同的多晶型物和溶剂化物可以具有不同的可溶性、不同的稳定性、不同的吸湿性和不同的机械性能，例如过滤性和流动性。而溶解度特性对于药品的生物利用度可以是重要的，其它物理化学和机械特性在确定有效成分和药物剂型的稳定性和可加工性方面是重要的，因此可以显著影响产品的质量和成本。取决于治疗用途的类型、给予途径且还取决于剂型，可能必须对相同的有效成分赋予不同的物理化学特性，以便为它提供对于各种剂型要求的适当的适应性。因此多晶型现象可以是为了满足这些要求的有利的机会。例如，在立即释放口服剂型或胃肠道外剂型的情况下，对于确定疗效或甚至使用这种给药途径的可能性来说，有效成分的可溶性可以是基本的。6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，CR4056，已显示出令人惊讶的结晶为包括溶剂化物和多晶型物的各种晶型的游离碱的能力，如果不适当地控制，其可以干扰有效成分的物理化学性能的一致性，从而产生上述问题。尤其是，按照在WO 2008/014 822和在PCT/EP 2008/057 908中报导的方法进行的产物的结晶可以产生多晶型物和溶剂化物的混合物。口服给药的药品的吸收由下述两个基本因素确定渗透性，即，扩散穿过胃肠壁的能力；以及可溶性，即，其溶解在胃肠液中的能力。为了考虑到这两个因素，引入了药品的分类，称为BCS^iopharmaceutical Classification System) (GL Amidon et al.，Pharm. Res. 1995，12 :413-419)。因为它被赋予良好的渗透性和低的可溶性，所以6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉属于BCS系统的II类(高渗透性、低可溶性)。对于这种类型的药品，在确定它们的吸收时可溶性是基本的。药用盐的制备通常代表用于增加微溶产物的可溶性的方式，并且，在产物赋予良好渗透性的情况下，是用于增加它们的生物利用度的适宜方式。然而，并不总是可以获得赋予适宜性能如可溶性、稳定性和可加工性的盐。因为即使有机化合物的盐可以产生多晶型物和溶剂化物，偶尔有可能确定具有所述性能的盐或溶剂化物的适宜晶型，其将使得可以适用于制备满足所考虑需要的药物剂型。例如，在各种贮存条件下晶型的稳定性，其在有效成分和相应药物剂型的制造周期期间是必要的，是用来确保药品性能的质量、均勻性和一致性的基本条件。此外，在制造周期期间，借助于晶型的吸湿性或低稳定性来避免使用特别已知的预防措施在大多数情况下可以大大减少制造成本。对于在制药专业的制造周期中通常使用的所有方法来说，晶型相对于机械应力的稳定性是重要的，例如，研磨，其是必要的以获得用于剂型(流动性)和溶解要求的适当的颗粒尺寸，混合，其是必要的以确保在配制产品中有效成分的均勻性，和压制，其是制备片剂所必需的。晶型的识别和表征可以经常是非通常过程(Giron Danielle, Monitoringpolymorphism of drugs, an on-going challenge-part 2. AmericanPharmaceutical Review (2008)，11 (3)，86-90)。许多互补性分析技术的使用， 例如X射线衍射、热量测定法和振动光谱方法，使得在大多数情况下可以明确地识别和表征给定晶型。热解重量分析法(TGA)，其经常与示差扫描量热法(DSC)结合，对于表明水合物或溶剂化物的存在是非常有用的。DSC还是这样的技术，其对于表明多晶型物和有关热性能来说经常是必要的。在振动光谱技术中，红外光谱(FT-IR)经常能够鉴定多晶型物，以及当这不可行时，则拉曼光谱可以提供所需信息。在水合物和用于研究化合物的吸湿性的情况下，DVS(差示蒸气吸附)是一种重要技术。然而，选择用于表征晶型(不管是多晶型物还是溶剂化物)的方法是X射线光谱术。 当进行粉末衍射实验(XRPD)时，在大多数情况下，这种相对简单的技术使得可以明确地确定晶型禾口相对结晶度(Harry G. Brittain, X-ray powder diffraction of pharmaceuticalmaterials，American Pharmaceutical Review 2002，5(1)，74-76)。虽然在适当校准以后XRPD可以用来确定多晶型的纯度并具有很高的灵敏度(Stephen R. Byrn, Regulatory aspects of X-ray powder diffraction, American Pharmaceutical Review 2005，8 (3)，55-59)，但在识别和表征多晶型物的方法过程中以其常规用途，这种技术能够检测其它晶型的存在，其灵敏度通常大约为5-10%。鉴定和表征晶型的最好方式是单晶X射线衍射谱(SC-XR)。这使得可以鉴定单位晶格的类型和尺寸，表征晶型的类型，因此是用于定义多晶型物或溶剂化物的最适宜的方式，以及，如在盐的情况下，用于明确地阐明它们的化学计量和用于理解它们的性能。尽管已取得相当大的技术进步的事实，但这种技术的主要限制仍然在于获得具有适宜尺寸和具有有限数目的缺陷的待分析晶型的可能性，这并不总是容易的或甚至是不可行的。
本发明涉及作为游离碱和具有稳定和药用盐形式的6- (1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的固态。通过适当使用游离碱和其盐的各种晶型(如本文描述的)，不仅可以确保有效成分的物理化学性能的一致性，而且使其能够以各种形式如口服和胃肠道外形式来给药。特别是，本发明涉及有效成分6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(I)，CR4056, 的固态，以及更特别地是游离碱以及其药用盐和溶剂化物的晶型，还涉及用于制备这些多晶型物、盐和溶剂化物的方法，且涉及游离碱或其盐或相应溶剂化物的所述多晶型物和溶剂化物在制备药物剂型(配方，制剂)中的应用。本发明还涉及所述药物剂型用于药理治疗疼痛和炎性病症(病状)(先前通过这种化合物讨论的)的应用。图1所示和/或包括表1所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)； )开始于约180°C的熔点和基本上与图2所示一致的DSC温谱图； iii)基本上与图3所示一致的FT-IR光谱。2.6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的多晶型，由一个或多个以下特点来表征 i)如图4所示和/或包括表2所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)； )开始于约160°C的熔点和基本上与图5所示一致的DSC温谱图； iii)基本上与图6所示一致的FT-IR光谱。3.6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的多晶型，由一个或多个以下特点来表征 i)如图7所示和/或包括表3所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)； )开始于约162°C的熔点和基本上与图8所示一致的DSC温谱图； iii)基本上与图9所示一致的FT-IR光谱。4.6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的水合形式，由一个或多个以下特点来表征 i)如图10所示和/或包括表4所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)； )基本上与图11所示一致的DSC温谱图，具有在约40-100°C范围内的吸热事件、开始于约156°C的吸热事件、开始于约178°C的吸热事件； iii)基本上与图12所示一致的FT-IR光谱。5.6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的水合形式，由一个或多个以下特点来表征 i)如图13所示和/或包括表5所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)； )基本上与图14所示一致的DSC温谱图，所述DSC温谱图显示在约30-80°C范围内的吸热事件、开始于约163°C的吸热事件、开始于约179°C的吸热事件； iii)基本上与图15所示一致的FT-IR光谱。
6.6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉盐酸盐的水合形式，由一个或多个以下特点来表征i)如图17所示和/或包括表6所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)； )开始于约144°C的熔点和与图18的区域130_280°C—致的DSC温谱图； iii)基本上与图19所示一致的FT-IR光谱。
7.6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉盐酸盐的晶型，由一个或多个以下特点来表征 i)如图20所示和/或包括表7所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)； )在约下的分解熔点。
8.6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐的晶型，由具有下述晶胞参数的单斜晶系来表征a= 8.0152 (6)人、b = 5.9038 (4)人、c = 33.127(3)人、α :90 °、β =·93. 280° (8)、γ =90°、V = 1565.0 ( 人3、空间群P21/c，以及进一步由一个或多个以下特点来表征i)如图21所示和/或包括表8所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)； )与图22所示一致的DSC温谱图，具有开始于约150°C的吸热效应和开始于约183°C 的第二吸热效应；iii)基本上与图23所示一致的FT4R光谱。
9.6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐的晶型，由一个或多个以下特点来表征i)如图M所示和/或包括表9所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)； )与图25所示一致的DSC温谱图，具有开始于约108°C的吸热效应和开始于约isrc 的第二吸热效应；iii)基本上与图沈所示一致的FT-IR光谱。
10.6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐的晶型，由一个或多个以下特点来表征i)如图27所示和/或包括表10所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)； )与图观所示一致的DSC温谱图，具有开始于约119°C的吸热效应和开始于约184°C 的第二吸热效应；iii)基本上与图四所示一致的FT-IR光谱。
11.6- (1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐的二水合物晶型，由一个或多个以下特点来表征i)如图31所示和/或包括表11所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)； )与图32所示一致的DSC温谱图，具有开始于约60°C的吸热效应、具有开始于约 103°C的放热效应、和开始于约190°C的第二吸热效应； iii)基本上与图33所示一致的FT4R光谱。
12.6- (1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐的四水合晶型，由一个或多个以下特点来表征i)如图35所示和/或包括表12所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)； )基本上与图36所示一致的DSC温谱图，所述DSC温谱图显示在约36-100°C范围内的吸热事件和开始于约187°C的第二吸热事件； iii)基本上与图37所示一致的FT-IR光谱。
13.6- (1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐的一水合晶型，由一个或多个以下特点来表征i)如图38所示和/或包括表13所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)； )基本上与图39所示一致的DSC温谱图，所述DSC温谱图显示开始于约42°C的吸热事件、和开始于约180°C的第二吸热事件；iii)基本上与图40所示一致的FT-IR光谱。
14.6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐的晶型，晶型D，由一个或多个以下特点来表征i)如图41所示和/或包括表14所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)； )基本上与图42所示一致的DSC温谱图，具有在约189°C的吸热效应； iii)基本上与图43所示一致的FT-IR光谱。
15.6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐的晶型，由具有下述晶胞参数的三斜晶系来表征:a = 8.9412 (5)人、b = 9.8081 (5)人、c = 10.5922(6)人、α 90· 517° ⑷、 β = 101.969° (5)、γ = 99. 132° G)、V = 896.34 (8)人3、空间群 Ρ-1，进一步由一个或多个以下特点来表征i)如图47所示和/或包括表16所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)； )与图48所示一致的DSC温谱图，具有开始于约156°C的吸热效应和开始于约的第二吸热效应；iii)基本上与图49所示一致的FT-IR光谱。
16.6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐的半水合晶型，由一个或多个以下特点来表征i)如图50所示和/或包括表17所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；ii)基本上与图51所示一致的DSC温谱图，所述DSC温谱图显示峰在约83°C的吸热事件、开始于约153°C的吸热事件和开始于约的吸热事件；iii)基本上与图52所示一致的FT-IR光谱。
17.6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉富马酸盐的晶型，由具有下述晶胞参数的单斜晶系来表征a= 10.7980 (8)人、b = 11.6643 (7)人、c =13.0888 (11)人、α :90°、β = 106.842° (8)、γ =90°、V = 1577.8 ( 人3、空间群 P21/c，由一个或多个以下特点来表征i)如图44所示和/或包括表15所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)； )与图45所示一致的DSC温谱图，具有开始于约199°C的吸热效应、开始于约200°C 的吸热效应、和开始于约240°C的第三吸热效应； iii)基本上与图46所示一致的FT-IR光谱。
18.6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉磷酸盐的晶型，由一个或多个以下特点来表征i)如图53所示和/或包括表18所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；ii)242-246°C 的熔点。
19.6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉草酸盐的晶型，由一个或多个以下特点来表征i)如包括表19所列主峰的图M所示的X射线粉末衍射谱(XRPD)； )与图阳所示一致的DSC温谱图，具有开始于约的吸热效应；iii)基本上与图56所示一致的FT-IR光谱。
20.一种用于制备根据权利要求1所述的6- (1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的方法， 所述方法包括在包括在40°C至回流温度之间的温度下将6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉溶解在溶剂如乙腈、DMF、甲醇、乙醇或DCM中，在热的时候过滤所获得的溶液并将滤液加入到抗溶剂如乙酸乙酯、丙酮或丁酮中；在其中所使用的溶剂是甲醇或乙醇的情况下， 在包括在50°C至回流温度之间的温度下通过蒸馏除去大部分所述溶剂；在包括在30°C至 20°C之间的温度下，通过搅拌所获得的溶液8至36小时的时间，进行多晶型的结晶。
21.一种用于制备根据权利要求1所述的6- (1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的方法， 所述方法包括在包括在15°C至35°C之间的温度下，在通过权利要求20所述的方法获得的根据权利要求1所述的至少IOOmg多晶型的晶种存在的情况下，以悬浮液搅拌在溶剂如乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、TBME、二乙醚、异丙醚或己烷中的任何组成的在权利要求1至5 中描述的6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的晶型的混合物包括在M小时至7天之间的时间。
22.一种用于制备根据权利要求2所述的6- (1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的方法， 所述方法包括在包括在60°C至回流温度之间的温度下将产物溶解在乙酸异丙酯或MEK 中；过滤所获得的溶液；在包括在60°C至回流温度之间的温度下将所述溶液浓缩至结晶的适当体积；在60-70°C下的结晶期间搅拌所述溶液；在从结晶开始不高于2小时的时间段内，在包括在70°C至25°C之间的温度下过滤所述多晶型。
23.一种用于制备根据权利要求3所述的6- (1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的方法， 所述方法包括在包括在50°C至90°C之间的温度下从二甲苯中结晶产物并对产物进行过滤ο
24.—种用于制备根据权利要求6所述的6-(1Η-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉二盐酸盐一水合物的方法，所述方法在于在包括在50°C至回流温度之间的温度下将碱溶解在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇或水中；用含水HCl酸化；可选地添加抗溶剂如丙酮、二噁烷或四氢呋喃；冷却至5°C ；搅拌获得的悬浮液至少3-4小时；在20-30°C下在不高于20mmHg的真空下过滤和干燥。
25.一种药物剂型，包含选自由乳糖、葡萄糖、甘露醇、聚乳酸和它们的混合物组成的组中的至少一种赋形剂和药理活性量的至少一种根据权利要求1至19所述的化合物。
26.—种药物剂型，包含药理活性量的至少一种根据权利要求1至19所述的化合物，和选自盐水溶液(NaCl 0.9% )、甘露醇的等渗溶液、和二甲亚砜的适宜溶剂。
27.根据权利要求25和沈所述的药物组合物在用于治疗慢性或急性疼痛、治疗炎性病症和治疗抑郁症中的应用。

本发明涉及6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(I)的固态，因而涉及其碱和药用盐及溶剂化物的新晶型，并且还涉及它们的制备方法、各自的药物剂型以及它们的治疗用途。可以获得化合物(I)，作为五种不同晶型、三种多晶型和两种水合物的游离碱。获得了一些具有适用于药物开发的物理化学特性的(I)的药用盐，并且表征了各自的多晶型和/或水合物。